（应用化学专业论文）N4甲氧基联苯3肼羧酸异丙酯的合成研究.pdf

硕士论文n 一( 4 一甲氧基联苯一3 一) 肼羧酸异丙酯的合成研究 摘要 通过对n ( 4 甲氧基联苯3 ) 肼羧酸异丙酯( 联苯肼酯) 的合成路线研究，确定以 对羟基联苯为初始原料依次进行硝化、甲基化、加氢还原、重氮化、重氮盐还原、酰 化六步反应来合成目标产物。 着重研究了碳酸二甲酯取代硫酸二甲酯的甲基化工艺，通过比较硝化与甲基化反 应的先后顺序对3 硝基4 甲氧基联苯产率的影响，确定先硝化后甲基化的方法较好， 两步的总产率达8 9 5 。同时在制备3 硝基4 一甲氧基联苯过程中讨论了碳酸钾( k 2 c 0 3 ) 的用量，四丁基溴化铵( t b a b ) 用量，碳酸二甲酯( d m c ) 用量，反应时间及反应温度等 因素对甲基化反应产率的影响。研究表明碳酸钾对反应的影响并不明显，较优的反应 条件为：n ( t b a b ) ：n ( d m c ) ：n ( 3 硝基4 甲氧基联苯) = 1 ：8 ：l ，反应时间为1 8 h ，反应温 度为1 3 8 。此时产率为9 3 8 。 本文还研究了不同还原体系对制备3 胺基4 甲氧基联苯的影响，结果表明适宜方 法为催化加氢还原，该方法较优条件是：以r a n e yn i 为催化剂，用量为o 5 ( 以占3 硝基4 甲氧基联苯的质量计) ，压力为1 5 m p a ，温度为8 0 ，反应时间为1 5 h 。产率 为9 5 1 。 通过摸索3 - 肼基4 甲氧基联苯的各种酰化条件，得出适宜条件为：以乙腈为溶剂， 吡啶为缚酸剂，n ( 吡啶) ：n ( 氯甲酸异丙酯) ：n ( 3 肼基4 甲氧基联苯) = 2 ：1 1 ：1 时。产率 为6 2 。 关键词：杀螨剂，联苯肼酯，对羟基联苯，碳酸二甲酯，肼盐 a b s t r a c t 硕士论文 a b s t r a c t t h e s y n t h e s i s r o u t e so fn 一( 4 - m e t h o x y b i p h e n y l - 3 一y 1 ) h y d r a z i n e c a r b o x y l i c a c i d ， i s o p r o p y le s t e r ( b i f e n a z a t e ) w e r es t u d i e d a ne f f i c i e n tr o u t ew a sa c c o m p l i s h e di ns i xs t e p s s t a r t i n gf r o m4 - h y d r o x y b i p h e n y la n df o l l o w i n gt h es e q u e n c eo fn i t r a t i o n ，m e t h y l a t i o n , c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n ，d i a z o t i z a t i o n ，r e d u c t i o no fd i a z o n i u ms a l ta n da c y l a t i o n t h es y n t h e s i sf o c u s e do nt h er e p l a c e m e n to fd i m e t h y ls u l f a t eb ym e t h y l c a r b o n a t ef o r m e t h y l a t i o n w h e t h e rn i t r a t i o nf i r s to rm e t h y l a t i o nf i r s tw a sc o m p a r e do nt h es y n t h e s i so f 3 - n i t r o - 4 - m e t h o x y b i p h e n y l ，a n dt h er e s u l t ss h o w e dt h a tn i t r a t i o n f i r s t ，m e t h y l a t i o n s e c o n d w a st h eb e s ta p p r o a c ha n dt h et o t a ly i e l do ft h et w os t e p sc a nb er e a c h e dt o8 9 5 i n a d d i t i o n ，t h ei n f l u e n c eo fd i f f e r e n ta m o u n t so fp o t a s s i u mc a r b o n a t e ，t e t r a b u t y la m m o n i u m b r o m i d e ( t b a b ) a n dd i m e t h y lc a r b o n a t e ( d m c ) o nt h em e t h y l a t i o nr e a c t i o nw e r es t u d i e d t h ea m o u n to fp o t a s s i u mc a r b o n a t es h o w e dn oo b v i o u se f f e c to nt h er e a c t i o n t h eb e s tm o l a r r a t i oo ft b a b ：d m c ：3 - n i t r o 一4 - m e t h o x y b i p h e n y lw a s1 ：8 ：1 t h eb e s tr e a c t i o nt i m ew a s 1 8 ho nt h et e m p e r a t u r eo f1 3 8 。cw i t h9 3 8 y i e l d a v a r i e t yo fr e d u c t i o ns y s t e m so nt h es y n t h e s i so f3 - a m i n 0 4 一m e t h o x y b i p h e n y lw e r e i n v e s t i g a t e da n dc a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o nw a st h eb e s tm e t h o df o ri n d u s t r y t h ey i e l d ( 9 5 1 、 o f3 一a m i n o - 4 - m e t h o x y b i p h e n y lw a sg i v e nu n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o n st h a t0 5 r a n e yn i ( w e i g h tp e r c e n to f3 - n i t r o 一4 一m e t h o x y b i p h e n y l ) a sc a t a l y s t , 1 5 m p af o rt h ep r e s s u r eo f a u t o c l a v ea n d1 5 hf o rt h er e a c t i o nt i m ea t8 0 d i f f e r e n tc o n d i t i o n so fa c y l a t i o nw e r es t u d i e d ，a n dt h eo p t i m a lc o n d i t i o nw a sa c h i e v e d u s i n ga c e t o n i t f i l ea ss o l v e n ta n dp y r i d i n ea sd e a c i dr e a g e n t t h em o l a rr a t i oo f p y r i d i n e ：i s o p r o p y l c h l o r o f o r m a t e ：3 - h y d r a z i n e 4 m e t h o x y b i p h e n y lw a s2 ：1 1 ：1 t h ey i e l dw a s6 2 k e yw o r d s ：a c a r i c i d e ，b i f e n a z a t e ，4 - h y d r o x y b i p h e n y l ，d i m e t h y lc a r b o n a t e ，h y d r a z i n es a l t i i 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名： 删午 ll 卅年易月弓日 j 。 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 1 年g 月5 日 硕士论文 n7 - ( 4 - 甲氧基联苯3 ) 肼羧酸异丙酯的合成研究 1 绪论 n 7 ( 4 - 甲氧基联苯3 ) 肼羧酸异丙酯( 简称：联苯肼酯) 是 一种新型的肼酯类化合物。它是专一性的杀螨剂，在叶螨的 活动期有活性，也可防治二斑叶螨等害虫的卵期。用于棉花、 蛇麻草和某些果树作物，有效的防治所有生长阶段的螨类【i j 。 该药可提供快速杀灭和长残留选择性防除效果( 对益螨及有 益昆虫无害) ，已在美各州登记应用，目前国内还没有生产。 n h 、n 八o 。人 h 从绝对数字来说，农药新分子登记数量多的十年已经过去了，近年来涌现出的作物 保护产品新分子是较少的。这主要是因为食品质量保护法规执行后，美国环境保护署放 慢了农药登记的速度，以及一些从事基础农药的和过专利期农药的生产厂商将较多的精 力集中于经过检验靠得住的产品上，不断升级新产品，将它们改造成为新制剂以及预混 物并形成一种倾向所致，相对研发新型分子的投入，更具有商业价值。虽然目前开发农 药新分子的数量减少了，但其中也不乏很有潜力的“巨型炸弹”【2 ，3 j 。u n i r o y a l 公司生产的 联苯肼酯就是其中之一，商品名为a c r a m i t e 。 1 1 课题的理论意义和应用价值 农药在农业生产中的作用非常重要，它是用来减少或者消除病虫草害，保障种植安 全的农业生产资料。在产业结构调整优化的今天，生产的理念不断推陈出新，栽培的植 物种类五花八门，害虫的抗药性越来越大，与生产相关的农药琳琅满目，如何能够减少 农民负担，针对一定的生物靶标开发合理的分子设计的新型化学农药，显得尤为重要。 1 9 4 4 年美国s t u f f e r 化学公司开发的一氯杀螨砜为起始的化学杀螨剂，后来逐渐发 展为有机氯、有机硫、有机锡、脒类，杂环类等多种类型的杀螨剂【4 】。杀螨剂是指用于 防治危害植物的药剂，一般是指只杀螨不杀虫制剂，许多杀虫剂兼有优良的杀螨活性， 过去通常不将它们列入杀螨剂中，但现在也有作为杀虫杀螨剂在杀螨剂中介绍。 杀螨剂发展的历史就是克服杀螨药剂抗性发展的过程。一般而言，一个杀螨剂品种 销售数年后害螨即产生抗性，品种开发过程中，或者害螨抗药性的出现使开发中断，可 以说开发杀螨剂的风险很大，抗性的发展使有效药剂的货架寿命缩短。为此，加快发展 新药剂和合理使用杀螨剂，是杀螨剂发展的重要策略。 回顾全球杀螨剂的发展历史，在2 0 世纪9 0 年代以前，杀螨剂中主要是有机氯、有 机硫、脒类、硝基苯类和有机锡类化合物，其中有机氯和有机硫类杀螨剂在市场上占有 主要地位，另外，还有一些有机磷类、拟除虫菊酯类的杀虫杀螨剂在农业上也有应用【5 j 。 在2 0 世纪9 0 年代初，全球的农药新品种发展迅速，一些新品种不断上市，随着全 1 绪论 硕士论文 球农作物上害螨为害猖獗并由于用药频繁，一些商业化的杀螨剂相继出现抗性，亟需开 发新的杀螨剂。在这期间，杀螨剂的开发非常兴盛，竞争也非常激烈，同时也发展了一 些杀虫杀螨剂，并发现了抗生素类杀螨剂。 当前世界农用杀虫、杀螨剂开发的主要标志是：在强调高活性的同时更注重安全性， 确保人类、环境及非靶标生物的安全。2 1 世纪植物保护的特点是将害物造成的损失控制 在经济允许的范围内，重要的是调节和控制有害生物种群的密度，确保生态平衡，而不 是最大限度地灭杀有害生物【6 j 。 在1 9 9 6 年以后迄今，全球又开发了较多的杀螨剂，大部分具有杂环结构，都具有 活性高、用量低、持效性长的特点，作用机制不尽相同，具有较好的发展前景。大量的 新杀螨剂上市，市场竞争越益激烈，一些老的、对环境有些影响的、毒性大的杀螨剂将 被淘汰。农业上防治害螨的杀螨剂品种多，有选择的空间，并且选择无交互抗性的品种 交替使用，可延缓抗性，这对害螨的防治是有益的。 当今农药发展的趋势是高效、安全和对环境友好，一些高毒或对环境安全有影响的 农药正在逐步被淘汰，杀螨剂中如三氯杀螨醇【7 j 将被替代，有机锡类杀螨剂市场份额将 逐步减小。其次，全球的农业种植结构正在调整，要做到粮食作物和经济作物并举发展， 发展经济作物种植，也将促进杀菌剂和杀螨剂的发展。还有目前全球开发杀螨剂品种很 多，使用很普遍，但由于使用方法不当，用药次数频繁，杀螨剂的作用机制又雷同，加 上害螨世代历期短，繁殖力强，因此抗药性和交互抗性的产生极为迅速，由此现在开发 新杀螨剂和合理使用杀螨剂是防治农业上的螨类，促进农业可持续发展的重要策略之 一。 近十年来开发的唑虫酰胺【8 】、唑螨酯、联苯肼脂、季酮螨酯、喹螨醚等都是优良的 新杀螨剂【9 】，而如乙螨唑、氟螨嗪、杀螨隆、嘧螨酯等有些杀卵活性略低，或不能杀成 螨的杀螨剂，也可以进行复配后再使用，以扬长避短发挥作用。在杀螨剂开发和应用过 程中，延缓抗性或交互抗性是延长产品货架寿命的关键因素，合理使用杀螨剂，控制使 用次数和用药量，不同作用机制的杀螨剂交替使用就显得尤为重要。进行杀螨剂抗性风 险评估和害螨的抗性监测，可以保护新杀螨剂的应用寿命。总之，开发新杀螨剂和合理 使用杀螨剂将对防治农业上害螨，促进农业可持续发展起到重要作mr 4 j 。 1 2 杀螨剂的开发历程及研究进展 2 0 世纪8 0 年代以来，由于世界各国加大了对新农药创制开发的力度，许多高效、 低毒、低残留的农药新品种被开发成功，从而为淘汰高毒、高残留农药创造了有利条件。 近2 0 年来世界杀虫剂品种的开发进展及特点介绍如下【1 0 】： 一、有机磷杀虫剂 新开发的有机磷杀虫剂的特点是含杂环或三元不对称结构的化合物，毒性低，与己 2 硕士论文 n 一( 4 一甲氧基联苯- 3 - ) 肼羧酸异丙酯的合成研究 知杀虫，杀螨剂无交互抗性，且主要用于土壤杀虫。有机磷杀虫剂具有药效高、杀虫谱 广、价格低和使用方便等优点，长期以来在杀虫剂工业中占据统治地位。从销售额看， 近年来有机磷杀虫剂一直维持在3 0 亿美元以上，仍居各类农药之首，占整个杀虫剂市 场的三分之一。但是，这类杀虫剂对包括昆虫和人在内的所有以乙酰胆碱酯酶为神经传 导质的生物都具有杀伤作用，特别是某些品种存在急性毒性过高和迟发性神经毒性问 题，从而使有机磷杀虫剂的发展受到进一步限制，如甲胺磷等4 个高毒品种已被列入 ( p i c 公约，其他一些品种也开始在世界各国受到限制或禁用。另外，有机磷杀虫剂 本身存在的抗性问题以及近2 0 年来拟除虫菊酯类和杂环类杀虫剂的异军突起，对有机 磷杀虫剂的发展也有一定的影响。 二、氨基甲酸酯杀虫剂 自第一个实用化的氨基甲酸酯杀虫剂甲萘威于1 9 5 8 年由美国联碳公司开发成功之 后，氨基甲酸酯杀虫剂就开始不断得到飞速发展，由于这类杀虫剂具有优异的生物活性 和选择性以及易于生物降解和不易产生抗性等优点，到7 0 年代已发展成为杀虫剂中的 一个重要方面，仅次于有机磷杀虫剂。目前，估计全世界已有近6 0 余个品种商品化， 但有1 2 种已于1 9 9 9 年前停产。 氨基甲酸酯杀虫剂对多数昆虫都具有触杀和胃毒作用；有的还兼具熏蒸和内吸作 用，它的作用机制与有机磷杀虫剂相同，即抑制乙酰胆碱酯酶( a c h e ) 的活性，使a c e h 氨基甲酰化或磷酰化，从而造成a c l l e 使乙酰胆碱分解为胆碱和乙酸的正常生理过程受 阻，导致神经突触上乙酰胆碱过量积蓄，使昆虫的神经持续兴奋，直至死亡。但是，这 两类杀虫剂的作用特点也存在一些差别：氨基甲酸酯不需经体内代谢活化，即可直接 与a c h e 发生反应，因而作用迅速。而有机磷酸酯是先水解成磷氧化物而抑制胆碱酯酶 的，其抑制程度与水解程度成正比；氨基甲酸酯对a c e h 的抑制是可逆的，因为氨基 甲酰化酶不太稳定，易水解，在碱性介质中，氨基甲酰化酶水解成游离的a c h e 和取代 氨基甲酸，酶的活性又会恢复。而有机磷酸酯属不可逆性抑制，因为磷酰化酶十分稳定， 脱磷酰基反应速度极慢，有些情况下几乎接近于零，因而使a c e h 无法重新行使其正常 功能；氨基甲酸酯易于生物降解，其毒性一般较有机磷酸酯要低，因为这类化合物在 动植物和土壤中能较快地代谢为无害物质，在人体内也不会造成积蓄，没有残留毒性； 昆虫对氨基甲酸酯杀虫剂所产生的抗性一般较对有机磷杀虫剂产生抗性要慢、低，通 过与轮换、交替使用，氨基甲酸酯杀虫剂对有机磷、拟除虫菊酯类杀虫剂抗性的治理起 到了重要作用【l o 】。 尽管氨基甲酸酯杀虫剂对环境所造成的危害比有机磷杀虫剂要小，但由于它同样具 有抑制乙酰胆碱酯酶的作用特点，因而不可避免地对人类健康和生态环境构成直接和潜 在的威胁，使得这类杀虫剂同有机磷杀虫剂一样，也开始在全球范围内受到限用或禁用， 如克百威、灭多威、涕灭威等。 1 绪论硕士论文 三、拟除虫菊酯杀虫剂 1 9 4 7 年日本住友化学公司的s c h e c h t e r 等人合成了第一个拟除虫菊酯丙烯菊 酯，这是第一个利用天然先导化合物合成的农药。丙烯菊酯在化学结构、生物活性方面 与天然除虫菊素差不多，对光仍不稳定，使用范围受到很大限制，但它的合成和投产引 起了许多科学家的兴趣。1 9 7 3 年e l l i o t t 在拟除虫菊酯醇部分引入二苯醚结构，合成了 第一个商品化的光稳定型拟除虫菊酯苯醚菊酯，使拟除虫菊酯杀虫剂的开发与应用 取得了突破性进展。随后，在苄基仅位引入氰基，在酸部分引入卤素及简化酸的结构， 相继开发出一系列高活性拟除虫菊酯品种。目前，估计已商品化的品种有近5 0 个，其 中重要品种有2 0 余个。 拟除虫菊酯是在天然除虫菊酯化学结构研究的基础上发展起来的高效、广谱、快速 击倒、神经致毒性杀虫剂，但同时也存在高鱼毒和低杀螨活性的缺点，并且其抗性问题 亦日趋严重。因此，寻求具有拟除虫菊酯农药生物活性特点，同时又兼具低鱼毒和高杀 螨活性以及对抗性害虫更有效的新品种，已成为近年来的研究开发热点。 拟除虫菊酯【l l 】的分子结构比较复杂，大多含有手性碳原子、三碳环或烯键，可能存 在多个旋光异构体和顺反异构体。由于不同立体构型之间的差异不仅表现在生物活性的 高低，而且表现在对哺乳动物的毒性、体内的吸收、转换、代谢等方面，同时通过异构 体分离，也减少了进入环境的低效体、无效体所造成的危害。因此，在世界环保意识日 益增强的今天，光学活性拟除虫菊酯的开发已成为近年来的另一个热点。 虽然拟除虫菊酯和滴滴涕在化学结构上各不相同，但两者存在着极其相似的神经系 统作用机制。具体表现在以下几个方面：毒性增强，拟除虫菊酯作为高效杀虫剂，其 中的原因之一在于经过拟除虫菊酯修饰作用后的钠离子通道被极度放大，从而引起兴奋 过度；负温度依赖性，拟除虫菊酯和滴滴涕两类杀虫剂在低温条件下比在高温条件下 杀虫效力更佳；选择毒性，拟除虫菊酯杀虫剂对昆虫的毒性要比对哺乳动物的毒性高 出许多，神经钠离子通道在选择毒性方面起到十分重要的作用；杀虫剂抗性，钠通道 中某些氨基酸的突变被证实存在于各种拟除虫菊酯抗性品系的昆虫中，使得拟除虫菊酯 比有机磷和氨基甲酸酯杀虫剂更容易产生抗性；其它靶标位，各种受体、通道和酶均 可能成为拟除虫菊酯的作用靶标。 目前，拟除虫菊酯的抗药性问题和残留问题已引起人们的广泛关注，并且开始制约 这类杀虫剂的进一步发展。但从近年的情况来看，拟除虫菊酯仍是农用及卫生杀虫剂的 主要支柱之一，产量占杀虫剂总产量的2 0 ，使用面积占整个杀虫剂使用面积的2 5 1 7 j 。 四、杂环类杀虫剂 近十年来，含氮杂环类杀虫剂已成为杀虫剂领域研究开发的新热点，其中以烟碱类 杀虫剂最为突出，继吡虫啉成功进入市场之后，啶虫脒、噻虫嗪、噻虫啉、噻虫胺等新 品种又相继开发成功，成为继拟除虫菊酯以来杀虫剂发展史上的又一个新的里程碑。以 4 硕士论文 n - ( 4 - 甲氧基联苯- 3 - ) 肼羧酸异丙酯的合成研究 吡虫啉为代表的烟碱类杀虫剂具有作用方式新颖、选择毒性强、高效、广谱和对环境相 容性好等特点。人们通过电生理学与受体结合的实验，确认此类杀虫剂系通过烟碱性的 乙酰胆碱受体结合，使昆虫异常兴奋，全身痉挛麻痹而死，且对乙酰胆碱受体的作用在 害虫和哺乳动物间有明显选择性，因而对哺乳动物毒性低。由于烟碱类杀虫剂具有独特 的作用机制，与常规杀虫剂没有交互抗性，因而对抗性害虫有特效。近年来，烟碱类杀 虫剂正在取代那些对哺乳动物毒性高、有残留和环境问题以及易产生抗性的有机磷、氨 基甲酸酯和拟除虫菊酯杀虫剂，并有望成为继三大杀虫剂之后的第四大类杀虫剂。 在含氮杂环类杀虫剂中，吡唑类杀虫杀螨剂的发展也很快，其特点是作用机理独特、 安全高效、无交互抗性。氟虫腈是由罗纳普朗克公司于1 9 8 9 年开发成功的一种新型苯 基吡唑类杀虫剂，已在世界上8 8 个国家登记，具有5 7 种不同用途。该品种杀虫高效广 谱，对害虫以胃毒作用为主，兼有触杀和一定的内吸作用，其杀虫机制在于阻碍昆虫y 一氨基丁酸( g a b a ) 控制的氯化物代谢，因此对蚜虫、叶蝉、飞虱、鳞翅目幼虫、蝇类 和鞘翅目等重要害虫有很高的杀虫活性( 用量为1 0 - - - 1 5 0 9 h u n 2 ) ，对哺乳动物毒性较低。 近年来，杂环类杀虫剂在世界范围内发展最快，由于它具有超高效、杀虫谱广、作 用机制独特、对环境相容性好等特点，正在逐步取代高毒高残留农药，成为防治害虫的 重要手段。但同时也应该看到，一些杂环类杀虫剂的合成工艺较为复杂，生产成本相对 较高，不利于大范围内推广应用。因此，进一步降低现有杂环类杀虫剂的生产成本将对 这类杀虫剂的发展起着至关重要的作用。 五、昆虫生长调节剂 昆虫生长调节剂是通过干扰昆虫所特有的蜕皮、变态发育过程而达到防治目的，因 而具有很高的选择性，对人畜十分安全，且不易产生抗性。在美国，昆虫生长调节剂已 成为最易在e p a 获准登记的农药品种。据不完全统计，目前己商品化或正在开发的昆 虫生长调节剂己达4 0 多种。 荷兰p h i l i p sd u p h a r 自7 0 年代以来开发的苯甲酰脲类化合物，它阻碍昆虫几丁质形 成，影响内表皮生成，使昆虫蜕皮变态时不能顺利蜕皮而死亡，可用于防治蔬菜和果树 中的绝大多数鳞翅目和粉虱害虫，且对作物、天敌、人畜和环境高度安全。美国罗姆哈 斯公司于8 0 年代中期开发的一类作用机制新颖的昆虫生长调节剂双酰肼类，使作用效 果从自然蜕皮过程中提前到昆虫蜕皮前的任何时候。日本日产公司通过杀虫杀螨剂的结 构与活性关系的研究于8 0 年代后期开发出一系列哒嗪酮类化合物【12 1 ，可以有效地抑制 各种害虫的生长发育，使害虫不能完成由若虫至成虫的变化，并影响中间的蜕皮，致昆 虫死亡。 昆虫生长调节剂的最大优点是对环境友好，对人畜安全，适应于可持续农业发展的 需要。然而，昆虫生长调节剂也有其局限性，如作用活性谱较窄、速效性差、施用时间 十分苛刻等，因而目前还不能完全取代常规杀虫剂。但已商品化的品种向我们展示了良 5 l 绪论 硕士论文 好的应用前景，我们有理由相信昆虫生长调节剂作为新一代杀虫剂，经过结构的修饰一 定会有药效更高、作用更迅速、使用更方便的新品种出现i l 引。 六、生物杀虫剂 近年来，随着人类对生存环境质量的要求越来越高，“无公害、无污染、无残留、低成 本、且不易产生抗性”的生物农药又重新受到关注，并呈现出良好的发展态势，其市场前景 将日趋扩大。生物杀虫剂即用于防治病、虫、草害等有害生物的生物体本身及源于生物 并可作为“农药”的各种生物活性物质。在世界农药工业中，生物杀虫剂还不能完全取代 化学农药，成为防治农作物害虫的主要手段，其重要原因是生物杀虫剂的杀虫效果比不 上化学农药。不过上世纪年代以来，由于可持续发展的需要，世界各国对开发生物杀虫剂 非常重视，已经取得许多重大进展。如抗虫棉，抗虫水稻，抗虫玉米和抗虫马铃薯等作物 的成功推出，细菌杀虫剂、杀虫抗生素、病毒杀虫剂和真菌杀虫剂的开发成功，以及各 种重组抗病毒基因的研制推广l l 引。 随着生物农药的数量和多样性的增加及具有特殊靶标作用方式的产品在不断开发出 来，但没有证据表明这些新农药能够摆脱抗性问题、非靶标影响和残留作用。化学农药 不应该具有最高优先权，但是他们的使用必须取决于特有的气候和土壤条件及非靶标生 物。科学的发展、更严格的规定和消费者的意识导致最危险产品的禁用，i e l 农药有效成 分的严格限制使用和技术进步导致的有竞争力的替代农药的出现，农药的非靶标影响、 潜在有害残留的风险预计会不断减少【l 5 。 1 3 杀虫剂的应用前景 可持续发展战略正在改变世界农药工业的结构，它通过各种法规来限制高毒、高残 留农药品种的生产和使用，同时也给对环境友善的农药提供了新的机会和市场。据英国 农药展望报道，即将被逐步取代的农药品种总价值达9 0 亿美元以上，其中高毒的 有机磷类、高毒氨基甲酸酯类分别为3 3 亿、1 5 亿美元。目前，国内高毒有机磷农药的 产量很大，按照“十五”规划，5 个高毒品种( 甲胺磷、对硫磷、甲基对硫磷、久效磷和磷 胺1 的总产量要从2 0 0 1 年的1 2 万t 削减到2 0 0 5 年的2 万t ，并从2 0 0 7 年1 月1 日起在 全国停用。国外，最近农业部又开始对氧乐果、果拌磷、水胺硫磷、特丁硫磷、甲基硫 环磷、治螟磷、甲基异柳磷、内吸磷等8 种高毒有机磷和涕灭威、克百威、灭多威等3 种高剧毒氨基甲酸酯农药作出限制。这将为我国发展高毒杀虫剂替代品种提供巨大的市 场。因此，从现在起，我国农业药行业一定要加大杀虫剂新品种的开发和推广力度，特 别是要加强工艺技术改进和复配n n 仓 j 新工作，来进一步降低生产成本和提高药效，为 早日淘汰甲胺磷、涕灭威等高毒农药创造条件。 另外在我国不同经济领域和不同地理区域之间，发展不平衡，不同地区之间农药的 使用水平也存在较大差异，这给农药市场带来了巨大的发展空间。中国的农业病虫草害 6 硕士论文 n7 一( 4 一甲氧摹联苯- 3 - ) 肼羧酸异丙酯的合成研究 化学防治面积每年已达4 0 多亿亩次，其中西部l o 个省区的农药使用量为3 0 8 5 4 7 吨， 占全国用药量的1 4 ，但其播种面积却占全国的2 9 。平均每h l n 2 用药量为5 7 0 ，5 9 ， 低于全国平均水平1 5 0 0 9 h m 2 ，只及经济发达省区平均用药量3 0 9 8 9 h m 2 的1 8 1 i l 6 j 。 尽管在生态平衡及可持续发展的呼声下，还是要面对农药的不可替代性，在利用它 有益之处的同时，积极开展研究，解决负面影响。2 0 0 3 年以来世界各大农药公司开发 的和开发中的具有新化学结构的杀虫杀螨剂主要有鱼尼丁受体类【1 7 艺0 1 、季酮酸类【2 1 】、丙 烯腈类陋2 4 】、氨基脲类等，其他如新烟碱类、吡唑、吡咯、嘧啶类等均有新品种报道。 尽管新农药开发越来越困难，但可以预言，随着天然产物分离技术、基因技术的发展和 在新农药创制中应用，不久的将来还会出现更多的新型结构的杀虫剂或农药品种1 2 5 1 。 1 4 联苯肼酯的合成路线研究 1 4 1 合成路线一 心。h 哥 ( c h 3 0 ) 2 s 0 2 - - - - - - - - - - - - - - k 2 c 0 3 ，( c h 3 ) 2 c o k ，s 0 1 o c h 3 n h 2 , h c i o c h 3 o h n 0 2 h 2 o c h 3 - - - - _ | 卜 n i n 0 2 n a n o ， h c l n a 2 s 2 0 4 5 0 0 c o c h 3 i s o p r o p y lc h l o r o t o r m a t e n h n h ，h c l n h n h c 0 2 c h ( c h 3 ) 2 p y r i d i n e o c h 3 n h 2 o c h 3 n h n h s 0 3 n a吣 l 绪论 硕士论文 该方案采取对羟基联苯溶解在甲基叔丁基醚中滴加物质的量为底物1 5 - - 1 8 倍的 6 5 - 6 8 硝酸进行硝化，反应比较彻底且产率较高，然后在硫酸二甲酯下进行甲基化， 但鉴于硫酸二甲酯的毒性，实验中重点研究了碳酸二甲酯的绿色甲基化工艺。接下去根 据文献报道有用硫化钠还原硝基成胺基，但产率不高，故采取比较简单的加氢还原。在 重氮化后的还原采取了亚硫酸钾和连二硫酸钠的还原，并且尝试了操作方便的二氯化锡 直接还原成肼盐，最终与氯甲酸异丙酯进行酰化得到最终产物。硝化，甲基化，加氢还 原，重氮化，重氮盐还原，酰化六步虽然步骤比较多，但有利于工业生产，且成本不高， 步反应基本都为一些常规反应，其最不利的是重氮盐的制备和还原，在合成过程中比较 难控制，由于重氮化之后反应物一直都是在成盐的状态下反应，故无法检测反应进行情 况【2 6 ，2 7 1 。 1 4 2 合成路线二 审争 。 ，义 女h n 八o 。人星堂，b 赫a z a 。e h im e 2 s 0 4 本方案同样以对羟基联苯为初始原料，首先与偶氮二甲酸二异丙酯( d i a d ) 在存在 有效量路易斯酸( - - 氟化硼乙醚或三氯化铝) 的适当有机溶剂中进行胺化反应，然后在氢 氧化钠碱性溶液( 只要可以水解酯基) 及适当的有机溶剂中进行选择性水解，最后进行 o 甲基化反应得到最终产物联苯肼酯，产率为7 4 8 。三步法步骤简单，而且可以避免 重氮盐的制备及还原步骤，但偶氮二甲酸二异丙酯价格昂贵。不利于工业化【2 8 , 2 9 1 。 8 硕士论文n 一( 4 - 甲氧基联苯一3 一) 肼羧酸异丙酯的合成研究 1 4 3 合成路线三 p h 0 b 里型璺垃塾 - l i g a n d p h 2 c = n n h 2 h i p h t a 孙l b a s e - - pb i f e r m a t e i s o p r o p y lc h l o r o f o r m a t e p t l 本方案以3 溴4 甲氧基联苯为起始原料，在适当的膦配体存在下，镍或钯的催化， 与1 - ( - - 苯基甲烯) 肼反应，然后在盐酸条件下用乙酸乙酯萃取得3 肼基- 4 甲氧基联苯， 最后进行酰化反应，在碱性条件下与氯甲酸异丙酯反应得联苯肼酯，该方法主要运用到 过渡金属的催化作用，同样有效的避免了重氮盐制备和还原的不良反应【3 0 ，3 1 1 。 1 4 4 合成路线四 眦鼢1 赢矿 杏n h n 洲h c o e f 瞰佣勘 + b i o m e m e p h 杏n h n 眦h c 0 2 明拢删 以5 溴2 甲氧基苯胺为初始原料，首先进行重氮化，氯化亚锡还原重氮盐为肼盐， 接着与氯甲酸异丙酯碱性条件下酰化，最后一步与5 ，5 二甲基2 苯基1 ，3 ，2 二氧硼 烷( 5 ，5 - d i m e t h y l 一2 一p h e n y l 一1 ，3 ，2 - d i o x a b o r i n a n e ) 在一种自由配体和非均相p d c 催化作用下 发生s u z u k i - m i y a u r a 偶联反应生成联苯肼酯。s u z u k i m i y a u r a 偶联反应是一种从卤代芳 9 h ， n h h z ， l 绪论 硕士论文 烃和烯烃与各种硼试剂反应来形成c c 键的有效方法，在有机合成中发挥着重要的作 用。该反应具有反应条件温和、可适用于多种活性官能团、受空间位阻影响不大、产率 高以及芳基硼酸等试剂经济易得且对潮气不敏感等优点，因而在精细医药中间体合成中 得到广泛应用。该方法适用于一系列的溴代，三氟芳香烃，并且在室温下就有较高产率， 为反应提供了一种方便，高效，环境友好的多相催化过程口2 删。 1 4 5 合成路线研究小结 通过对联苯肼酯的合成路线设计探讨，得出如下结论： ( 1 ) 联苯肼酯各路线的对比研究得出各路线的区别主要在于形成肼的衍生物不同所 以形成胼酯的途径就不同，另外联苯的取得方法也不同。 ( 2 ) 选择以对羟基联苯为起始原料主要是因为反应类型简单，常规，同时也避免了 昂贵的钯催化剂的使用。 ( 3 ) 酰化步骤选择了在碱性条件下与氯甲酸异丙酯反应，因为偶氮二甲酸二异丙酯 价格昂贵不利于工业生产，成本过高。 ( 4 ) 鉴于以上路线的优缺点，本文采用以对羟基联苯为初始原料依次进行硝化，甲 基化，加氢还原，重氮化，重氮盐还原，酰化六步反应的路线进行联苯肼酯的合成。 1 5 本文研究内容 本文主要是针对联苯肼酯的合成路线确定来进行的，本着对合成路线选择性好和便 于工业化的设计方法，最终确定以对羟基联苯为初始原料依次进行硝化，甲基化，加氢 还原，重氮化，重氮盐还原，酰化六步反应合成联苯肼酯的路线。主要分为3 一硝基一4 甲氧基联苯的制备、3 一胺基一4 一甲氧基联苯的制各、n 一( 4 一甲氧基联苯一3 一) 肼羧酸异丙 酯的制备三大部分，着重探讨了合成的各步反应的机理，甲基化的绿色工艺化研究，硝 基还原条件，酰化条件的选择，同时对各中间体及目标物进行了结构分析和表征。 1 0 硕士论文 n 一( 4 一甲氧基联苯- 3 - ) 肼羧酸异丙酯的合成研究 23 硝基4 甲氧基联苯的制备 3 一硝基4 甲氧基联苯的制备可以有两种方法，以对羟基联苯为起始原料，一种方法 是先进行硝化后甲基化反应，另一种方法为先甲基化后硝化反应。 方法一 ( 1 ) 硝化反应 弋。h 号 n 0 2 3 硝基对羟基联苯可以形成分子内氢键，稳定的六元环结构使得反应易于向正反应 方向进行，反应条件的简便易行及较高的产率有力地证明了这一点。同时也预示着下一 步要使用较强的甲基化试剂，因为反应的前提是破坏分子内氢键，然后才能继续实施甲 基化。 ( 2 ) 甲基化反应 n 0 2 o 3 硝基对羟基联苯分子内氢键 d m c c 珏 _ _ 卜 ( b u ) 4 n b r k 2 c 0 3 方法二 ( 1 ) 甲基化反应 o n 志 h n 0 1 o c h 3 o c h 3 n 0 2 甲基化反应是有机和药物合成中的常用步骤，许多重要的化工中间体都需要通过甲 基化反应制得。本文改进文献报道采用的剧毒硫酸二甲酯( d m s ) ，它们不仅对人体健康 23 - 硝基- 4 甲氧慕联苯的制备 硕士论文 有着极大的危害，而且在反应过程中需要大量强碱，造成设备腐蚀，产生了大量的废盐 p 5 1 。因此，开发使用无毒的甲基化试剂有着十分重要的意义。碳酸二甲酯( d i m e t h y l c a r b o n a t e , ，简称d m c ) 是一种新型的绿色化学试剂，其分子结构中含有甲基，羰基，羧 基等活性基团，能分别与醇，酚，胺等发生甲基化和羰基化反应，生成多种衍生物，作 为本课题中硫酸二甲酯的代替品。而且反应生成的副产物是甲醇和二氧化碳，可以通过 蒸馏的方法回收。d m c 在常温下为无色透明的液体，略带香味，能和醇、酮、酯类化 合物以任意比例混合，无毒性和腐蚀性，有很好的安全性1 3 6 , 3 7 。 据相关文献报道，酚类包括空间位阻酚类的o 甲基化，一般在d m c 存在，弱碱性 环境碳酸钾和相转移催化剂( p t c ) 作用下，1 2 0 - 2 0 0 。c 反应得到高选择性的醚。其中的相 转移催化剂通常有聚乙二醇( p e g ) 【3 8 3 9 1 ，冠醚，季鳞盐 4 0 l ，季铵盐( t b a b ，t b a c ) ，含氮 化合物，胍，n a x ，k x 型沸石【4 2 】等。 2 0 0 2 年，o u k 4 3 】等提出了液固相转移催化( l s p t c ) 合成芳香醚工艺，选择k 2 c 0 3 四丁基溴化铵( t b a f f ) 为催化体系，以t b a b 为相转移催化剂，在常压、9 0 - - 1 0 0 、 d m c 回流的条件下，几个小时后，苯酚或对甲基苯酚与d m c 反应的转化率为1 0 0 ， 甲基化产物的选择性也为1 0 0 4 4 1 。随后他们发现单独以t b a b 作催化剂也有很好的活 性。 本章节将重点讨论两种方法对制备3 硝基4 甲氧基联苯的影响，选择较优途径以 方便生产。 2 1 实验部分 2 1 1 实验试剂及仪器 对羟基联苯 a r 硝酸 a r 甲基叔丁基醚 a r 碳酸钾 a r 四丁基溴化铵 a r 碳酸二甲酯 a r 硫酸 a r 二氯甲烷 a r j y l 0 0 2 电子天平 7 9 1 磁力加热搅拌器 z f 2 型三用紫外仪 s h z d ( i i i ) 循环水式真空泵 1 2 aj o h n s o nm a t t h e yc o m p a n y 南京化学试剂厂 国药集团化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 成都市科龙化工试剂厂 国药集团化学试剂有限公司 上海中试化工总公司 南京宁试化学试剂有限公司 上海精密科学仪器有限公司 江苏金坛市荣华制造有限公司 上海市安亭电子仪器厂 巩义市予华仪器有限责任公司 硕士论文 n 一( 4 一甲氧基联苯- 3 - ) 肼羧酸异丙酯的合成研究 岛津( s p d 一2 0 a ) 高效液相色谱( 日本) a g i l e n tt e c h n o l o g i e s6 8 2 0 型气相色谱仪( 美国) b r u k e ra d v a n c e dd i g i t a l3 0 0 m h z 型核磁共振仪( 瑞士) b r u k e rt e n s o r2 7 傅立叶红外变换光谱仪( 瑞士) 2 1 2 实验方法 2 1 2 1 方法一 a ) 硝化反应 在装有冷凝管、恒压滴液漏斗，温度计的2 5 0 m l 三颈烧瓶中加入l s g ( o 1 0 6 m 0 1 ) 对 羟基联苯和1 2 0 m l 甲基叔丁基醚，在2 0 c 下滴加硝酸( 1 2 6 m l ，o 1 9 1 m o l ，6 5 6 8 1 ， 控制滴加速度保持温度在2 0 。c 左右，反应2 h 完全，将反应液倾倒在大量冰水中，不断 搅拌，抽虑得黄色固体2 1 7 2 9 ( 9 5 4 ) 。 b 1 甲基化反应 在三口烧瓶中加入一定量的3 硝基对羟基联苯，碳酸钾，四丁基溴化铵，碳酸二甲 酯，搅拌回流一段时间，待反应结束后冷却，加入适量的酸中和碳酸钾，将反应液倾倒 入大量的冰水中不断搅拌，过滤得产物。 2 1 2 2 方法二 曲甲基化反应 在装有冷凝管，恒压滴液漏斗，温度计的2 5 0 m l 三颈烧瓶中加入对羟基联苯( 1 2 o g ， 7 0 6 m m 0 1 ) ，碳酸钾( 7 2 9 9 ，5 2 8 m m 0 1 ) ，四丁基溴化铵( 1 3 6 3 9 ，9 0 3 m m 0 1 ) ，碳酸二甲酯 ( d m c ，1 9 0 m l ) ，将温度逐渐升高到9 1 回流，反应一段时间，旋转蒸发部分溶剂，加 入适量h c l 溶液至无气泡产生，将反应液倾倒入大量冰水中，不断搅拌得白色固体， 产率( 9 9 7 ) 。 硝化反应 在- - - h 烧瓶中加入一定量的对甲氧基联苯，溶剂，缓慢滴加一定量的硝酸溶液，搅 拌回流一段时间，待反应完全后冷却，将反应液倾倒入大量的冰水中，不断搅拌过滤得 产物。 2 1 3 结构表征 2 1 3 13 硝基对羟基联苯的结构表征 i r ( k b r 压片) ，通过特征吸收频率来确定化合物中官能团，谱图见附录图1 。 23 - 硝基4 甲氧基联苯的制备 硕士论文 表2 13 硝基对羟基联苯红外图谱中各峰的归属 吸收峰的位置( c m 。1 )峰的归属 3 2 8 6 2 0 0 0 l7 5 0 1 6 3 3 ，1 5 9 0 ，1 5 4 1 1 5 4 1 ，1 3 1 6 1 2 5 5 9 2 3 8 6 0 7 5 9 6 9 8 分子内氢键伸缩( 共轭六元环) 单取代苯的特征吸收峰 苯环骨架振动，硝基在1 5 4 1 亦有吸收 - n 0 2 反对称和对称伸缩振动 = c - o 伸缩振动 三取代孤立h 的面外弯曲振动 c - n 伸缩振动 五个相邻h 的面外弯曲振动带 芳环骨架面外弯曲振动带 2 1 3 23 硝基4 甲氧基联苯的结构表征 i r ( k b r 压片) ，通过特征吸收频率来确定化合物中官能团，谱图见附录图2 。 表2 23 硝基一4 甲氧基联苯红外图谱中各峰的归属 吸收峰的位置( c m 。1 )峰的归属 3 1 0 0 2 7 5 0 2 0 0 0 - - 1 7 5 0 1 6 2 5 1 4 4 0 1 5