（生物医学工程专业论文）聚氨酯发泡法制备多孔HAβTCP生物陶瓷及其性能研究.pdf

能的影响。得出的较佳工艺是：双相钙磷陶瓷粉末由湿法制各，得纳米极粉末 的陶瓷浆料：固含量为5 0 的陶瓷浆料加丙酮混合成固含量为3 5 的陶瓷浆料； 聚氨酯用量陶瓷浆料用量为o 3 ( 重量比) ，反应搅拌时间为9 0 秒，坯体经2 天室温陈化，再缓慢升至8 0 。c 保温2 4 小时以上使坯体完全烘干，再烧结后得到 平均气孔率为6 7 5 ，孔径在1 0 0 - - 8 0 0 之间，孔壁有丰富微孔，并具有良好 的孔贯通性的多孔生物陶瓷，从而有利于提高生物陶瓷的生物性能。 烧结对多孔h a b t c p 双相陶瓷的孔结构、力学性能和生物学性能有很大 的影响，因此利用常规马弗炉烧结，研究了烧结升降温制度、烧结温度和烧结 时问对聚氨酯发泡法制备的多孔陶瓷性能的影响，发现烧结温度越高，强度越 高，孔隙率变小；烧结温度在1 1 5 0 时得到纯相h a 0 一t c p ，1 2 0 0 时1 3 一t c p 相完全转变成q t c p 相。本方法烧结工艺特点是：7 0 0 以前升温速度要尽量小， 不能超过9 0 小时，才能保证多孔陶瓷的力学性能。 研究了聚氨酯发泡法制备的多孔h a d t c p 生物陶瓷的溶解性能，发现此 法制备的多孔双相钙磷陶瓷具有良好的溶解性能：得出的溶解动力学方程是： 1 n ( 1 x ) = o5 4 t ”，说明具有较高的溶解速率。 利用微动态模拟体液中类骨磷灰石( c h a ) 的形成评价聚氨酯发泡法制备的 多孔h a 1 3 一t c p 生物陶瓷的生物性能。结果发现除了外表面有丰富的类骨磷灰 石的形成外，在离外表面4 m m 的内表面也有c h a 形成，说明由于孔连通性好和 微孔丰富，聚氨酯发泡法制备的多孔陶瓷表现出更好的类骨磷灰石形成能力。 关键词多孔h a d t c p 生物陶瓷，聚氨酯发泡法，制备工艺，孔连通性 p r e p a r a t i o n a n d p r o p e r t i e s o fp o r o u sh a b t c p b i p h a s i c b i o c e r a m i cv i a p o l y u r e t h a n ef o a m i n g r o u t e m a j o r ：b i o m e d i c a le n g i n e e r i n g p o s tg r a d u a t es t u d e n t ：x i a o n if u s u p e r v i s o r ：j u n g u or a n d e f e c ta n di n j u r yo fb o n ei sac o m m o nd i s e a s et h a tb a d l ya f f e c t ss u f f e r e r s h e a l t h i no r d e rt o i m p r o v et h e r a p ye f f e c t ，t h e d e v e l o p m e n t o fb o n e r e p a i r r e p l a c e m e n tm a t e r i a l st h a t i s a n a l o g o u st o h u m a n sb o n ei s n a t u r a l l yv e r y i m p o r t a n t b o t hi nm e d i c i n ea n db i o m a t e r i a l s p o r o u sh a b - t c pb i p h a s i cc e r a m i c si sah i g h l yb i o c o m p a t i b l em a t e r i a l t h e p o r o u ss t r u c t u r eo fc e r a m i c si sv e r yi m p o r t a n tf o ri t sb i o l o g i c a lp r o p e r t i e s i th a s b e e nr e p o r t e di nv i v ot h a tt h eu s eo f p o r o u sh a b - t c p p r o m o t e st h eb o n ei n g r o w t h ( o s t e o c o n d u c t i o r ) a n d h a st h e p o s s i b i l i t y o f a c q u i r i n ge c t o p i co s t e o g e n e s i s ( o s t e o i n d u c t i o n ) 谢血a p p r o p r i a t ec r i t i c a lg e o m e t r yo fm a c r o p o r o s i t y r e c e n t l y i th a s b e e np r o v e dt h a tt h ev o l u m eo fb o n e i n g r o w t ha ti n i t i a ls t a g ei sp r i m a r i l yd e p e n d e n t o n i n t e r c o n n e c t i v i t y t h e i n t e r c o n n e c t i o n so fp o r e sa n dt h e l a r g e n u m b e ro f m i c r o p o r e so np o r ew a l lo f h a b t c pb i p h a s i cb i o c e r a m i c sp l a ya ni m p o r t a n tr o l e o nb o n er e c o l o n i z a t i o n i th a sb e e n h y p o t h e s i s e d t h a ta ni d e a li m p l a n tm a c r o s t r u c t u r e m a y b es i m i l a ri nm o r p h o l o g i c a lc h a r a c t e r i s t i c st ot h ei n o r g a n i cm a t r i xo f t h eb o n e p r e p a r a t i o n m e t h o d so fp o r o u sc e r a m i c s s t r o n g l y i n f l u e n c et h e i r p h y s i c a l p r o p e r t i e sa n dm i c r o s t r u c t u r e ，w h i c hl e a dt od i f f e r e n tb i o a c t i v i t y i np r e s e n t ，a l m o s t a l lr e s e a r c h e sa r ec a r r i e do u tt oo b t a i na g o o dm e t h o d t h a tc a nc o n t r o lp o r es t r u c t u r e a n d p h y s i c a lc h a r a c t e r i s t i c s a i m i n ga td i f f i c u l t i e so f c o m m o nm e t h o d si nc o n t r o l l i n g c e r a m i c s p o r es t r u c t u r e ，as t u d yw a sc a r r i e do u ti no r d e rt of i n dan o v e lp r e p a r a t i o n m e t h o do ri m p r o v ep r e s e n tp r e p a r a t i o nm e t h o do f p o r o u sc e r a m i c sw i t l lg o o dp o r e s t r u c t u r ea n db i o a c t i v i t y i nt h ep r e s e n tt h e s i s ，an o v e lm e t h o dw a sd e s c r i b e dh o wt op r e p a r et h ep o r o u s h a 0 一t c pb i p h a s i cb i o c e r a m i c s t h em a i np r o c e s sw a s ：t h ec e r a m i cp o r o u s s t r u c t u r e sw e r ef o r m e db yu s i n gh y d r o p h i l i cc r o s s i n k e dp o l y u r e t h a n ef o a m sw i t h l a r g e a m o u n t so fa q u e o u ss l u r r yo fb i p h a s i cc a l c i u mp h o s p h a t ec e r a m i cp o w d e r w h i l ew a sr e a c t i n gap a r t i c u l a ri s o c y a n a t ec a p p e dp o i y o x y e t h y l e n ep o l y 0 1 af o a m s t r u c t u r ew a sa t t m n e di nt h i sr e a c t i o n t h er e s u l t i n gf o a m sw i t hc e r a m i cp o w d e r u n i f o r m l yd i s t r i b u t e dt h r o u g h o u tw e r es i n t e r e d a tt e m p e r a t u r e s1 1 5 09 c h o l d i n g3 h o u r sf o r p r e p a r i n g a r i g i dp o r o u s c e r a m i c 3 ：1 0 ( w w ) o ft h e a m o u n to f p o l y u r e t h a n et oc e r a m i cs l u r r yw i t h3 5 s o l i ds t a t ec o n t e n tb yw e i g h ti s f a v o r a b l e t h es i n t e r i n gc o n d i t i o n ss t r i c t l yi n f l u e n c e dt h ep r o p e r t i e so f p o r o u sc e r a m i c s 9 0 。c h o u r - h e a t i n gr a t eb e f o r e7 0 0 h o l d i n gl h o u ra t2 4 0 w a sf a v o r a b l ei nf u r n a c e p o r o u sh a 0 一t c p b i p h a s i c b i o c e r a m i c sw i t h 6 7 5 p o r o s i t y , 1 0 0 8 0 0 9 m m a c r o s p o r es i z e ，al a r g en u m b e ro fm i c r o p o r ed i s t r i b u t e di ni n s i d es u r f a c eo fp o r e a n dh i g hd e g r e e p o r ei n t e r c o r m e c t i v i t yc o u l d b ea t t a i n e dv i at h i sm e t h o d t h ee f f e c t so fm a t e r i a l sa n d t e c h n i q u e s ( s u c h a s h e a t i n gr a t e ，s i n t e r i n g t e m p e r a t u r e ，s i n t e r i n gt i m ea n ds oo n ) o nc e r a m i c s s t r u c t u r ea n dp r o p e r t i e sw e r e s t u d i e dc a r e f u l l y i tw a sf o u n dt h a tah i g h e rs i n t e rt e m p e r a t u r er e s u l t si nah i g h e r s t r e n g t hb u tl o w e rp o r o s i t y ap u r eh a j j t c pp h a s ew a so b t a i n e d a t s i n t e r i n g t e m p e r a t u r eo f 115 04 ca n db t c pp h a s ew a sa b s o l u t e l yc h a n g et oa t c pp h a s ea t s i n t e r i n gt e m p e r a t u r eo f1 2 0 0 c m e a n w h i l eh e a t i n gr a t eb e f o r e7 0 0 。cn e e d e dt ob e a ss l o wa s p o s s i b l ew i t har a t e l i m i t a t i o no f9 0 h o u ri no r d e rt oo b t a i n e d a p p r o p r i a t em e c h a n i c a lp r o p e r t i e s d i s s o l u t i o no ft h ep r e p a r e dc e r a m i c sw a sa l s os t u d i e da n dd i s s o l u t i o nk i n e t i c e q u a t i o nw a s o b t a i n e da s i n ( 1 - x ) = 0 5 4 t o8 5 ，i n d i c a t i n gt h a tt h ec e r a m i c sh a da g o o d d i s s o l u t i o na n d c o m p a r a t i v e l yh i g h e r i n i t i a ld i s s o l u t i o nr a t e m e a n w h i l ei tw a sf o u n d t h a tc a r b o n a t eh y d r o x y a p a t i t e ( c h a ) c o u l db ef o r m e dw i t h i ns u r f a c ew h e r ei s4 m m d i s t a n tf r o me x t e r i o rs u r f a c eo fc e r a m i c sw h e nc e r a m i c sw a si m m e r s e di ns w a y i n g s i m u l a t e db o d yf l u i d k e y w o r d s ：p o r o u sh a 0 一t c pb i p h a s i cb i o c e r a n f i c s ，p o l y u r e t h a n ef o a m s ， i v p r e p a r a t i o n ，i n t e r c o n n e c t i v i t y 四川大学硕士学位论文 第一章文献综述及研究设想 1 1 前言 随着经济的发展，人们生活水平逐步提高，汽车的家庭普及率逐年提高， 每年由于车祸等原因造成的骨损伤和骨缺损是很常见的事件，损伤的骨可用内 源骨或外源骨修复n2 1 。在美国每年约有1 0 万到2 0 万自体或异体骨移植的病例 1 1 。内源骨修复效果好，但其数量十分有限，而且需要二次手术，即将骨从人 体某一部位取出后再移植到损伤部位，使病人痛苦不说，还易于得手术后并发 症，失败率高达1 0 3 0 。采用外源骨修复效果远不如内源骨，存在免疫排 斥反应，并且外源骨可能带有潜在的病原体，例如h i v 病毒、肝炎病毒等，而 且，异体骨被取代缓慢，新生骨体积偏小。所阻国内外市场对硬、软组织人工 修复材料有迫切需求。因此研制出理想的人工骨修复材料用于骨缺损修复在医 学界和生物材料界具有重要意义。 为了克服自体骨和异体骨移植存在的种种问题，人们试图通过天然的或合 成途径，取得理想的骨修复材料。对于一种理想的骨修复材料首先应该具备的 特性有：( i ) 生物相容性：可与骨直接进行化学结合，不阻止骨细胞在其表面的正常 活性或干扰其周围骨细胞的自然再生过程。( 2 ) 机械耐受性：具有一定的抗压强 度( 3 ) 生物降解性：在一定时间内被宿主骨替代，不影响骨组织的修复，降解产 物无毒副作用。( 4 ) 诱导再生性：通过自身或添加骨诱导因素，刺激或诱导骨骼生 长。目前用于硬组织修复的生物材料主要有：医用金属材料、医用生物陶瓷、医 用高分子材料、医用复合材料。每种生物材料因其各自的特点应用于不同的硬 组织修复场合。 生物材料植入体内后可有下列几种宿主组织反应：( 1 ) 若材料有毒，周围组织 发生坏死；( 2 ) 若材料无毒且可溶解，周围组织将取而代之；( 3 ) 若材料无毒且系生 物惰性材料，其周围将形成不同厚度纤维组织包膜；( 4 ) 若材料无毒，且系生物活 性材料，将会与组织形成相互间结合。 骨修复材料应具有良好的生物相容性 3 _ “，其要求为：( 1 ) 无毒；( 2 ) 无热原反 应，无致癌性，不致畸；( 3 ) 对周围组织无刺激性，不干扰机体的免疫机制，不 引起免疫排斥反应；( 4 ) 植入组织后不引起溶血、凝血反应，不破坏和改变血液成 聚氨酯发泡法制备多孔h a p t c p 生物陶瓷及其性能研究 分。磷酸钙生物活性陶瓷具有良好的生物相容性，植入体内安全、无毒。 医用生物陶瓷材料可分为生物惰性陶瓷和生物活性陶瓷两大类【4 j 。磷酸钙 陶瓷是一大类生物活性医用材料，是具有不同c a p 原予比磷酸钙陶瓷的总称。 目前研究和临床应用较多的是羟基磷灰石h a 和磷酸三钙t c p 。羟基磷灰石生 物活性陶瓷是典型生物活性陶瓷，植入体内后能与组织在界面上形成化学键合。 1 3 t c p 是良好的生物降解或生物吸收型生物活性陶瓷材料，当植入人体后降 解，降解下来的c a 、p 等离子进入活体组织。多孔钙磷双相生物陶瓷综合了羟 基磷灰石的生物活性和1 3 t c p 良好的生物降解或生物吸收性，是近十几年来受 生物材料界的研究人员最关注的硬组织修复材料之一。 1 2 双相h a d t c p 生物陶瓷( b c p ) 的研究进展 1 3 磷酸三钙( c a 3 ( p 0 4 ) 2 ，1 3 t c p ) 是生物降解和生物吸收型生物活性材料， 其降解产物c a 、p 可进入活体循环系统形成新骨，成为理想的硬组织替代、修 复材料。由于b t c p 在降解过程中，强度大幅度下降，并且其降解速度与新骨 生长速度不匹配，因此很难满足i 临床应用。羟基磷灰石( c a l o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 ，h a ) 的化学组成与人体骨基本一致，且具有良好的生物相容性，但其降解速度远不 如b t c p 材料，因此可以设想通过两者复合来控制材料的降解速度、强度等， 以达到临床应用的要求。双相钙磷生物陶瓷( b c p ) 是一类由羟基磷灰石， c a l o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 和磷酸三钙，c a 3 ( p 0 4 ) 2 按不同比例组成的硬组织替换、修复材 料，由于其优异的生物相容性和能与骨组织直接键合而被认为在硬组织损伤的 修复、置换应用中具有广阔的应用前景。 l e g e r o s 6 等报道，早在1 9 2 0 年a l b e e 首次成功地应用了一种磷酸钙材料 ( 当时认为是磷酸三钙) 作为人体骨创伤的修复。5 0 多年后n e r y 等报道了“磷 酸三钙”在动物牙周创伤的修复的外科临床应用，这种“磷酸三钙”后来被证 实实际上是2 0 的h a 和8 0 b t c p 的混合物。到8 0 年代初，主要在j a r c h o 等人的努力下，h a 和1 3 一t c p 的混合物即双相钙磷生物陶瓷( b c p ) 作为骨替 换材料在牙科和药物应用中进入临床应用。对不同h a o t c p 比例双相钙磷生 物陶瓷材料的制备与性能关系的较早研究是由l e o e r o s 等人报道的，他们研究 表明可通过调节h a 1 3 t c p 的比例来控制陶瓷材料的生物活性，a p i a t t e l l i 7 】等 利用h a t c p 比为5 0 5 0 的一定粒径的双相钙磷陶瓷进行了临床实验，发现 四川大学硕士学位论文 b c p 陶瓷具有良好的生物相容性和骨传导性。2 0 世纪9 0 年代初，世界上几个 研究组先后报道了磷酸钙陶瓷的诱导成骨现象，这使双相钙磷陶瓷的研究进入 新一轮高潮。 1 21双相钙磷生物陶瓷( b o p ) 的制备 b c p 的制备的主要方法有：一是先通过湿法制备缺钙磷灰石，再经烧结而 得；另一种方法是固相反应法；还有直接将纯的羟基磷灰石h a 和纯的1 3 一t c p 按一定比例机械混合而得。第三种方法因为不易获得纳米极的h a 和1 3 一t c p 粉 末，所以双相粉末的均匀度没前两种方法好。有报道说前两种方法制得的b c p 比后种方法制得的b c p 显示出更好的生物活性和生物降解性及较高的陶瓷纯度 和较好的机械性能瞵j 。目前研究较多的是使用前两种方法。 1 2 1 1 湿法制备b c p 湿法制备b c p 主要分两步：首先是缺钙磷灰石的制备，然后再将缺钙磷灰 石烧结成b c p 。 1 缺钙磷灰石的制备 c a p 比值比纯羟基磷灰石h a 的化学计量值1 6 7 低的磷灰石可视为缺钙磷 灰石c d a ，可用c a l 0 。m x ( p 0 4 ) 6 - y ( h p 0 4 ) y ( o h ) 2 来表示，通过对缺钙磷灰石在 7 0 0 0 c 以上烧结可得到不同比例的h a b t c p 双相陶瓷【9 。 缺钙磷灰石的制备主要有化学沉淀法和水解法。化学沉淀法反应的产物与 初始的配料和p h 值及反应温度有关。n e z a h a tk i v r a k 1 0 】通过一步化学沉淀技术， 利用o 4 m o l l 硝酸钙c a ( n 0 3 ) 2 4 h 2 0 和0 1 5 6 1 m o l l 的磷酸氢二铵( n h 4 ) 2 h p 0 4 在不同的( 硝酸钙和磷酸氢二铵的用量，温度、p h 值等) 反应条件下研究了制 备不同的h a 0 t c p 比的缺钙磷灰石的方法，改变反应条件可制得h a t c p 比 为2 0 8 0 至9 0 1 0 的缺钙磷灰石。也可以固定初始配料的c a p 比，固定反应温 度，通过调节反应时的p h 值亦可得不同h a b t c p 比的双相钙磷陶瓷的前驱 物。水解法是通过对非磷灰石磷酸钙的水解而获得缺钙磷灰石，再经烧结得到 b c p 。非磷灰石磷酸钙包括无定形磷酸钙( a c p ) ，二水合磷酸氢钙( d c p d ) ， 磷酸氢钙( d c p a ) 或磷酸三钙( b t c p ) 。在4 0o c 8 0o c 温度范围和p h 值 为3 75 范围内水解磷酸三钙可得缺钙磷灰石 。水解液的n a o h 浓度或磷酸 聚氨酯发泡法制备多孔h a p - t c p 生物陶瓷及其性能研究 浓度会影响c d a 的缺钙程度。 2b c p 的烧结 通过对磷灰石( 生物性或合成的) 烧结可以得到纯h a 或纯b t c p 或h a b t c p 双相钙磷生物陶瓷。烧结后的h a b t c p 比例主要取决于未烧结的磷灰 石的缺钙程度，同时烧结温度对其组成亦有很大影响，但在烧结温度低于1 0 0 0 时，其生成的h a b t c p 比例影响不大 1 0 】。普遍认为b c p 的烧结温度不应超 过1 1 5 0 。c ，因为过高的烧结温度会使部分 i a 转变成0 一t c p ，进而b t c p 转变 成a t c p 从而影响材料的相组成和性能。 1 2 1 2 固相反应法制备b c p l t s u 1 2 1 利用磷酸二氢钙( c a ( h 。p o 。) 。h ：0 ) ，碳酸钙( c a c 0 。) 和去离子水在室温 下混合，经烧结来制各钙磷陶瓷。c a p 比为1 5 2 0 ，烧结温度等于8 0 0 1 1 0 0 。c ，可制得纯h a 或纯0 一t c p 及h a b t c p 双相钙磷生物陶瓷。蔡舒【”】等在1 1 8 0 锻烧以壳聚糖为成孔剂的羟基磷灰石2 小时，部分羟基磷灰石由于高温烧结 而转化成口一t c p ，得到的多孔b c p 试样比在其他温度烧结的试样具有更好的微 观结构，力学性能和组成。 b c p 还可通过分别制备纯h a 和纯b t c p ，经机械混合后再烧结而得。 1 2 2 双相钙磷生物陶瓷( b o p ) 的性能 1 2 2 1 机械性能 作为硬组织替换的生物材料，特别是应用于受力部位的硬组织替换的b c p 应该具备一定的机械强度。多孔双相钙磷陶瓷能促进骨传导和形成，但其孔隙 率和大孔率会影响材料的机械强度。制备的方法对材料的抗压强度有显著影响， 王士斌 1 4 1 研究结果表明不同的烧结过程和烧结温度对钙磷陶瓷材料的抗压强度 有较大影响，3 小时内线性升温至最高温9 0 0 保温1 3 小时，随炉冷却，多 孔双相陶瓷的抗压强度小于2 k g c m 2 ；而4 小时内线性升温至最高温1 1 0 0 。c 保 温1 3 小时，随炉冷却，多孔双相陶瓷的抗压强度小于8 k g c m 2 ；4 小时内线 性升温至最高温1 1 0 0 ，然后冷却至9 0 0 保温半小时以上，多孔双相陶瓷的 抗压强度则有较大提高。为了满足骨修复材料的应有韧性，张聪【15 】制备一种多 孔双相磷酸钙陶瓷，用狗的自体骨膜包裹后植入肌内，考察其成骨活性和生物 四川大学硕士学位论文 力学性能，发现用自体骨膜包裹的试样，力学性能好于非骨膜包裹组，且自 体骨膜细胞的加快增殖，对材料起到了补强增韧效应。植入3 月时，抗弯强 度已达到正常骨的抗弯强度水平。双相多孔磷酸钙陶瓷的另一个优点是，随着 t c p 的缓慢降解吸收，一方面不断提供成骨所需的c a 和p 源，激活骨诱导性， 同时也逐渐为自体骨细胞的增生繁殖提供必要的空间，使自体骨细胞的比例不 断提高并沿着材料的“骨架”生长，使其更接近自体骨的生理要求，为负重骨 干缺损的修复替代提供实验依据。 1 2 2 2 生物降解性 通过观察，植入后b c p 生物陶瓷的晶粒表面及其孔结构，发现平均晶体尺 寸变小，材料的表面及内部孔径变大，这表明材料在体内有降解现象发生。在 酸性缓冲液中，1 3 一t c p 的溶解度远大于h a 陶瓷，相同的孔径、孔隙率等孔结 构的双相钙磷陶瓷( b c p ) 的降解率将取决于h a b - t c p 的比例，h a b t c p 的比例越高降解性越小。在相同的h a 1 3 - t c p 比例情况下，多孔结构的状况也 影响材料的降解性，孔隙率越大，孔连通性越好，材料的降解性能越好。在体 外研究中可通过测定浸泡液中钙离子含量的变化来确定材料的降解程度。体内 研究中，往往由测定材料晶粒尺寸的减小和大孔率和微孔率的上升程度来确定 其降解程度。双相钙磷陶瓷( b c p ) 的降解性为新骨形成提供部分所需的钙磷 源，它为新骨组织的长入和替换提供必要的空间，是硬组织替换材料和药物缓 释材料重要的生物学性能。 1 2 2 3 生物活性 b c p 作为生物活性硬组织替换换材料引起人们浓厚兴趣的主要原因除了它 与人体硬组织的无机成分基本一致外，还与它能与宿主骨组织形成牢固的直接 键合有关。其形成过程为：钙磷的释放和沉积使新生的骨晶体直接沉积于类骨 磷灰石表面上，释放的类骨磷灰石微晶可促使骨细胞分化、增殖。同时类骨磷 灰石层与有机物质( 主要是胶原) 形成无机一有机物质，有可吸收生长因子的 作用，这样使植入材料与骨组织间形成牢固的化学键合，进而有利于新骨的形 成。一般认为，植入体表面形成类骨磷灰石( c 认) 是钙磷生物陶瓷在体内发 生骨诱导和骨质再生的前提条件【1 ，因而对b c p 材料生物活性的研究，往往是 聚氯酯发泡法制备多孔a g p - t c p 生物陶瓷及其性能研究 通过体外模拟体液浸泡和体内植入骨区或非骨区，观察c h a 在材料表面上形成 状况来判断呱t t 。 1 2 2 4 b c p 与组织间的界面、骨的形成机理 b c p 作为生物活性材料能与骨形成直接的牢固的化学键合。b c p 陶瓷材料 晶体表面类骨磷灰石( c h a ) 形成的量与h a t c p 的比例和材料的孔结构有关。 有人认为降解下来的c a “、p 吼”等离子并不直接参与新骨的生成，而是被细胞吞 噬后输送到身体组织中【l ”，但大多数学者认为降解下来的c a ”、p o 。等离子能直 接用于新骨的生成，生物降解和新骨形成是协同进行的。b c p 陶瓷材料中c h a 的形成包括溶解和沉积过程【1 8 j ：首先b c p 陶瓷中的h a 或b t c p 的微粒溶解 导致钙磷陶瓷植入区的介质微环境的钙磷离子浓度提高，接着新形成的磷灰石 在它形成过程中与其他离子( 如体液中的c 0 3 。，m 9 2 + ，h p 0 4 2 - 等离子) 一起 共同作用沉积下来，磷灰石沉积过程中是以陶瓷颗粒为核向外延伸生长。生物 磷灰石和材料残余的晶粒间界面区域为骨细胞的附着和长入提供了支架作用。 这个接合区域组成了陶瓷材料和骨的界面，这个界面由蛋白质和源自钙磷材料 的c h a 晶粒组成。最后是骨的长入及新形成的骨逐渐替代原来的c h a 。随着 钙磷陶瓷的溶解，与生物磷灰石相关的细胞的聚集、附着，吞噬细胞和破骨细 胞的重吸收，骨的长入和骨的重新塑形过程在持续不断的增长因而双相钙磷 陶瓷b c p 与组织间的界面是动态界面，朝着材料不断被新骨替换方向发展。 对于类骨磷灰石c h a 的形成有以下物理过程：( a ) 细胞与植入材料的相 互作用而使植入区域微环境的酸化；( b ) 钙磷生物陶瓷在此酸性环境中溶解， 接着和体液中c 。3 2 。、m g ”及有机基质相互作用形成碳酸化的羟基磷灰石( c h a ) ； ( c ) 产生细胞外基质( 胶原和非胶原蛋白) ：( d ) 胶原纤维矿化同时偶合进新 骨再生时形成的c h a 晶体。 1 ，2 3 。8 c p 的应用现状与前景 钙磷双相生物陶瓷b c p 由于其组分之一羟基磷灰石与骨组织的无机成分 一致，另一组分p 一磷酸三钙是生物降解和生物吸收型生物活性材料，从而具有 良好的生物相容性和生物活性，广泛应用于硬组织的创伤修复中。它可以以粒 状、块状和可注射型应用于大的骨创伤修复，牙周创伤修复，整形外科等应用 四川i 大学硕士学位论文 中1 8 ，还可作整形外科损伤修复中抗菌素的载体。其潜在应用有做生长因子和 激素的载体 1 9 】，作为利用干细胞的组织工程的支架材料等吲，具有广泛的应用 前景。 1 3 多子l 双相钙磷生物陶瓷研究进展 骨的正常结构与其他结缔组织基本相似【2 ，由细胞纤维和基质构成。但骨 的最大特点是细胞f 司质具有大量的钙盐沉积，是很坚硬的组织。长骨的表面一 层十分致密而坚硬，称为密质骨。密质骨见于长骨的骨干和扁平骨的表层，又 称皮质骨。内层和两端是许多不规则的片状或线状骨质结构，称骨小梁。骨小 梁在干骺端丰富，且普遍顺最大应力线排列，相互连接呈疏松的海绵状，称作 松质骨。松质骨主要构成长骨的干骼端和扁平骨的深层。松质骨的腔隙彼此连 通，其中充满小血管和造血组织。松质骨的结构如图1 1 。 a ) s e h ，2 0b ) s e m 1 ，0 0 0 图11 松质骨的结构 f i g i 1 t h es t r u c t u r eo fs p o n g eb o n e 因此可以预料，如果植入骨基质的替换物为骨单位提供支持框架，则骨单 位可以此为依托生长，骨缺陷便得以重建和修复。如果为骨缺陷提供的骨基质 替换物在孔隙形貌和结构上与骨单位及其脉管的连接方式相一致，则植入材料 聚氨酯发泡法制备多孔h a d t c p 生物陶瓷及其性能研究 将会促进骨组织的重建。为此，以骨传导为目的设计的种植体，其结构应当模 仿骨基质的构造。松质骨和皮质骨种植体的理想结构，实际上就是人骨去除骨 单位而保留的基质骨部分。对皮质骨而言，基质骨部分具有圆孔蜂窝状结构， 而松质骨则具有泡沫结构。种植体具有这样的结构自然很容易使骨实质( 哈佛氏 系统和骨细胞1 长入。这就是研究具有宏观孔隙的多孔羟基磷灰石陶瓷人工骨的 根本原因，哈佛氏管的平均直径约为2 0 0 u1 t 1 ，长约3 5 m 1 t 1 ，松质骨的腔隙 直径约为5 0 0pm ，可作为设计、制各多孔陶瓷的依据。 多孔h a b t c p 双相陶瓷材料因其中的h a 在成分上同自然骨的无机成 分相似，而且具有良好的生物性能。双相钙磷中由于其含有t c p ，具有生物降 解性，在生理环境中，材料表面溶解出的c a ，p 离子不易扩散，聚集在材料的 表面使材料表面c a ，p 浓度升高，有利于骨组织在材料内部形成。9 0 年代初有 报道说多孑l 磷酸钙陶瓷在肌肉内和皮下有异位成骨现象，即在一定条件下，多 孔磷酸钙陶瓷还具有骨诱导性。许多研究表明口9 2 1 - 3 0 合适h a 1 3 t c p 比例及 合适的结构状况的磷酸钙陶瓷在一定条件下具有骨诱导性。r i p a m o n t i u 用珊瑚 转变成的多孔羟基磷灰石植入动物非骨部位观察到诱导成骨现象；k l e i n c 将多 孔磷酸钙陶瓷植入狗的肌肉组织中，进步证实了磷酸钙陶瓷骨诱导性的存在； 四川大学张兴栋的研究小组，报道了他们合成的多孔磷酸钙陶瓷在非骨环境诱 导成骨的现象。k k u r a s h i n a 等将不同h a b t c p 比例的多孔双相钙磷陶瓷植入 兔子肌内6 个月来研究材料的成骨作用，发现只有h a b t c p 比为7 3 的样品 中有新骨形成，其他h a b t c p 比的样品在此条件下则没有诱导成骨现象。t h g e r b e r 等研究发现h a b - t c p 比为6 4 的双相钙磷陶瓷植入迷你猪体内有促进 诱导成骨作用。多孔双相磷酸钙陶瓷作为硬组织修复、替换材料由于其特有的 优越性和作为骨组织工程基架材料的光明前景，引起了国际学术界的关注。 双相钙磷生物陶瓷的孔特性是与钙磷生物陶瓷的生物用途相关的性质。研 究表明，活体组织长入陶瓷孔以及新骨在孔内的生成相当大程度上取决于植入 陶瓷样品的孔隙率、孔径大小、孔的相互连通性、孔的形状分布等。 131 多孑l 磷酸钙生物陶瓷的孔性、内部连通性及表面形态对骨质再生的影 响 多孔的磷酸钙陶瓷能适应一定范围的应力变化，同时多孔结构能够使血液 四j i i 大学硕士学位论文 流动，保证骨组织的正常生长代谢，因而成为目前的生物材料的研究热点之一。 在体内影响生物学响应的磷酸钙生物陶瓷的材料因素包括很多，除粉体的性能、 材料的组成和烧结性能外，还与磷酸钙陶瓷的孔率大小、孔的内部连通性及孔 的表面形态有关。多孔磷酸钙陶瓷的孔分为大孔和微孔，微孔一般指孔径5u m 的孔，主要是由于陶瓷材料不完全致密化所形成，影响着孔表面的形态。本文 中的孔主要指多孔磷酸钙陶瓷中的大孔，能为组织的附着和骨组织的再生提供 场所。w i n t e r 3 1 】的研究表明，h a 植入材料的密度与植入后的生理反应是一致的。 致密的 i a 植入体内后仅在表面形成骨质，虽然附着紧密，但不能长入到h a 的 内部。多孔h a 植入体内后，能使界面的软组织都长入孔隙内，形成纤维组织和 新生骨组织交叉结合状态，这种界面能保持正常的代谢关系，骨一材料界面结构 具有生理性结合的特征。多孔材料的内部连通性是指孔与孔间的通道，它们在 孔间传导细胞和脉管。内部连通孔性和组织响应的关系是显而易见的，适当的 内部连通孔性有利于生物组织和脉管的长入，为新骨的生长提供通道。内部连 通孔性问题也直接与磷酸钙生物陶瓷材料的骨传导能力有关，如果没有合适的 内部连通孔性，血管和成骨细胞难于顺利长入，也就难以保证骨传导作用。 另外，植入体表面的形貌也影响周围宿主组织对材料的响应。表面形态可 用粗糙度或纹理来表述。表面形态可以是物质表面晶体结构，也可能是制备过 程中或有目的的表面精加工( 包括刻蚀、研磨和喷砂处理等) 等而得到。体外实 验和体内的组织响应都显示基材表面微米级的形貌会影响细胞行为【3 “。在体内， 组织对植入物的粘附，炎性反应的程度等等都会被粗糙度所影响，进而影响骨 质再生。 1 3 1 1 磷酸钙生物陶瓷的孔性对骨质再生的影响 磷酸钙生物陶瓷的降解性能，究其原因，可综合为三种因素所造成 3 3 】：1 ) 物理因素：体液冲蚀、磨耗，致使陶瓷碎裂或崩解，使陶瓷粒子分散；2 ) 化学 因素：溶解，局部钙离子浓度过饱和和产生新晶相，或出现无定形物；3 ) 生理 学因素，例如：破骨细胞、吞噬细胞作用可降低周围的p h 值，产生某些活性物 质，增加陶瓷溶解速度。显而易见，材料的表面积增大对上述三种因素都有不 同程度的促进作用，r o m a n 等的研究也证实，浸蚀液体积与试样表面积之比直 接影响降解过程，对相同的浸蚀液体积，其比值多孔的磷酸钙生物陶瓷比致密 聚氨酯发泡法制备多孔h x p t c p 生物陶瓷及其性能研究 体要小，更易于降解。 有人认为降解下来的c a ”、p o 。”等离子并不直接参与新骨的生成，而是被细 胞吞噬后输送到身体组织中，但大多数学者认为降解下来的c a ”、p o 。”等离子能 直接用于新骨的生成，生物降解和新骨形成是协同进行的，面积和材料的孔率 密切相关，孔率越大，材料的表面积越大，生物降解性能也将增强。另外，孔 隙率越高，也越有利于新骨的长入，但是孔隙率过高时，多孔磷酸钙陶瓷植入 体本身的强度很低，为了让植入初期的多孔磷酸钙陶瓷满足临床应用对其力学 性能的要求，一般多孔磷酸钙陶瓷的孔隙率控制在一顶范围内。 对多孔钙磷陶瓷中的孔径影响因素研究得较多，但早期的工作主要集中在 孔径的大小上。k l a w i t t e r 等 3 4 】认为骨组织长入人工材料的最小孔径为i 0 0um ， 1 5 0 um 为理想孔径。k u h n e 等的实验则发现，孔径为5 0 0 um 的新骨生长多于孔 径为2 0 0um 中的新骨生长。w h i t e 和s h o r s 研究了孔径和组织响应之间的关系 后认为：1 0um 的孔径将允许细细胞的长入；i 0 5 0um 孔径将有利于纤维组织 的形成；孔径大于1 5 0uf f 【时将有利于新骨的形成。u c h i d a 等注意到在h a 和d t c p 中，孔径为2 1 0 3 0 0 um 的生物陶瓷中的新骨生成比孔径为1 5 0 2 1 0 um 的更多。然而e g g l i 3 s 等在b 一磷酸三钙( 0 一t c p ) 和羟基磷灰石( h a ) 的对比研究 中发现，在胫骨的皮髓质部位，5 0 i 0 0 um 的孔径比2 0 0 4 0 0 um 的孔径更有 利于新骨的形成。尽管在孔的大小上报道不一，但一般认为孔径应在1 0 0 5 0 0 um 之间，理想的孔径在3 0 0 4 0 0 um 。之所以出现孔径不一甚至相互矛盾之处， 有人认为是由于忽略了陶瓷中孔的内部连通性问题【3 ，还有人认为是由于孔的 几何形态随意性所致【3 7 j 。 1 3 1 2 孔的形态和骨质再生 从新生骨机理来看，一般认为蛋白吸附先于成骨细胞的增殖，因此利用尺 寸与血浆中蛋白细胞相当的狭孔，应该是有利于新骨的生成。c h a r g 等【3 7 】用聚 酯纤维作致孔剂，做成纤维状的孔在5 0hm 时就观察到了活性骨传导现象，这 在以前的报道中是很少见到的，这也许可以证明长条形拉伸的孔可能更有利于 骨质再生。 四川大学硕士学位论文 1 3 1 3 孔的内部连通性对骨质再生的影响 s h i m a z a k i 和m o o n e y 分别将孔径为2 3 0um ，内部连通孔径为1 9 0 um 和孔 径为6 0 0 um ，内部连通孔径2 6 0 um 的h a 生物陶瓷埋植于兔股骨的皮髓质骨中， 观察h