（有机化学专业论文）新型杂环化合物的合成、结构及生物活性研究.pdf

新型杂环化合物的合成、结构及其生物活性的研究 摘要 氨基酸及其衍生物具有高效、低毒、无公害、易被全部降解利用、原料来源 广的特点，经常被用在农药、医药的合成中。高半胱氨酸硫内酯是蛋氨酸( 人体 必需氨基酸之一) 在肝脏中的代谢物，作为原料具有广泛的生物活性，由它合成 的一系列医药、农药衍生物均有较高的生物活性和应用价值。为了寻找具有更高 活性的新化合物，研究其结构与生物活性之间的关系，分别将具有生物活性的杂 环化合物结合到分子结构中，以期实现活性叠加，提高并扩大杀菌谱、药理的活 性，本文选用了高半胱氨酸硫内酯及其盐酸盐为原料，通过对合成方法的选择和 优化，共计合成了2 6 个高半胱氨酸硫内酯的衍生物，并对它们进行了结构表征、 室内毒力生物活性测试。主要进行了以下三方面的研究： ( 一)3 氨基二氢噻吩2 酮类s c b j 娌碱的合成、结构及生物活性研究 3 氨基二氢噻吩2 酮类s c h 赶碱主要是由d l 高半胱氨酸硫内酯盐酸盐f 简 称a d t h c l l 与取代的苯甲醛发生亲核加成消去反应缩合得到的杂环亚胺化合 物。本文设计合成了9 个杂环s c h 证碱，7 个为首次报道的新化合物。化合物结 构经瓜、1 hn m r 和元素分析证实，并对其进行了室内毒力测试，结果表明此类 化合物具有很好的杀菌、抑菌活性。并总结了化合物结构和其活性之间的相互关 系，为新活性化合物的合成、开发提供了基础数据。 ( 二) n 酰基高半胱氨酸硫内酯化合物的合成、结构及生物活性研究 通过d l 高半胱氨酸硫内酯盐酸盐与具有生物活性的不同羧酸合成的n 酰 基高半胱氨酸硫内酯化合物在生物化学领域有着广泛深远的意义。通过对合成方 法的探索，本文采用了三氯氧磷为缩合试剂，合成了1 3 个新的n 酰基高半胱氨 酸硫内酯化合物，结构经i r 、1 hn m r 和元素分析证实，并对其进行了初步室内 毒力测试，结果表明部分此类化合物具有良好的杀菌、抑菌活性。总结了化合物 结构和其活性之间的相互关系，为新活性化合物的合成、开发提供了基础数据。 ( 三) 含2 ，6 吡啶二甲酰基的双杂环化合物的合成、结构及生物活性研究 阻2 ，6 一吡啶二羧酸为起始化合物，设计合成了4 个含氮杂环毗唑、稠杂环苯 并咪唑、二氢噻吩环的双杂环化合物，化合物的结构经m 、1 hn m r 和元素分析 证实，并对其进行了初步室内毒力测试，结果表明部分此类化合物具有良好的杀 菌、抑菌活性。 关键词：杂环化合物合成结构生物活性 3 氨基二氢噻吩2 酮类s c h 避碱n 酰基高半胱氨酸硫内酯 2 ，每吡啶二甲酰基的双杂环化合物 s y n t h e s i s ，s t r u c t u r ea n db i o l o g j c a la c t i v i t i e so f n o v e lh e t e m c y c u cc o m p o u n d s a b s n 鼍c t a m i n oa c i d sa i l dt h e i rd e r j v a t e sw e r eo fl o wc o x i c ，v e r ye f f e c t i v ea n dh 蛐l e s s t 1 1 e yw e r eu s e df o rs y n t h e s i so fp e s t i d d e ，m e d i d n ee t c h o m o c y s t i n et h i o l a c 的n ew a s t h e p r o d u c to fm e t h i o n i n e( o c o ft l l en e e d e d 锄i n oa c i d si nh u m a nb o d y ) m e 劬o l i z e di nl i v e li tw a so fw i d e l yb i o l o 醇c a la c t i v i t i c s n ed e r i v a t e so f h o m o c y s t i n et h i o l a c t o n ew e r eo fp h 蛐a c e u t i c a l l y - a c c c p t a b l e 柚da p p l i e dv a l u e s t h e r e f o r ei i lo r d e rt of i n dn o v e lh c t e r o c y d i cp e s t i c i d e sa n dr e a l i z et h ea c c l l m u l a t i o n o fa c t i v “i e s ，e n h a n c e m e n t 蠲de n l a r g c m e n to f g i c i d ek i n d ，i 璐e c th o m 衄e 她d p h a m a c e u t i c a la c t i v i t y ，h o m o c y s t i n et h i o l a 眦m ea n di t sh y d m c h l o r i d es a l t r e r c s e l e c t e da st h er a wm a t e r i a l s t w e n t y s 主xn e wd e r j v a t e so fh o m o c y s t i n em i o l a c t o n e w e r es y n t h e s i z e db yt h eo p t i m i z e dr e a c l i o nc o n d i t i o n t h e i rs t r u c t u r e sh a v eb e e n i l f i r i n e da n dp r e l i m i n a r yb i o l o 百c a 王a c t i v i t i e sh a v eb e e nt e s t e d p a r t 伽e ：n i n es c h i f fb a s e so f 锄i n 0 3 一d i h y d r o t h i 叩h e n o n - 2w e r es y m e s i z e d b y r e a c t i o no fs u b s t i t u t e d b e n z a l d e h y d e w i t h d l 广h o m o c y s t e 主n e t h i o l a c t o n e h y d r o c h l o d d e ( a d t h c l ) b ym e a n so fp r e f e r a b l er e a c t i o nc o n d i t i o n s s e v e no ft l l e m w e r er e p o r t e df o rt h ef i r s tt i m e t h es t m c t u r e so ft h ec o m p o u n d sw e r ec o n f i m e db y e l 锄e n t a la n a l y s i s ，1 hn m ra i l di rs p e c t r o s c o p y t h eb i o l o 西c a lt e s tr e s u l t so ft h e c o m p o u n d st os e v e r a lp a t h o g e np m v e dt l l a tt h e yw e r eh i g h l yb i o l o 西c a la c t i v i t i e s p a n 铆o ：1 1 l i r t e e na c y l 踟i d e so fn - a c y l d o m o c y s t e i n ei h i o l a c t o n e sw e r c s y i l t h e s i z e db yr e a c t i o no fs u b s t i t u t e dp h e n o x y a c c l i ca c j d ，p y r i d i n ec a r b o x y l i ca c i d a n db e n z o i ca c i dw i t hd l h o m o c y s t e i n et h i o l a 曲d n eh y d r o c h l 嘶d e ( a d t h a ) b y m e a n so fp r e f e r a b l er e a c t i o nc o n d i t i o n s t h e s ec o m p o u n d sw e r er e p o r t e df o rt h ef i r s t t i m e t h es t r u c t u r e so ft h e m p o u n d sw e r ec o n f i 肌e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，1 h n m ra n d 氓s p e c t r o s c o p y t h eb i o l o 舀c a l t e s tr e s u l t so ft h ec o m p o u n d st os c v e r a l p a m o g e np r o v e dt h a tp a r t so ft h e mw e r el l i g h l yb i o l o g i c a la c t i v 王t j e s p a nt h n e ：f o u r2 ，6 一p y 斓i n ed i a c y l h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e d w i t h2 ，6 p y r i d i n cd i c a r b o x y i i ca c i da d3 ，5 一d i m e t i l y l p y r a z o l e ，3 ，5 一d i p h e n y l p y r a z o l e ， 2 m e r c a p t o 山e n i m i d a z o l ea n da m i n o - 3 一d i h y d r o t h i o p h e n o n 2 t h cs t m c t u r e so ft h e m p o u n d sw e r cc o n f i r m e db ye l e m e m a la n a l y s i s ，1 hn m r a i l di rs p e c t r o s c o p y t h e b i o l o g 池lt e s tr e s u l t so ft h ec o m p o u n d s t 0s e v e r a lp a m o g c np r o v e dt h a tp a n so ft h e m w e r eh i g h l yb i o l o g i c a la c t i v j t i e s k e yw o r d s ：h e t e r o c y d i c0 0 m p o u n d s y n m e s i s s t m c t u r e b i o l o 垂c a la c t i v i t y s c b j 任b 髂e so fa m i n o 3 一d i h y d m t h i o p h e n o n 2 n a c y l - d l - h o m o c y s t e i n et h i o l a c t o n e s 2 ，6 _ p 蜘d i n ed i a c y l - h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s 西北大学学位论文知识产权声明书 本人完全了解学校有关保护知识产权的规定，即：研究生在校攻读 学位期间论文工作的知识产权单位属于西北大学。学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许论文被查阅和 借阅。学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同 时，本人保证，毕业后结合学位论文研究课题再撰写的文章一律注明作 者单位为西北大学。 保密论文待解密后适用本声明。 学位论文作者签名： 查 圣童5 指导教师签名： 囟zd 塾i 兰 ) ，66 年g 月上日0 一多年莎月2 日 西北大学学位论文独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 本论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西 北大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的 同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢 意。 学位论文作者签名：耋法娟 o6 年石月土日 西北大学硕士学位论文 第一部分绪论 1 农药工业发展的回顾”】 人类进入新千年，农药跨进新世纪。回眸百年农药发展历史，也与人类历 史一样，发生了翻天覆地的巨变。在上一世纪，世界农药从世纪初的无机农药时 代，至四十年代中期进入了有机合成时代。这是上世纪中世界农药的第一次飞跃， 并由此进入了有机合成的高峰时代，大批有机合成农药纷纷登场，它们为保证农 业的稳产，及保障人类的健康( 如疟疾) 作出了贡献。七十年代起，随着人类对 环境保护的越来越注重，世界农药进入了以确保对人类与环境健康为前期的时 代，不少对人畜高毒、高残留、对环境污染大的农药被淘汰，并加强了对农药的 管理，建立了严格的农药登记制度。鉴于对农药登记要求越来越严格，并由于新 农药研究开发技术的进步( 如酶靶标) ，在八十年代起，涌现了一大批高活性的、 与环境相容高的农药( 如磺酰脲类除草剂、三唑类杀菌剂、拟除虫菊酯类杀虫剂 等) ，使农药工业进入了以杂环化合物及含氟农药为开发主体的时代。到了九十 年代，由于化学农药的开发难度越来越大，人类对环境要求越来越高，使农药开 发进入了“回归自然”的时代。继八十年代成功开发了以除虫菊植物为母体的拟 除虫菊酯类杀虫剂后，激起了人们对天然源农药的开发。科技人员以烟碱、鱼藤 等因毒性、资源等问题已渐被淘汰，但具有农药活性的植物源为先导物，通过结 构改造，开发了烟碱类杀虫剂( 吡虫啉等) 、哒螨嗪等鱼藤酮模拟物；同样，己 具有农药活性、但因稳定性等种种原因难以产业化的微生物源，经结构修饰，开 发了一批新农药，如甲氧基丙烯酸类杀菌剂、杀虫剂毗咯胺( 除尽) 、阿维菌素 的衍生物( 依维菌素，埃玛菌素) 等；另外，通过对靶标酶的结构剖析，出现了 一批与靶标酶其有相似结构的高选择性的农药( 如抑制原卟啉原氧化酶除草剂) 。 由此，人类进入了以模拟合成的方法开发新农药的时代。此外，在九十年代，具 有农药作用和抗农药作用的转基因作物的问世( 如抗草甘膦作物和嵌入b t 杀虫 基因的作物) ，也是九十年代一大特点，它使农药工业受到了很大的冲击和挑战。 百年农药发展的历史，也是人类科技进步和文明发展的历史。对此历史的回顾， 将有助于新农药的研究与开发。 2 我国农药化学研究进展翻 农药化学是农业学科中的关键组成部分，从某种意义上讲，也可以说农药化 西北大学硕士学位话文 学是专门从事研究具有特殊生物信息的有机化学。对所合成的各类新有机物质在 不同生物环境中的变化进行详尽的研究是其鲜明特色。目前国际上农药化学比较 活跃的研究领域有天然源农药、超高效农药、光学活性农药、无公害农药等。我 国农药化学历经从无到有，从低级到高级的过程。近年来，随着国家对农药科研 的投入逐年增加，也带动了农药化学基础研究的发展。 2 1 天然源农药 2 1 1 植物源农药 植物源农药主要在于对植物的次生代谢物质的利用，植物产生的次生代谢 产物超过4 0 0 ，0 0 0 种，其中大多数化学物质如萜烯类、生物碱、类黄酮、甾体、 酸类、特异性的氨基酸和多糖等均具有杀虫或抗菌活性。近2 0 年来，国内外都 投入大量的人力、物力致力于植物源农药的研究与开发。 植物源农药与传统农药相比有许多优点。首先，因其活性有效成分为天然 物质，故施用后易降解，对环境污染较小；因其活性成分多元化，作用机理独特， 故害物对其不易产生抗药性；另外，植物源农药一般还具有低残、选择性强、对 高等动物及非靶标生物无毒害作用，开发和使用成本相对低等优点。因此植物源 农药普遍被各方看好 3 】。 很早己知道一些植物体中含有杀虫的组分：如除虫菊素、尼古丁、鱼藤酮 等。今年我国也有新的发现。赵善欢等【4 】曾系统地介绍了川栋素( t o o s e d a n l l l ) 对玉米螟、小菜蛾等神经毒性和拒食作用。梁晓天【5 】曾对其结构予以鉴定。刘准 等【6 】对黄花杜鹃( r h o d c h d e n d r o n m o l l e ) 中具有杀虫活性的新物质闹羊花毒素 v 进行了结构鉴定。刘准等【7 】还报道在白鲜( d i c t 锄n u s d a s y c a 甲u s ) 根部中存在 四种生物碱和四种柠檬苦素类物质。其中自鲜碱( d i c t 锄i n e ) 和8 一羟基白鲜碱 ( 8 h y d r o x yd i c t 锄i n e ) 对甜芽褐斑病等1 4 种植物真菌都有不同的抑菌活性。李 正名等【8 】曾从茄科植物夜丁香中鉴定出2 7 种微量有机物质，发现其中乙酸叶醇 酯具有良好的忌避蚊虫的活性。 2 西北大学硕士学位论文 a c 0 ” h o j i i 栋素结构式 闹羊花毒素v 白鲜碱( r = h ) 及8 羟基白鲜碱( r _ o h ) 2 1 2 农用抗菌素 见里朝正【9 】认为：农用抗菌素是产生于微生物，而对微生物、昆虫、植物等 其他生物具有特别药理的一类物质。日本曾先后开发了春雷霉素、多氧霉素、有 效霉素等农用抗菌素并广泛用于植物保护。我国沈寅初i 加】曾对井冈山地区土壤中 放线菌进行广泛筛选，发现井冈霉素防治纹枯病效果很好，并成功地推广应用， 防治面积每年超过七百万公顷，曾获得国家发明奖。戴仙文等【1 1 】有筛选出防治白 叶枯病原菌的金核霉素和防治真菌病原菌的白肽霉素。 c h 2 0 h t 7 、) h7 “。1 0 h o6 hn h _ 一o h 删2 c _ c 。卅 一a 一 、c o 飞夕 水稻矮化剂 我国昆虫激素研究工作在外激素方面较多。可参考有关综述f 1 5 - 朔。林国强、 伍德明、杜家伟、朱平仇、郭广忠等曾鉴定出我国下列雌性昆虫信息素的化学结 构【1 5 】：马尾松毛虫、二点螟、枣小卷蛾、盗毒蛾、亚洲玉米螟、白杨透翅蛾、亚 溯粘虫等。李正名、么恩云等i 硐鉴定国槐尺蠖( s e m i n o t h i s ac i i l e r c a r i a ) 性信息 素的化学结构，为一双烯环氧化化合物。在信息素合成方面，林国强等【1 9 】、周维 善等完成了午毒蛾性信息素及淡色库蚊产卵引诱信息素各四种光学异构体的 手性合成。刘天麟i 2 、王胜新1 2 2 1 等对上述国槐尺蠖也进行了全合成和手性合成。 刘天麟等【2 3 j 报道了家蝇性诱剂z 一9 二十三烯全合成。 7 黾”一? 、一“、，7 、 国槐尺蠖性信息素 h f ”、上、 口j 二一j ，一，、j ，一、 h 午毒蛾性信息素 f 7 ， 、 、一7 丫趣o ”i o 0 a c 淡色库蚊产卵引诱信息素 陈克潜等在发现苏脲1 号有优良杀虫活性的基础上，又开展了这类昆虫生长 调节剂的系列合成【2 4 1 。 4 西北大学硕士学位论文 一c 洲c 洲鼢c 苏脲1 号 洲啪卅黪镉 j i 3 习 二= 1 ，一 一、，7 纩c o 洲洲弋二广。飞乡 苏脲系列化合物 2 3 原农药 随着人们环保意识的提高和对生物体深化机制了解的加深，f u l 【i l t o ，u m e t s u 等瞄2 6 1 曾提出了原农药( 或称前体农药) 的新概念：“原来没有或很少生物活性 的化学结构经过化学或生物的转化成为具有农药活性的新物质可以成为原农 药”。从这个新角度来看经典的有机磷杀虫剂结构中含的p = s 键在昆虫体内m f 0 酶作用下转化为含p = o 键的磷酸酯类，而杀虫能力提高了1 0 万倍之多，因此前 者应称为“原有机磷杀虫剂”，近年f a m o q 等【2 7 】报道一个“原杀虫剂”二硫 代重氮化合物经光照后成为一个含噻二唑啉的杀蚜虫剂。 、& ， n 原杀虫剂 杀蚜虫剂 含噻二唑啉的杀蚜虫剂 李正名等闭曾发现含二硫的有机磷( 稻枯磷) 有防治白叶枯菌的药效，但此 化合物直接和白叶枯菌接触无效，一定要喷到水稻叶片上后才能奏效，这可能是 一类“原杀菌剂”。 s s ( c 2 h 5 0 ) 2 p s sp ( o c 2 h 5 ) 2 稻枯磷 最近此概念已扩展到光敏除草剂，开发一些本身无除草活性但进入植物体内 经光照后才有效的新型除草剂。原农药研究应该是在了解各生物体内的活化机制 的基础上进行分子设计的，将对温血动物的毒性、药效、药害、残留有所影响， o 、h f 坐 谚j w “ s c 西北大学硕士学位论文 对新农药创制工作有很好的参考价值。 2 4 手性农药 很早就知道有机物质的几何和光学异构体与生物活性有密切关系。据统计， 目前世界上生产的医药、农药产品有2 2 是纯光学体，其它7 8 产品中有5 具 有光学活性。近来发现某些农药分子中不同立体构型对其生物活性有重要影响。 例如具有优异杀虫性能的溴氰菊酯中有8 个光学异构体，而真正有效体( 1 r ，3 r ， a s 体) 仅占1 2 5 。午毒蛾信息素z 7 ，8 环氧- a 一甲基十八烷中( + ) 7 r ，8 s 有效 体占2 5 。上述例予说明在生物体的作用机制中对农药体为底物分予的空间有着 十分严格的要求。 唐除痴【捌、尚稚珍【删等对o 一乙基o 苯基s 一( b 乙氧基) 乙基硫代磷酸酯进行 拆分，用x 一单晶衍射法确定了( + ) 一4 2 5 1 为s 型，( 一) - 4 2 5 1 为r 型。通过二化 螟幼虫毒力实验证明其( + ) 体活性高于( 一) 体。邵瑞链f 3 1 l 在研究0 ，o 二乙基 哦( 1 甲基一乙氧甲酰基) 乙烯基硫代磷酸酯的过程中发现其e 体对蚕蚜的毒力 指数比z 体高1 8 倍之多，对z 、e 比例各种影响因素的研究对工业生产有理论 指导意义。目前农药立体化学研究已从杀虫剂逐步扩展到杀菌剂和除草剂中去， 应该说这是现代农药化学的一项重要成就。例如在a 芳氧基丙烯酸酯类除草剂中 仅d 一对映体有效。在杀菌剂s 3 3 0 8 中反式几何异构体活性要高得多。李正名等 【3 2 l 在定向合成山梨酸的四个立体异构体后，对其五种植物病原真菌的测定证实分 子中两个双键的构型对抑菌活性极为重要。其活性次序为 2 z ，4 e 2 z ，4 z 2 e ，4 e 2 e ，4 z 。李正名掣3 3 】研究杀菌剂三唑酮及三唑醇时曾分别分 离出各光学异构体。经h o r e a u 反应，x 单晶衍射及n m r 位移试剂等确定其绝 对构型。室内小麦叶锈病孢子的生物测定证实在三唑酮中( + ) 、( 一) 体药效相当， 解决了实践中一个悬题。在含有两个手性中心的三唑醇分子中，其四个光学异构 体中以( 一) _ a 体药效最高( 图1 4 ) 。这些都有助于构效关系的深入了解。 h 3 c h a r oc o o b u i d 型光学活性除草剂 6 c | 菪吲：c 一一 mi ； 西北太学硕士学位论文 c 奇。嚣镶。 0 l l ( - ) a - 1 s ，2 r - 三唑醇( t r i a d i m e n 0 1 ) 2 5 新农药创制研究 农药是一种非常特殊的精细化工产品，在使用前必须对农业、人类、生态、 环境等进行非常严格的安全评价，由于所要防治的有害生物体( 菌、虫、草等) 会逐步适应新农药品种而产生抗药性，除科学地使用每一个新品种以尽可能延长 其“寿命”外，还须不断开创新农药创制研究。当前一些欧美大公司认为研制与 开发一个新农药品神需投资5 0 0 0 8 0 0 0 万美元和耗时8 年以上。由于环保的要 求，创制工作越来越难，农药分子设计的水平跟不上形势发展，e v 趾s 【3 4 l 认为当 前新农药分子设计途径有三：随机筛选( b l u es k y ”c h 锄i s t r y ) ；结构优化 ( “m e - t o o ”m o l e c u l e s ) ：生物合理设计( b i 0 r a t i o la p p r o a c h ) 。目前农药创制工 作采用第一种途径占5 0 ，第二种途径占4 5 ，第三种途径5 。 近年新农药创制工作比较活跃的领域有：超高效农药、特异性农药等。 2 5 1 超高效农药 与第一代有机氯杀虫剂相比，第二代有机磷杀虫剂每亩施药量从几公斤降低 到几十克。由于“环保压力”日增，已开发出一些超高效农药每亩施药量将到 0 5 5 克，这样既节省了大批原料，又大大降低了农药对环境和生态的影响，应 该说这是近年农药化学研究的一个重大突破。杜邦公司开发成功的9 种磺酰脲除 草剂每亩施用量为一克左右即是一例。昆虫信息素、昆虫激素、植物防卫素等从 理论上讲还有降低施药量的潜力，但由于设计技术繁杂，只能展示一个良好的应 用前景，超高效农药的出现将农药创制工作推向新的高度。 在超高效农药研究方面，我国在拟除虫菊酯研究上已逐渐接近国际水平。程 暄生【蚓顾可权【3 5 1 等的专著可供参考。国际上除虫菊酯杀虫剂曾历经三个阶段： 光稳定性的发现；三元环的突破；非酯型的出现。周长海等【3 川采用( + ) 一顺势一1 ，2 ，2 ( 2 ，2 ，3 ) 三甲基环戊烷氨基1 衍生物和水杨醛形成的s c h 濉碱为配体和 手性铜、钴络合物进行催化合成光活性菊酸，获得进展。黄润欷等l3 7 】曾对顺反式 氯氰菊酯的八个光学异构体进行差向异构化，通过苄位碳原子构型转化使b 体转 7 西北大学硕士学位论文 化为有效的a 体，实现了工业化。此专利获1 9 9 1 年巴黎发明展览会银奖。他们 还开展了取代丙烯醇菊酯研究i 矧，重点研究p y l l 6 的杀蚊特性，发现有很强的几 道活性。 d、x ，j c l 一弋c o 占 一7 一 取代丙烯醇菊酯 李正名等对另一类磺酰脲类除草剂也曾进行过结构修饰，将其“活性骨架” s 0 2 n h c o n _ 一修改为一c 0 n h s 0 2 n h 一，引起活性变化甚剧【3 9 枷】。在大量合成 磺酰脲类化合物的基础上，根据x 衍射结果可以推断分子中形成三个相互独立 的平面共轭体系，从分子力学计算优势构象来看，在此类分子中存在着一个高负 电性空穴1 4 1 l 。从总结构效关系入手将有助于了解农药分子与受体之间的三维关 系。 2 5 2 特异性农药 为了尽量减少对非靶标生物体的影响和随着新生物筛选模型的相继建立，特 异性农药已取得实质性的进展。r o h m 卸dh a s s 发现了第一个非甾体型蜕皮激素 拮抗剂r h 5 4 8 9 后，又开发了r h 5 9 9 2 ，日本n i s s a i l 化学公司开发了n c 1 8 0 ( 图 1 6 ) ，均为优良的昆虫生长调节剂( i g r ) ，抑制叶蝉的正常蜕皮过程。 r h 一5 9 9 2 n c 一1 8 0 又如高选择性能抑制昆虫几丁质形成的嚷嗪酮( a p p l a u d ) 对叶蝉有特效。 i 7 8 9 9 也有相似的作用机制，对已有抗药性的鳞翅目昆虫防效很好。以上两个 品种已成功地应用在我国植保工作上，取得很显著的防效。 9c 3 h 7 一 2 = | 弘 过矿一，刈c 洲。 噻嗪酮( a p p l a u d ) 8 一 回 c o o 儿o 蛋 西北大学硕士学位论文 ，f ，c i c i m 洲越。沪c c h l o m u a z u 枷( i 一7 8 哟 2 5 3 元素有机农药 有机磷杀虫剂、杀菌剂和除草剂均在防治工作中取得很大成绩，正在向不对 称磷化合物和含磷杂环发展。近年有机氟农药崛起，如杀虫剂氟氰菊酯、杀菌剂 氟啶胺n u a z i n a m 等相继出现。 f 3 c 、 甲导 吖夕铲蕊 嚣、 f 3 c c i 氟啶胺( f l u a z i i l a m ) 1 3 年的时间终于使它得到工业化( 4 2 1 ，可由此中间体来创制新农药品种，他们很 快成功地开发了上述的几个品种。他们的创制思想是这样进行的，在抑制的结构 中用含氟吡啶环替代了原来的苯环，得到新的活性结构( 图1 9 ) 。 刚备矗删擎r 一叩相圳8 c 1 7 c i c i c i 7 c i 、jj 卜姒 c f 3 c l i = n 0 2 = j f 3 c 一n o n c f 3 f e n t r f a n i l f l u a z i n u m ( 杀菌荆1 9 c h 3 c f 3p c h 3 n 一二i n = 二 i j s 0 2 n h c o n h 气夕 2 = = 二二 一s 0 2 n h c o n h n 一 一nn o c i o c h 3o c c h l o r o s u l f i i m n n a z a s u l f l i r o n 有机硅农药也开始出现如杜邦的杀菌剂n u s t a r 及h o e c h s t 公司的拟除虫菊酯 9 西北大学硕士学位论文 s i l a n e 叩h a n e 。 f f n u s i l a z o l e 似u s t 砷 2 5 4 复配农药 s i l e o p h a n e 饵o e - 4 9 8 ) f 目前由于环保压力，一个新的高效、低毒、广谱农药的创制与开发需要几千 万美元的投资，风险实在太大。为了充分利用成果，一个新农药开发成并申请专 利保护后最有效措旌之一即是发展起复配制剂，以扩大抗菌，抗虫谱，减少用药 量，解决抗性和降低成本等。以美国为例各种复配农药已达1 0 0 0 多种，近年每 一个新农药的出现往往伴随着十几种混剂的出现。例如在和农业有害生物体长期 斗争中，若不按要求科学地施药，往往人为地“筛出”新的抗性菌种和害虫品系 ( 杂草生长周期一年以上，不如菌、虫世代更迭那么频繁) ，带来严重的防治问 题，这是采用复配农药就十分重要了。复配农药可以分为以下两类：添加增效 剂、增效醚( p i p e r o n y lb u t o x i d e ) 和s v _ 1 ( o ，0 二乙基硫代磷酸苯酯) 能大大降 低昂贵的菊酯类杀虫剂的施用量是典型的成功例子，其机制是增效剂干扰了昆虫 体内酶系对菊酯类的解毒作用。又如长期使用苯并眯唑类内吸性杀菌剂能诱导抗 性菌株的产生。最近日本k a t o 等【4 3 】发现的d i e t h o f e n c a v b f 异丙基n ( 3 ，4 二乙氧基 苯基) 一氨基甲酸酯】能对抗性菌株产生负交互抗性，有重要意义。换言之，单独使 用d i e t h o 巴n c a v b 进行复配可以延续抗药性，提高药效。将两种以上不同农药 进行复配。在田间情况下，往往病原菌不止一种，几种侵染阶段并存，可以将内 吸性和非内吸性杀菌剂复配( 百菌清+ 苯菌灵) 。除草剂复配也比较普遍( 如阿特 拉律+ 茅草枯+ 2 ，4 一滴) 。目前我国产棉区棉铃虫危害严重的原因是其抗药性增加 太快，导致许多优良杀虫剂失效。正在开发的各种混剂( 如不同比例复配的有机 磷杀虫剂+ 拟除虫菊酯等) 显示有较好的防效，很可能混剂对抗性棉铃虫的药效 是通过多作用点进行。 为了对农民负责，复配农药配制必须经过严格的药效和毒性试验才能使用， 弄清各有害生物体内作用机制、抗性机制和酶系差异才能从理论上弄清复配的指 l o 一 岫呈i 皋呲 一 0 、t 吖譬t攀胛 f，飞 西北大学硕士学位论文 导原则并保证带来良好的效益。 今后创制的目标为【删： 超高效尽量减少药剂或其代谢物对环境的影响，施药量每亩在1 克左右。 选择性在施药性仅对靶标有害生物有抑制作用，对非靶标生物是安全的。 无公害药剂在防治后迅速降解为无害物质，对人体、有益生物体、生态平 衡等无不良影响。 2 6 农药计算化学 农药分子设计的重要环节是先导化合物( 母体结构) 的发现和优化。定量构 效活性关系( q s a r ) 方法主要解决在发现先导化合物后的优化问题。杨华铮、 藤田粘夫等【4 5 粕】曾研究菊酯类化学结构与生物活性之间的定量构效关系并总结 出其关系式。 由于受体的分离和结构鉴定十分困难，需要从农药分子三维结构推测受体对 分子的识别要求，需要知道底物与受体吻合时的能量、构象和电子分布的重要信 息。陈凯先【钥认为受体就是细胞上的识别部位，一旦和底物结合后会引起细胞的 改变导致特殊的药理作用。量子化学和量子药理学的理论计算将从分子和亚分子 水平研究这些作用和变化，将对揭示构效关系的规律发挥独特的重要作用。周家 驹等【4 8 郴1 对已知的磺酰脲类除草剂和化学杂交剂等构效关系，建立“生物活性数 据库”，在分子的三个结构信息层次( 二维、三维、电子能级) 上开展多元分析， 进行活性分类、预报辅助筛选等研究工作。上述工作的开展将加深对农药分子在 生物体中作用机制的了解，有助于生物合理设计工作的进一步开展。 3 具有生物活性的新颖杂环化合物 在农药的发展中，杂环化台物已是农药创制的主流。近年来，世界专利中百 分之九十以上是杂环化合物，其重要的原因是杂环化合物农药具有“高效、低毒、 安全”的特点。其中含氮杂环化合物由于其类似生物体内生物碱( 如嘌呤、嘧啶 等) 结构，对靶标具有高度的专一性，并具有极好的环境相容性；而含氟杂环化 合物由于氟原子的电子效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，提高化 合物的脂溶性，使其在生物膜上的溶解性增强，从而促进其在生物体内吸收、传 递代谢。含氮杂环吡啶、吡唑、嘧啶、三唑以及稠杂环类化合物都已广泛应用于 医药及农药合成中【5 5 1 。因此，结构新颖的含氮含氟杂环化合物，使杂环农药 西北大学硕士学位论文 的研究和应用进入了一个新的高潮。 3 1 并杂环化合物 3 1 1 三唑并嘧啶 由传统的磺酰脲发展而来的三唑并嘧啶类化合物，具有更高的除草活性和环 境相容性( 如新农药( a ) ，n o m s u l 锄) 。此类结构已引起了世界各大公司( 如陶 农科、拜耳) 的广泛研究兴趣，并研究类其结构与活性的关系f 5 7 1 。美国氰胺公 司发现的另一类不含磺酰脲结构的三唑并嘧啶类化合物( b ) ，表现出极好的杀菌 性【5 蹦”。此外，s e l b y 等人还研究了不含磺酰脲的三唑并昧啶化合物( c ) ，它表 现出的除草机理，不是邺酶抑制剂，而是新颖的类胡萝h 素生物合成中八氢 番茄红素脱氢酶抑制剂【6 2 】。 ，f9 c h 3 。z 铝 f f( a ) f l o r 啦u 1 锄( 陶氏公司，1 9 9 9 ) r 1 。? 1 j 1 i 、n 厂江n7 卅1 l 二= 7n r 3 r 2 ( b ) 三唑并嘧啶类化合物( 氰胺公司) 3 1 2 哒嗪并噻二唑酮 通过对酞酰亚胺类化合物的深入研究，人们发现哒嗪并噻二唑酮具有酞酰亚 胺类除草剂相似的作用( p p o 抑制剂) ，并表现出更高的活性。如日本组合化学 公司研制、诺华公司开发的新农药n u t i l i a c e t - e t h y l 在2 5 1 0 加m 2 的超低剂量下 即对绝大部分阔叶杂草有卓越的防效【吲。深入的研究表明，1 ，4 一亚丁基部分对于 化合物的活性最重要，三唑烷硫酮和三唑烷二硫酮的活性比三唑烷二酮约高1 0 倍f 删。 1 2 凡 。阻 母岔 凡。娌 西北大学硕士学位论文 c ，o c h 3 o u f l u t l l i a c e t l h y l ( 诺华，1 9 9 2 ) 3 1 3 杂环并脲嘧啶 脲嘧啶化合物具有极高的除草活性，如新农药n u o b u t r a d l ( a ) 用量为5 2 5 9 1 1 m 2 。而最近科学家们报道的杂环并脲嘧啶结构( b ) ，同样具有很高的生物 活性【6 5 舶】，此类物质十分引人注目。 0 o ( a ) 妇u o b u t r a c i l ( 诺华n o v a r t i s ，2 0 0 0 ) 3 1 4 三唑并噻二唑 o r 油 x 庐n 、 j c h 2 ) n 、rz ( b ) 张自义等人i 硼对这类化合物作了比较系统的研究，合成了不同取代基的化 合物。此类化合物均具有一定的抑菌活性和除草活性，还表现出一定程度的植物 生长调节作用。 r r 什 n 、n 少s 1 三唑并噻二唑 3 2 多杂环化合物 现代高效农药很多都具有两个或两个以上的杂环结构。如杀虫剂噻虫嗪( a ) 、 杀菌剂噻唑菌胺( b ) 、除草剂氟啶嘧磺隆( c ) 。最近研究主要集中在多杂环脲嘧 啶和吡唑类化合物。 c 卜| o 、1 s z ，山、 内c h 3 | i n n 0 2 ( a ) 噻虫嗪( t h i 啪e t b o x a m ) c 2 h 5 h n t _ _ i 。ny c 2 h 5 s | 、 ? z 、j 凸r s c n ( b ) 噻唑菌胺( e t h b o x a m ，l g 化学公司) 洲 。户n 卜 赴 西北大学硕士学位论文 够，巧 ( c ) 氟啶嘧磺隆( f l u p y r s u l f i l m n ，杜邦1 9 9 4 ) 3 2 1 多杂环艨嘧啶 脲嘧啶结构是一个高除草活性基团，研究者们将其余其它除草活性基团结 合，报道了一系列的多杂环脲嘧啶化合物( a ) 、( b ) ，它们具有更高的生物活性 阻7 0 l 。 f o x 一蓼、叩爱搭。 r 1 8 ( b ) 巳c 葶2 s 溉 、印7 儿熟_ 、甚 f 3 c p i 7 s 巳，篡也、 c i n c n；1 一 啦、v 矗! ! ! i 凡、杜凡 1 4 j n 、n 一 飞旷 凡 弋 n ，n o y _ _ 附 x 西北大学硕士学位论文 草剂甲氧咪草烟( b ) 和四唑嘧磺隆( c ) 等。其中毗唑和脲嘧啶联杂环化合物是 研究的重点方向。 h 3c l n 2 vo c h 。 0 蕞沁“c h sl j 、 料 、s 0 2 n h c o n h 一内、h 夕l 、o c h ， 3 3 1 含吡唑基联杂环化合物 毗唑基联杂环化合物，不仅具有很好的除草活性，有些还具有很好的杀虫杀 菌活性。德国s c h 甜n g 公司和中国南开元素所研究报道的结构通式( a ) 的化合 物就具有极好的除草活性和杀菌活性f 7 9 】；安万特和日本武田则报道( b ) 化合 物具有很好的杀虫杀螨活性【鲫培4 1 。 凡甲2，r 1 r 二焉趣r 督c n 3 3 2 联杂环脲嘧啶 文献岬叼分别报道了如结构通式( a ) 、( b ) 、( c ) 的化合物，均具有很高的除 草活性，使脲嘧啶类除草剂的研究更加广泛和深入。 钒r 呲 渺。 r 5 r ， n o 髟、x i o 产o 仆 r r 卧盹 o v i n ，丫h 曲 工z 犷o 0 ii|二|二i 、 i r 西北大学硕士学位论文 ( h 2 c ) 2 r 4； 0 以上对近年来典型的并、多、连三类杂环化合物在农业中的应用及研究趋势 作了一个简介。从中可以看出含吡啶和脲嘧啶杂环的化合物是今后研究的重点。 由于此类农药具有新颖的结构和“高效、低毒、安全”的特点，某些化合物还具 有独特作用机制，预计在未来的今年中，将会得到更充分的研究和发展。 4 含硫化合物的研究 4 1 噻吩衍生物 噻吩类杂环化合物应用较多的是其衍生物，特别在临床上，噻吩衍生物抗生 素越来越多，b 噻吩衍生物有特殊的活性，在新药开发中充当着重要的角色，对 于肿瘤等疾病的治疗也得到了进一步的证实。带有噻吩环的抗生素比苯基同系物 具有更好的疗效，一些消炎镇痛的新药，如对羟基麻黄碱、舒洛芬、噻布洛酸、 苯噻啶、舒芬太尼等1 0 余种疗效显著的消炎镇痛药均为噻吩衍生物。噻吩衍生 物还可以用于合成解痉挛药替溴胺、驱虫药噻乙毗啶、抗胆碱药环己甲醇、利尿 药阿唑噻米、氯毗咯、抗胆胺药噻哌苯胺、噻苯二胺、美沙吡林、噻吩二胺等数 百种药物【帅】。 4 1 1 口噻盼衍生物 n 噻吩衍生物广泛应用于台成药物、农药、染料、化学试剂、高分子助剂 等。a 一噻吩乙酸主要用于合成先锋霉素i 、先锋霉素i i 、头孢西丁、头孢三唑、 头孢尼特罗、呋烟腙等2 0 余种抗生素，还用于心血管药、降血脂药、抗溃疡药、 血小板凝集抑制剂、心血管舒张药、5 一脂氧含酶抑制剂等多种医药产品的合成。 n 一噻吩衍生物在农药中也可以用做杀虫剂、杀菌剂、杀螨虫剂、杀线虫剂、除 草剂等。 4 1 2b _ 噻吩衍生物 0 噻吩衍生物与a 一噻吩衍生物一样，主要用途也是药物合成，由于b 一噻吩衍 西北大学硕士学位论文 生物有特殊活性，在新药开发中充当着重要的角色。b 二酮配合物的抗肿瘤作用 已引起人们的极大关注，是继顺铂用于临床之后唯一进入抗肿瘤临床研究的过渡 金属配合物，对结肠癌、直肠癌疗效明显，毒性小，无骨髓抑制作用，即将上市。 近年上市