平喘药的正确选择和使用

平喘药的正确选择和使用,平喘药的正确选择和使用,1 哮喘和COPD是严重影响人民健康的常见病、多发病。2 正确选择和使用药物是取得理想防治效果的关键。3 认真推广吸入给药造福千万病人。,1 哮喘和COPD是严重影响人民健康的常见病、多发病,1.1 患病率高1.2 病程长1.3 危害大1.4 在可预见的未来患病率几乎不可能下降,全球哮喘患病率：1%18%，共约3亿人；预计至2025年，新增1亿哮喘病患者；发达国家患病率：10%30%（美国、英国、澳大利亚、新西兰等）；中国患病率：0.5%5%，患病率较10年前上升了60%；儿童和老人的患病率为2%3%。,中国约有3000万哮喘患者,哮喘,1.1 患病率高,实用儿科临床杂志2008年2月,第23卷第4期,P241；临床荟萃2006年5月,第21卷第9期,P683 J Appl Clin Pediatr,Feb,2008,Vol 23,No.4,P241；Clinical Focus,Mar,2006,Vol 21,No.9,P683,我国成人的哮喘患病情况,我国部分城市成人哮喘患病率,1.中华结核和呼吸杂志2005;28:809-811. 2.中华结核和呼吸杂志2002;25:650-654.3.中华结核和呼吸杂志2007;30:538-540,我国儿童的哮喘患病率,2000年6月10月，全国31省43个城市43.25万名的儿童（015岁）接受调查，结果显示哮喘患病率为1.97%，与1990年的1.00%相比有所增高。,儿童哮喘患病率（%）,COPD患病率：全球范围 4-10%1亚太地区 6.3% 2中国（40岁及以上人群） 8.2% 3,中国约有4300万 COPD患者,慢性阻塞性肺病(COPD),1.Halbert RJ et al. Chest 2003,123:1684-16922.Chan-Yeung et al. Int J Tuberc Lung Dis 20043. Zhong N et al. AJRCCM 2007,176(8): 753-60,中国COPD 流行概况患病率 （40岁以上人群）,1,PX Ran, et al. 10th APSR 2005,1.2 病程长：反复发作。目前尚难彻底治愈1.3 危害大：严重影响工作、学习、生活质量全球每年因哮喘损失的DALYs达1500万/年，与糖尿病、肝硬化及精神分裂症的损失数相近。慢阻肺是WHO认定的重要的病残性疾病。全国每年 有100万以上人死于慢阻肺。慢阻肺是农村15岁以 上人群的第一死因,是15岁以上城市人的第四死因。慢阻肺患者肺癌、心脏缺血、骨质疏松、肌营养 不良等发病明显增加。,2000年，WHO估计全球有274万人死于COPD。1990年，COPD在疾病造成的负担中位居第12位，预计到2020年将达到第5位。在美国，COPD是第4位的死亡原因（仅次于心脏疾病、癌症和脑血管疾病）。,Source from GOLD,2020年COPD死亡率预测COPD是全球范围内致死的主要原因,WHO Global Burden of Disease study,美国2001年主要死亡原因,3.,Cerebrovascular disease (stroke)163,601,死亡原因 人数,Heart Disease 699,697,Source from GOLD,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,1965年相对比例,1965 - 1998,1965 - 1998,1965 - 1998,1965 - 1998,1965 - 1998,59%,64%,35%,+163%,7%,冠心病,中风,其他脑血管病,COPD,所有其他死因,美国常见疾病死亡率年龄调整的百分比变化 1965-1998年,Source：NHLBI/NIH/DHHS,COPD的死亡率COPD是中国主要致死性疾病(2005年数据),中国卫生统计年鉴2006,1.4 在可预见的未来发病率几乎不可能下降,烟民队伍庞大(全国3.5亿人)且趋于年轻化、女 性化。二手烟危害众多人群，全国有5.4亿人受影响。大气污染、室内空气污染导致空气质量下降。挥发性有机物（VOC）、烟尘等引起的光化学烟雾导致地表空气中臭氧含量增加，成为哮喘、COPD的重要诱因。生物多样性、侵入的外来生物（如豚草等）成为重要的气传变应源。,2 正确选择和使用药物是取得理想防治效果的关键,2.1 正确选择药物2.2 正确选择联合应用的药物2.3 正确选择给药径2.4 正确选择剂型2.5 正确使用药品,2.1 正确选择药物,GINA将治疗哮喘的药分为两类缓解症状（ Reliever Medications）：吸入短效2激动剂全身糖皮质激素抗胆碱药茶碱类口服短效2 -激动剂,2.1 正确选择药物,控制疾病（ Controller Medications）：吸入糖皮质激素白三烯吸入长效2激动剂茶碱色甘酸钠口服长效2激动剂抗IgE全身皮质激素口服抗变态反应药其它控制治疗药以及特异性免疫治疗,2.1 正确选择药物,GOLD将COPD的药物治疗分三部分：,支气管扩张剂 2激动剂 抗胆碱药 茶碱 联合用药 糖皮质激素,其它药物 1抗胰蛋白酶 抗菌药物 粘液裂解剂 抗氧剂 免疫调节剂 止咳药 血管扩张剂 麻醉药 其它,2.1 正确选择药物,医师和药师的任务就是从众多药物中选择适合于各个病人的药物。2.1.1 2激动剂1）短效2激动药(short acting 2 agonists, SABA)包括特布他林，沙丁胺醇。2）长效2激动药(Long acting 2 agonists, LABA)包括口服：班布特罗; 吸入：福莫特罗，沙美特罗,2激动剂对各种细胞的作用,表1 气道2受体激动时的效应,FDA Announces New Safety Controls for Long-Acting Beta Agonists, Medications Used to Treat AsthmaThe U.S. Food and Drug Administration today announced that drugs in the class of long-acting beta agonists (LABAs) should never be used alone in the treatment of asthma in children or adults. Manufacturers will be required to include this warning in the product labels of these drugs, along with taking other steps to reduce the overall use of these medications.These new requirements are based on FDA analyses of clinical trials showing that use of these long-acting medicines is associated with an increased risk of severe worsening of asthma symptoms, leading to hospitalization in both children and adults and death in some patients with asthma. The drugs involved include the single agent products Serevent and Foradil and combination medications Advair and Symbicort that also contain inhaled corticosteroids. These medications improve a patients ability to breathe freely and reduce the symptoms of asthma by relaxing muscles in the lungs airways.The FDA will now require that the product labels reflect the following:The use of LABAs is contraindicated without the use of an asthma controller medication such as inhaled corticosteroid. Single-agent LABAs should only be used in combination with an asthma controller medication; they should not be used alone; LABAs should only be used long-term in patients whose asthma cannot be adequately controlled on asthma controller medications; LABAs should be used for the shortest duration of time required to achieve control of asthma symptoms and discontinued, if possible, once asthma control is achieved. Patients should then be maintained on an asthma controller medication. Pediatric and adolescent patients who require a LABA in addition to an inhaled corticosteroid should use a combination product containing both an inhaled corticosteroid and a LABA to ensure compliance with both medications.,20100218,FDA 宣布对哮喘治疗药物LABA采取新的安全性控制20100218美国FDA 今天宣布长效2受体激动剂(LABA)这一类药物不得再单独用于成人和儿童哮喘的治疗。FDA要求生产商在这类药物的说明书中增加这一警示性语言，并采取其它措施减少此类药物的使用。上述新要求，主要是基于FDA对于一些临床研究的分析，这些研究显示LABA与哮喘症状严重恶化的风险增加相关，导致一些成人及儿童哮喘患者因此住院甚至死亡。相关的药物包括LABA单药制剂施立稳和Foradil，以及含有吸入性皮质类固醇的复方制剂舒利迭与信必可。这些药物通过舒张气道平滑肌，帮助患者改善呼吸和减少哮喘症状。FDA要求在药品说明书中反应如下内容:未使用诸如吸入性皮质类固醇等哮喘控制药物的情况下，禁用LABAs。LABAs单药制剂必须与一种哮喘控制药物联合使用；不能单独使用LABAs。只有那些控制药物效果不佳，哮喘不能得到很好控制的患者，才可以长期使用LABAs。LABAs使用持续时间应为控制哮喘症状所需的最短时间，如果可能，一旦达到哮喘控制就停用LABAs。随后继续使用控制药物维持治疗。需要在吸入性皮质类固醇基础上添加LABA的儿童及青少年患者，应使用含有ICS以及LABA的联合制剂，以确保对两种药物的治疗依从性。,什么叫部分激动剂(partial agonists)?,部分激动剂是受体激动剂的一种，它对受体的亲和力(receptor affinity)较强，与受体结合较牢固。但内在活性(intrinsic activity)很小，在与受体结合后只产生较弱的效应。与其他激动剂同时存在，可阻碍其他激动剂与受体结合，起到拮抗激动剂的效应。,部分激动剂与完全激动剂的不同,沙丁胺醇 亲水性 短作用 起效快,微动力学,福莫特罗 中度亲脂性 长作用 起效快,微动力学,沙美特罗 亲脂性 长作用 起效慢,油/水23000/1膜吸收(1分钟)慢吸入 (25分钟)如穿透上皮、支气管腔、平滑肌靶,微动力学,空闲受体(spare receptor),作用强的激动剂不需要完全占领全部受体，即可引起最大效应，未被占领的受体即称为空闲受体。有空闲受体存在，受体的调度范围大，即使用阻断剂时仍能产生效应。,2.1.2 M-阻断剂 异丙托溴铵等对M受体无选择性，吸入后支气管扩张作用大于8小时。 噻托溴铵选择性作用于M3和M1受体，吸入后支气管扩张作用超过24小时。,气道M胆碱受体各亚型分布,Muscarinic receptor subtypes in airways. M1 are localized to parasympathetic ganglia. M2 on postganglionic cholinergic nerve terminals inhibit the release of Ach. M3 that constrict airway smooth muscle.,M1 、M2和M3胆碱受体激动机制,M2,M1和M3胆碱受体激动时，主要通过Gp/q蛋白，激活特异的磷脂酶C，加速磷脂酰4,5二磷酸（PIP2）转化为1,4,5三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。IP3与气道平滑肌细胞内质网膜上IP3受体结合，促使内质网Ca2+释放，细胞内Ca2+水平升高。DAG与Ca2+协作，使蛋白激酶C（PKC）对Ca2+不敏感状态变为对Ca2+敏感状态，细胞内Ca2+升高促使PKC活性提高。M1胆碱受体激动结果导致神经节传导加速，气道平滑肌收缩等反应。,M2胆碱受体通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶，使环磷酸腺苷（cAMP）形成减少，并能关闭Ca依赖性钾通道（图7-3）。M2胆碱受体激动时，可拮抗肾上腺素受体激动药引起的气道松弛作用。选择性M2胆碱受体激动药，匹罗卡品可以拮抗肾上腺素受体激动药的气道作用。,M1胆碱受体阻断药通过抑制副交感神经节的神经传递，具有一定的气道松弛作用，但作用强度较弱。,哮喘病人的M2胆碱受体功能紊乱,选择性M3胆碱受体阻断药可以松弛气道平滑肌，减少粘液分泌及血管渗出等，可有明显的平喘作用，成为寻找一类新型平喘药的特点，但迄今尚未找到这类阻断药。噻托溴铵（tiotropium）可能有一定的选择作用。异丙托溴铵与氧托溴铵均为非选择性M胆碱受体阻断药，对M1、M2、M3胆碱受体均能阻断。,表. 噻托溴铵与异丙托溴铵受体亲和力（KD）与解离t1/2比较,The proposed 3-step algorithm (1, 2, and 3; bold arrows) for treating mild,moderate, and severe chronic obstructive pulmonary disease. GOLD = Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Adapted from Chest,23 with permission from the American College of Chest Physicians.,Tiotropium significantly increases the percentage of patients with an improvement 4 units in the total score of the SRGQ*. File data, Boehringer Ingelheim/Pfizer.,2.1.3 糖皮质激素吸入糖皮质激素的作用：抗炎 减少炎症细胞（粘膜下、痰液中），缓解气道重塑（调节MMP-9/TIMP-1），减轻粘膜血管通透性。降低气道反应性改善肺功能降低住院、死亡风险降低慢阻肺患者肺癌、心脏缺血、骨质疏松等的发生率,糖皮质激素的抗炎作用机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素 -1IL1受体拮抗剂IL-10、12b受体内核酶中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应分子,糖皮质激素的二种作用机制,经典机制基因组机制 (genomic mechanism)胞内受体需要数日或周起效，持续控制气道炎症非经典机制非基因组机制 (non-genomic mechanism)膜受体介导的特异性作用快速起效，几分钟控制急性喘息、咳嗽和呼吸困难等症状,两种GR受体的比较,所以起始足剂量疗效更确切,Powell, et al. 1999 Endocrine,环索奈德（ciclesonide,CID）,本身无药理活性，必须在体内经酯酶水解成活性成分。具有几大优点：1) 准位激活（on-site-activition）即定位在肺/气道内转化激活。2) 几乎完全首过消除，周身不良反应很少见。3) 咽喉部沉积的是无活性的CID，几无局部作用。4) 3200g一次吸入对血清皮质醇无影响。 临床试验，800 g bid对哮喘有较好疗效。,影响ICS治疗作用的因素,糖皮质激素受体亲和力: 亲和力愈高作用愈强局部抗炎作用: 皮肤变白试验筛选，体内验证气道粘膜滞留率:滞留率愈高,作用愈持久水溶性:要有适当的水溶性,水溶性较高的GCs起效更快吸烟者对糖皮质激素敏感性降低HFA-MDI糖皮质激素生物利用度大于CFC-MDI糖皮质激素,常见ICS药理学特性比较,2.1.4 茶碱类 支气管扩张剂，较低剂量时有一定抗炎作用，对单用用吸入激素未控制的哮喘者可用作辅助药。 由于不良反应多，治疗窗窄GINA和GOLD认为它的地位已为2激动剂取代。 使用时，尤其是大剂量时要注意监测不良反应及血药浓度。,2.2 正确选择联合应用的药物,2.2.1 2激动剂 + 糖皮质激素 沙丁胺醇 + 丙酸倍氯松 （Becotide） 沙美特罗 + 氟替卡松（舒利迭）,糖皮质激素与2激动剂相互作用,糖皮质激素可增强b2受体的表达，b2激动剂增强糖皮质激素的抗炎作用,LABA与糖皮质激素合用的相互作用,图. 2-激动药与糖皮质激素作用的相互关系.2-激动药提高细胞内cAMP水平，使蛋白激酶A（PKA）激活，对糖皮质激素受体的核易位有直接作用，或可能通过有丝分裂激活蛋白激酶（MAPK）间接作用. GRE：糖皮质激素反应成份，hsp 90：热休克蛋白-90.,2.2 正确选择联合应用的药物,2.2.2 2激动剂 + M-阻断剂 异丙托溴铵+沙丁胺醇（可必特）2.2.3 2激动剂 + M-阻断剂+糖皮质激素 克伦特罗 + 异丙托溴铵+ 丙酸倍氯松(平喘四号)2.2.4 2激动剂 + 茶碱 + 溴己铵+扑尔敏 （定喘止咳片、喘咳宁栓）,2.3 正确选择给药途径,2.3.1 注射：茶碱、糖皮质激素2.3.2 口服：2激动剂 、茶碱、皮质激素、 抗胆碱药2.3.3 茶碱栓、喘立平栓2.3.4 吸入 吸入给药是气溶胶技术与呼吸系统解剖生理特点巧妙结合，是防治哮喘、COPD的首选给药途径。,2.3.4 吸入,2.3.4.1 呼吸系统的开放性、应答性和吸收性为吸入给药发挥局部及全身作用提供了解剖、生理基础2.3.4.2 气溶胶及其特点2.3.4.3 气溶胶被吸入后的命运2.3.4.4 影响吸入药作用的主要因素2.3.4.5 吸入给药的特点,2.3.4.1 呼吸系统的开放性、应答性和吸收性为吸入药物发挥局部及全身作用提供了解剖、生理基础,呼吸系统经鼻、口向外界环境开放。呼吸道弯曲、多次分级。呼吸道复盖着粘液纤毛毯。呼吸道富含感受器、药物受体，如刺激感受器、2-受体、M-胆碱受体等。肺吸收面积大,肺泡展开的总面积与小肠绒毛的展开总面积相当（约达100m2）。,肺泡与肺毛细血管床之间只隔两层上皮细胞、 药物转运距离短。心脏博出的血有一半流经肺部，能将吸收到 的物质迅速运至全身。经筛孔吸收的药物可不经血脑屏障直接进入 大脑。被吸收的药物避免了肝脏的首过作用以及胃肠 道对药物的可能的降解作用。,2.3.4.1 呼吸系统的开放性、应答性和吸收性为吸入药物发挥局部及全身作用提供了解剖、生理基础,2.3.4.2 气溶胶及其特点,固体微粒或液体微滴悬浮在大气中形成的分散体体系叫气溶胶。 气溶胶的特点：粒子数多总表面积大质量小易稳定悬浮易流动,2.3.4.3 气溶胶被吸入后的命运,惯性嵌顿大于6粒子在鼻毛、鼻粘膜、气道弯曲及分枝处被截留重力沉降2-6 间的粒子在各级支气管沉降布朗运动2粒子在终末气道和肺泡弥散受凝聚、静电、热泳、吸湿增大等作用的影响,2.3.4.3 气溶胶被吸入后的命运,综上，吸入后的粒子有3个不同命运： a)在传导性气道被截留的粒子发挥局部作用（支气管扩张剂、类固醇激素、抗感染药等），随粘液纤毛毯运送至咽喉部,或被咳嗽吐出，或被吞咽进胃。,2.3.4.3 气溶胶被吸入后的命运,b)在终末气道及肺泡被截留的粒子发挥局部及全身作用（弹性酶抑制剂、表面活性剂替代品等）可能被肺吸收，不能被肺吸收的粒子可能被巨噬细胞吞噬，亦可能由纤毛运动转运至上呼吸道，滞留在局部的粒子会对局部产生刺激，反复的刺激可导致肺泡间隔增厚，形成间质性肺炎。 c)未被呼吸系统截留、吸收的粒子可随呼气呼出体外。,2.3.4.3 气溶胶被吸入后的命运,肺吸收的机制包括:被动弥散紧密结合 （亲水性）脂质双层 （亲脂性）溶剂拖曳(梯度)受体介导非特异性特异性Caveloae,吸入药物在气道中的转运,2.3.4.4 影响吸入药作用的主要因素,病人的因素肺的解剖疾病的状况呼吸类型 * 流速 * 时程吸入技巧 * 配合协同能力剂型及给药装置的因素 气溶胶粒子的大小、分布及运动速度、装置操作的难、易等,2.3.4.5 吸入给药的特点,吸入给药融合了呼吸系统解剖和气溶胶的生理特点，因此具有下列特点: 药物直接到达病变部位且能经肺吸收，因此给药量小，作用迅速，全身副作用少，使用方便。 呼吸系统纤细、娇嫩，对物理、化学、生物刺激会快速应答反应，因此，对药物的渗透压、pH、粒度等均有要求，而且肺的吸收及廓清能力有限，不宜反复、多次给予大剂量药物。,2.4 正确选择剂型,2.4.1 吸入给药的剂型2.4.2 形成和释放适宜的药物气溶胶是吸入给药成功的关键,2.4.1 吸入给药的剂型,定量吸入气雾剂（pMDI）干粉吸入剂（DPI）雾化液柔雾吸入剂,pMDI,CFC-MDI 正被逐步替代。HFA-MDI 优点：1) 使用方便; 2) 起效迅速；3）以单剂量计价格最低能量来自抛射剂疗效与手、吸气动作的协调、配合密切相关。使用方便，是目前最常用的吸入给药。产生的药物气溶胶动能较大，在口腔、咽喉部发生惯性嵌顿的比例较高。选择合适的抛射剂是长期课题。,DPI,被动式DPI能量来自用药者吸气肌收缩。吸气流速小于30立升/分将影响药物的有效吸入。 主动式DPI能量来自给药器中机械能的转换。需要手、嘴的协调配合。 防止药物微粉在高湿度环境中凝聚是重要课题。 对环境影响小。 价格较贵。 装置种类繁多，每种的使用方法不尽相同，正确使用是取得预期疗效的关键。,DPI,在北欧占吸入疗法的90%以上。日本超过60%。印度主要用单剂量胶囊型吸入剂，约占吸 入疗法的50%。美国约27%。新吸入装置层出不穷，是当今研究热点。,Rotahaler (GSK),已上市的近20种装置,已上市的近20种装置,Handihaler (Boehringer Ingelheim),已上市的近20种装置,已上市的近20种装置,Accuhaler (GSK),已上市的近20种装置,Twisthaler (Schering Plough ),Turbohaler (AstraZeneca）,已上市的近20种装置,Pulvinal (Chiesi ),Clickhaler/Twinhaler (Innovata Biomed),已上市的近20种装置,Easyhaler (Orion ),已上市的近20种装置,Novoliser (Viatris ),MAGhaler/Jethaler (Mundipharma ),已上市的近20种装置,Airmax (IVAX),Taifun (Focus),正在开发中/即将上市的近20种,Skyhaler/Certihaler (SkyePharma),正在开发中/即将上市的近20种,Ultrahaler (Aventis),Nektar Palm-sized inhaler,正在开发中/即将上市的近20种,Monodose (Miat),Flowcaps (Havione),正在开发中/即将上市的近20种,Technohaler (Innovata Biomed),Eclipse (Aventis),正在开发中/即将上市的近20种,Directhaler (Directhaler),Air Inhaler (Alkermes),正在开发中/即将上市的近20种,Tape Inhaler (3M),Nektar Pulmonary Inhaler (Nektar),正在开发中/即将上市的近20种,AC Pharma (Lots ofsimilarities to Airmax),Pressurised aerosol dry-powder delivery-PADD (Britannia),正在开发中/即将上市的近20种,Aspirair (Vectura),Molecular Rotation,正在开发中/即将上市的近20种,Oriel Therapeutics,Spiros S2 (Dura),Spiros (Dura),正在开发中/即将上市的近20种,雾化液,能量来自电能或压缩气的动能。用药者吸气配合不再成为关键。随着雾化器的便携化，使用范围在扩大。用药灵活性大，可随病情变化及时调整用药品种和剂量。,雾化液,柔雾吸入剂,柔雾是指产生的雾较温和，不象pMDI那样有冲击力，从而减少了发生惯性嵌顿的比例，提高药物的有效利用率。RespimatAERx,柔雾吸入剂,Respimat (Boehringer Ingelheim) 由雾化装置和雾化液组成。 装置毋需电能，由压缩弹簧回复时释出的能量产生柔和气溶胶。,Respimat (Boehringer Ingelheim),以超细毛细雾化技术形成气溶胶、能源利用率高、粒径分布范围佳，气溶胶运动速度适宜，药物有效沉积量大，可反复多次使用。,柔雾吸入剂,AERx (ARADIGM) 由雾化装置和雾化液组成，雾化液分装在水泡眼中