（物理化学专业论文）2吡啶酮类衍生物的合成方法研究.pdf

摘要 吡啶酮类衍生物以其显著的生物活性成为当今化学界研究的热点之一。药理学研究 表明：许多化合物具有潜在的抗肿瘤作用，能够预防和治疗肝纤维化和防治老年痴呆症 等，是重要的医药，农药中间体。文献报道的合成方法通常有两种：一种是通过环加成， 一种通过环缩合。 q 羰基二硫缩烯酮类化合物是一类重要的有机合成中间体，广泛应用于芳环和杂 环化合物的合成中。本论文正是在我们课题组研究q 羰基二硫缩烯酮类化合物化学的 基础上，探索了一种简便有效的合成多官能团吡啶酮类衍生物的方法。 首先利用q 羰基二硫缩烯酮与芳醛反应，生成q 一烯酰基类化合物。从结构上看， q 烯酰基二硫缩烯酮属于1 ，5 双亲电的双m i c h a e l 受体，可与亲核体( m i c h a e l 给体) 发生亲核加成及亲核加成消除等反应，烯酰基类化合物继续与丙二酸二乙酯反应， s c 2 h 5 被c h ( c o o c 2 h 5 ) 2 取代，最后发生分子内关环反应，生成多取代的吡啶酮类衍 生物。 本文合成的9 个吡啶酮类化合物的方法未见文献报道，并对它们进行了m s ， 1 h n m r 和c n m r 等表征。 关键词：q 羰基二硫缩烯酮；丙二酸二乙酯；吡啶酮类衍生物 a bs t r a c t i nr e c e n ty e a r s ，p y r i d o n ed e r i v a t i v e sh a v eb e c o m eo n eo fh o ts p o t si nc h e m i s t r yr e s e a r c h a r e a s ，d u et oi t ss i g n i f i c a n tb i o l o g i c a la c t i v i t y p h a r m a c o l o g i c a lr e s e a r c hs h o wt h a t ：al o to f c o m p o u n d sh a v eap o t e n t i a le f f e c to fa n t i t u m o r t h e r e a r et w om a i ns y n t h e t i cm e t h o d s r e p o r t e di nt h el i t e r a t u r e ：o n ei sc y c l o a d d i t i o n ，t h eo t h e r i sc y c l o c o n d e n s a t i o n u o x ok e t e n ed i t h i o a c e t a l sa x eak i n do fv e r s a t i l ei n t e r m e d i a t e si no r g a n i cs y n t h e s i s i t c a r lb ew i d e l yu s e di nf o r m i n ga r o m a t i ca n dh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s i nr e c e n ty e a r s ，o u r r e s e a r c hg r o u ph a sd e v o t e dt ot h es y n t h e t i ca p p l i c a t i o n so f a - o x ok e t e n ed i t h i o a c e t a l s b a s e do nt h er e s e a r c ho f0 【o x ok e t e n ed i t h i o a c e t a l s ，i nt h i st h e m e ，w ed e s c r i b ean e w , e a s y a n ds t r a i g h t f o r w a r ds y n t h e s i so fm u l t i s u b s t i t u t e dp y r i d o n ed e f t v a t i v e s s u b s 仃a t e sa o x ok e t e n ed i t h i o a c e t a l sw e r e t r e a t e dw i t ha r o m a t i ca l d e h y d ea n d a - a l k e n o y lk e t e n e ( s ，s ) a c e t a l sw e r eo b t a i n e di ng o o dy i e l d s f r o mt h ev i e wo fs t r u c t u r e ， a l k e n o y lk e t e n e ( s ，s ) a u c e t a l s c o n t a i nt w oe n o n ef r a g m e n t s ，s ot h e ys h o u l dh a v et h e p o t e n t i a lt ob ea t t a c k e dt w ot i m e sb yb i n u c l e o p h i l i cs p e c i e s ，a - a l k e n o y lk e t e n e - ( s ，s ) 一a c e t a l s a n dd i e t h y lm a l o n a t ew e r ec a r r i e do u tw i t hk 2 c 0 3i nd m f , - 8 c 2 h 5w a ss u b s t i t u t e dw i t h c h ( c o o c 2 h 5 ) 2 f i n a l l y , m u l t i - s u b s t i t u t e dp y r i d o n e d e r i v a t i v e sw e r e o b t a i n e dv i a i n t r a m o l e c u l a rc a p r o l a c t a mp r o c e e d i nt h i st h e m e ，9n e wp r o d u c t sw e r es y n t h e s i z e da n dc h a r a c t e r i z e dv i am s ，1 h n m r ， 1 3 c n m r k e y w o r d s ：a o x ok e t e n ed i t h i o a c e t a l s ； d i e t h y lm a l o n a t e ；p y r i d o n ed e r i v a t i v e s l i 独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师指导下独立进行研究工 作所取得的成果。据我所知，除了特别加以标注和致谢的地方外，论文中不 包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。对本人的研究做出重要贡献的个 人和集体，均已在文中作了明确的说明。本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 学位论文使用授权书 本学位论文作者完全了解东：l k ! j f f i 范大学有关保留、使用学位论文的规 定，即：东：i l n i 范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复 印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权东北师范大学可以将学位 论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其 它复制手段保存、汇编本学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：熬莹 日期：皇竺19 1 ：墨1 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 指导教师签名： 日期： 电话： 邮编： 笨 东北师范大学硕士学位论文 i - 一 刖吾 近年来，q 一羰基二硫缩烯酮类化合物、吡啶酮类衍生物以其较高的生物活性和药 理学活性受到了人们的高度重视，在有机合成尤其是杂环化合物的合成中得到了广泛的 应用。本部分将它们的研究背景做一简单介绍。 一、q 羰基二硫缩烯酮化学的研究进展 自从1 9 1 0 年k e l b e r 首次合成3 ，3 二甲硫1 苯基丙烯酮以来【1 】，经过近百年的发展， q 羰基二硫缩烯酮化学已经在合成有机化学中占有了重要一席，特别是近三十年来发 展更快，每年都有大量的文章出现，并先后有数篇综述对这些工作进行了总纠2 1 。结合 我们课题组的工作，本前言将对近几年来q 一羰基二硫缩烯酮类化合物在有机合成中的 应用及最新进展进行归纳。 1 1q 羰基二硫缩烯酮的结构特征 睾r j s r 7 1 图1a 羰基二硫缩烯酮 如图1 所示，羰基二硫缩烯酮类化合物中碳碳双键两端分别连有两个烷硫基( r s ) 及酰基( r 2 c o ) ，因受烷硫基推电子及酰基拉电子作用的共同影响，碳碳双键被高度极化， 羰基和b 位为亲电中心，q 位为亲核中心，因此q 羰基二硫缩烯酮属于1 ，3 双亲电 体，可与合适的双亲核体发生反应生成环状化合物。根据软硬酸碱理论，则羰基可以看 作较硬的亲电中心，1 3 位可以看作较软的亲电中心【3 】，因此可以选择合适的软、硬亲核 试剂，选择性地进行1 ，2 - 力口成或l ，4 共轭加成反应而得到目标分子。b 位所连烷硫基的 不同及其连接方式的差异( 环与非环、体积的大小等) 对反应也有调控作用，导致产物的 不同。这种可变的官能团转化、软硬亲电位点的共存以及其可能的转化和烷硫基的调 控作用使得a 羰基二硫缩烯酮类化合物成为一种非常有用的合成中间体，被广泛地应 用到构建碳环、杂环和非环体系中。 1 2n 羰基二硫缩烯酮的合成 制备q 羰基二硫缩烯酮的一般方法是先从含活泼亚甲基类化合物2 出发，在合适 碱及溶剂作用下产生烯醇负离子，然后再与二硫化碳作用，最后经硫负离子烷基化生成 东北师范大学硕士学位论文 相应的q 一羰基二硫缩烯酮1 ( 图2 ) 4 】。 芝冬一乏5 旦芝梦s 。一1 但是q 甲酰基二硫缩烯酮3 不能从乙醛直接制备，j u n j a p p a 等由q - 酯羰基二硫缩 烯酮4 出发，经由还原、氧化等反应较高产率地得到了化合物3 ( 图3 ) 【5 1 。 os m e 日。八冷s m e h 4 os m l e h 八咎s 訾 3 另外，通过极化了的偕双卤乙烯类化合物5 与苯硫酚的加成一消除反应可以制备 a 羰基二硫缩烯酮6 ( 图4 ) 【6 】。 e t o h n a x = c n 7 0 x = c 0 2 e t 4 5 最近，q 一羰基二硫缩烯酮化合物实现了纯水相的合成( 图5 ) 【刀，该方法具有反 应条件温和、易操作、产率高、环境友好等优点。 o r r 2 1 ) k 2 c 0 3 h 2 0 t b a b 2 ) c s 23 ) p xr t 图5 1 3a 羰基二硫缩烯酮的应用 合成多种多样的杂环化合物分子是q 羰基二硫缩烯酮化学另一个非常重要的研究 方向1 8 j 。q 羰基二硫缩烯酮类化合物可与多种亲核体反应，为合成杂环化合物提供了一 条便捷的途径。应用水合肼、羟胺、胍和氨基脲等1 ，2 或1 ，3 双杂原子亲核体与1 反应 能够合成五元或六元含氮杂环及稠杂环化合物。近几年在合成具有天然产物特殊结构单 元的杂环化合物方面有较多的相关报道。 2 筹豢 郾 卧 c s _4 x 侣 图 页6 k - 东北师范大学硕士学位论文 1 3 1 五员杂环化合物的合成 1 9 6 2 年，g o m p p e r 和t o p f l 报道了q 羰基二硫缩烯酮与水合肼和羟胺反应，分别 得到了取代的吡唑7 和嗯唑8 ( 图6 ) 【9 1 。 os r r 八冷s r r 2 1 n h 2 n h 2 o rh o n h 2 图6 r 2 ，r 1 m e s 耳 7 ：x = n h 8 ：x = o r u d o r f 印士1 1a u g u s t i n 在研究q 氰基q 羰基二硫缩烯酮与不同烷基肼的环合反应时， 发现烷基的种类影响反应的选择性：甲基肼与1 反应是裸露的氨基先取代一个烷基，然 后再环合生成4 一氰基吡唑9 ；而苯肼则是与苯基相连的氨基先进攻烷硫基，最后生成 吡唑1 0 ( 图7 ) 【1 0 1 。 os r r a 咎s r r 2 r = m e r h n o n h s m e h 2 n on r r p s m e c n 图7 i r 1 0 j u n j a p p a 及其合作者的研究结果又证明当化合物1 与羟胺反应时，p h 对此反应有 影响，通过简单地改变反应体系的p h 值就可以分别专一地得到3 一烷硫基噫唑1 1 或5 - 烷硫基嗯唑1 2 ( 图8 ) 【1 1 】。这是q 羰基二硫缩烯酮软硬亲电位点相互转化最好的实例。 a r 懈辱 1 1 p h = 7 - 9 o 。s r n h 2 0 h h c i c h 3 c o o n a , s m e r 能s r 半警辱 点2 p h21 - 2 7 o 1 2 图8 最近，j u n j a p p a 及其合作者还发现1 与芳肼反应可以立体选择性地合成取代吡唑 1 3 ( 图9 ) 【1 2 1 。 3 妒a鱼 一r。毒点9。 n 一 东北师范大学硕士学位论文 a r n h n h 2 t - b u o k t b u o h h e a t 图9 r 1 ，r 2 取s m e a r 1 3 以q 位有活泼亚甲基的二硫缩烯酮1 4 为起始原料，在碱的作用下和a r n c s 化合 物反应时，缩合产生的硫负离子进一步取代烷硫基，得到多取代噻吩类化合物1 5 。而 改用对氯苯甲醛反应时，得到的产物是半缩醛1 6 ( 图1 0 ) 【13 1 。 o 1 4 a r n c s n a h c 胪。 图l o n h a r 1 6 1 3 2 合成六元杂环及稠杂环分子 c o m p p e r 和t o p f l 首先报道了1 ，3 一含氮双亲核物种与1 的成环反应1 4 1 。他们利用 杂环氨基化合物2 一氨基吡啶和2 一氨基苯并噻唑分别与1 反应合成了稠杂环分子1 7 和 1 8 ( 图1 1 ) 。 o h 3 n - b u o h ，5h ，r e f l u x 叫。 腑呲 n - b u o h ，1h ，r e f l u x 图1 1 4 o 吣二 1 7 c n 婶s m e 腑 1 8 。途1 2 东北师范大学硕士学位论文 随后，j u n j a p p a 及其合作者对这一合成策略开展了更加广泛的研究，他们选取胍 和硫脲等作为l ，3 一双亲核体与1 反应，合成了多取代的嘧啶1 9 t 1 5 】( 图1 2 ) 。 o 呸r ， r , k - s r s r 2 民论 m e s 入n h x 人n h 图1 2 2 x n 冬n r 少p s m e r 1 随后，j u n j a p p a 及其合作者进一步利用氮硫缩烯酮化合物作为中间体合成其它稠环 体系1 0 1 。他们利用芳胺取代的氮硫缩烯酮与v i l s m e i e r 试剂反应，简单、高效合成了喹 啉及其它稠杂环芳香化合物2 0 ( 图1 3 ) 。 h n 7 妒n h 2 i 、 o 号融n 皮 u 、 “ ( a ) o r ( b ) o r ( c ) ( a ) h c o n m e 2 p o c l 3 ； ( b ) h c o n m e 2 ，p o c l 3 ，c 1 2 c h c h c l 2 ： ( c ) m e c o n m e 2 p o c l 3 图1 3 除了氮和氧原子作为亲核体来取代烷硫基以外，带有活泼亚甲基的化合物2 1 和二 硫缩烯酮2 2 在加热条件下，碳原子也可以作为碳亲合体来取代烷硫基，再通过环合可 以得到化合物2 3 ( 图1 4 ) 【1 7 1 。 r + s 茸n 全r+ 只三 m e s c 0 2 e t 2 1 2 2 图1 4 s m e 2 3 n 利用2 一芳基杂芳基乙胺取代的氮硫缩烯酮2 4 和2 5 经由酸催化的b i s c h l e r - n a p i e r a l s k i 型环化反应，j u n j a p p a 及其合作者又合成了一系列结构新颖的稠杂环化合物 2 6 和2 7 ( 图1 5 ) 【1 8 】。 5 s - r x 东北师范大学硕士学位论文 2 5 图1 5 在长期研究q 一羰基硫代缩烯酮的基础上，我们成功设计和开发了【5 + 1 】合成策略， 并把它成功应用到合成n ，s 杂环和多取代芳环的合成当中。我们以q 肉桂酰基链硫缩 烯酮2 8 为5 c 合成子，与另一亲核物种x ( x ；c ，n ，s ) 发生环合芳化反应，得到了多取 代苯酚2 9 ，环己烯酮3 0 ，吡喃酮3 1 等化合物。该策略简洁高效，为芳香化合物的合成 开辟了一条新的路线( 图1 6 ) 。 r o r 2 s r 3 o h d b u d m f r p p s r 3 r 4 2 9 r s n h 2 一 d m f o n a p r 2 图1 6 3 1 r o r 5 3 0 r 2 n h r s 为了进一步了解 5 + 1 】合成策略的应用范围和反应情况，改变硫代缩烯酮的结构， 再实施了 5 + l 】，得到吡啶类的化合物3 3 和3 4 。( 图1 7 ) 【1 9 1 。 6 东北师范大学硕士学位论文 n c n h 4 0 a c ( 8 0e q ) 1 2 0 0 c n h 4 0 a c ( 4 0e q ) s r6 5 0 c n c 2 s u r y a 等人利用水杨醛和二硫缩烯酮反应，通过酚羟基对二硫缩烯酮的1 ，4 加成， 缩合脱水和水解的一系列中间过程，一步反应合成了具有生物和药物活性的香豆素类衍 生物3 5 ( 图1 8 ) 。【2 0 】 x e gm e s 人e 焉， 图1 8 o 1 3 3 作为硫醇的替代试剂 当用a 羰基二硫缩烯酮做l ，4 加成消除反应时会生成带有难闻气味、毒性较大的硫 醇产生，如果在做此类反应的同时，利用产生的硫醇来做羰基保护或其它用途，这是既 环保又经济的。在研究q ，c 1 双乙酰基环二硫缩烯酮1 b 的q 位烯卤化反应时，发现双 烯卤3 6 在甲醇中能够与醛或酮发生硫缩醛化反应，生成硫缩醛3 7 ，并且产率很高。在 捕捉到几个关键中间体3 8 、3 9 和4 0 的基础上，提出了可能的反应机制( 图1 9 ) 。 oo p o c l 3 d m f c ic i u 3 6 + 白坐a ) m e 唑o h m r u n u 3 6 n 0 2 3 8 + 。嚣 o 义 s 大呈+ il 0 2 n 3 9 7 3 7 拭) 7 渊 乾图 东：l l ：, j i f i 范大学硕士学位论文 3 6 旦 r 1 、 声o r oc i r 1 ，o m e 蕊m e 等h c i * 掌h s 入s u o y 3 7 - + r o m e r e s s 。o m m e e u 图1 9 o i h + m e o hl i m 艾 _ - _ _ - _ _ - _ _ _ _ _ 。 、 实验结果进一步证明了上述机理【2 1 1 。用最初的底物q ，q 双乙酰基环二硫缩烯酮 1 b 与醛或者酮在酸催化下高产率地生成了缩醛4 1 。此外，还发现二硫缩烯酮l b 的q 位取代基不仅局限于双乙酰基，当一个乙酰基换成其它的吸电子基团，如c o o h ，c n ， c o n h 2 和c o o e t ，缩醛化反应同样可以顺利进行，并且1 b 也可以是五员环( 图2 0 ) 。 r + _ i s r 2 上m e o h e t o h 0+产o l s 入 。 图2 0 4 1 该反应不仅能够用无毒害的乙醇代替甲醇作溶剂，更吸引人的是，用表面活性剂 d b s a 作催化剂，反应能够在纯水相中进行( 图2 1 ) 【2 2 】。 1b+ r 1 = o r 2 d b s a h 2 0 4 1 1 5 8 0h 图2 1 8 东北师范大学硕士学位论文 除了应用在羰基的硫缩醛化反应外，又研究了1 作为硫醇替代品在其它反应中的应 用。研究表明a 羰基二硫缩烯酮能够进行多种替代硫醇的反应如硫杂m i c h a e l 加成反 应、环氧丙烷的开环反应等。如在酸或碱催化下，1 a 能与连有吸电子基的烯烃发生 m i c h a e l 加成反应生成硫醚类化合物4 2 ( 图2 2 ) t 2 3 1 。 ” e w g = n 0 2 ，r c o a c i do rb a s e 图2 2 1 3 4 q 一位的亲电取代反应 由于羰基和烷硫基的活化作用，a 一羰基硫代缩烯酮的双键被高度极化，q 位电子 云密度高，可作为亲核中心发生反应。j u n j a p p a 等利用q 芳甲酰基二硫缩烯酮4 3 与n b s 反应，得到了q 芳甲酰基q 溴代二硫缩烯酮4 4 ，4 4 中的溴原子可被取代，得到化合 物4 5 。( 图2 3 ) 2 4 。 h 旦卧 r s - - s rr s - ：s r 图2 3 r s j c n s r l i 当q 肉桂酰基一q 羧基二硫缩烯酮4 6 和碘反应时，意外得到了碘代脱羧产物4 7 。 进一步研究表明，除了碘，溴也能发生脱羧卤化反应( 图2 4 ) 。 oo o h 1 2 b r 2 _ _ _ _ _ i - _ - - _ _ - _ _ l 图2 4 o u 4 7 同时成功实现了q 位与亲电试剂例如h + ，x + ，n 0 2 + 和凡n 三一等的一系列q 一官能 化反应，生成化合物4 8 【2 5 】( 图2 5 ) 。 9 g 帐 球 眨 卧 旷 舵 【 r 东：l k i j 币范大学硕士学位论文 r r 即 s s r 3 3 - _ ， e + = h i 砖n o 声a r n = n + r 2 = c h 3 c o ，c o o h 图2 5 客e s a 3 r 3 s 在此基础上，利用醛，在t i c h 作用下，做b a y l i s h i l l m a n 反应，成功合成了一系 列q 羟基化合物5 0 ，为下一步的应用打下了基础【2 6 1 ( 图2 6 ) 。 r a s + 少oh 丽t i c l 4 r 图2 6 oo h u 5 0 当反应体系里还有更多醛的时候，生成的醇会进一步反应。同时，如果用腈类物质 做溶剂，生成的醇会与腈发生反应( 图2 7 ) 。 r a s + 儿0h 丽t i c l 4 r 5 1 r c n r 图2 7 oa ro n 八r h s u n 等人则利用苄醇和二硫代缩烯酮反应，也实现了a 位的官能化【2 7 1 。当他们用甲 醇做试剂时，因为生成的碳正离子的稳定性差，产率低。该方法利用简单的、原子经济 性的方法把二硫缩烯酮引入到了构筑生物、药物活性分子结构重要芳环上( 图2 8 ) 。 1 0 东北师范大学硕士学位论文 g w r s e 页s r + h r 少o h 心一b f 3 e t 2 0 g ：三- - i r r 2 最近，a s o k a n 及其合作者利用v i l s m e i e r - h a a c k 试剂，高产率地合成了q 甲酰基二 硫缩烯酮5 6 ，这类化合物被证明是非常有用的合成中间体2 8 】( 图2 9 ) 。 角巧 r s 入s r 5 5 1 ：呈竺! ! ! 竺! 生 a ， 2 a qk 2 c 0 3 图2 9 h o r 1 3 5l ，3 一二噻烷的开环反应 a s o k a n 及其合作者用n a h d m s o 处理q 乙酰基环二硫缩烯酮，得到了1 ，3 二噻烷的 开环产物5 7 【2 9 】( 图3 0 ) 。 n a h ，d m s o ，7 0 0 c 0 2 5 - 0 7 5h 8 2 - 9 2 图3 0 o ，h 、s r 冬少s 飞 r 2 5 7 在同样的条件下处置q 链烯羰基环二硫缩烯酮时得到了二氢噻吡喃酮5 8 ， 他们认 为反应经历了二噻烷开环及分子内的硫杂m i c h a e l 力成反应( 图31 ) 【3 0 1 。 n a h ，d m s o 7 0o c 1h r o 图3 1 r 2 一 s r o r 2 s 久 除了强碱n a h 外，弱碱如苄胺也能够导致二噻烷开环，但随后进行的是分子内硫杂 a n t i m i c h a e l 力i i 成反应，形成了五员硫杂环5 9 ，5 9 是热力学控制的产物【3 1 】( 1 訇3 2 ) 。 p 盹 。儿 吖 东- - i t ：w 范大学硕士学位论文 p h c h 2 n h 2 1 0 0 。c , 1 h r o 图3 2 r 2 _ 。- - _ _ s 久 r 2 斟八p h 当用特殊结构的二硫缩烯酮做开环反应时，得到了意外的收获，合成了全取代的噻 吩类化合物6 1 。该反应是先经过胺进攻双键，二噻烷开环，再经历对羰基的加成消除和 亚胺的形成和水解等一系列反应来实现的【3 司( 图3 3 ) 。 o & 廿r ， s 入s u r 3 一n h 2 c h 3 c n r 2 n h r 3 一擞是r 1 凡池n i 擞、。二救凡 1 3 61 ，3 一羰基迁移反应 s a q u e t 和t h u i l l i e r 首先用n a b i - 1 4 作还原剂实现了二硫缩烯酮羰基的l ，2 化学选择性还 原，制得烯丙基醇化合物。他们进一步研究了这些烯丙基醇在酸催化下的重排反应，得 到了以q ，1 3 不饱和硫酯为主要产物的混合物。该方法是合成d ，1 3 不饱和酯的好方法。 d i t e r 及j u n j a p p a 的研究小组先后报道了不同的催化重排反应的试剂。其中，d i t e r 及其合 作者发展- j h g o h g ( o a c ) 2 与h b f 4 结合的催化剂，并能够通过控匍j h g o 的用量分别得到 相应的羧酸6 2 或者q ，b 。不饱和硫酯6 3 ( 图3 4 ) 3 3 】。 幺三骂r m o hs m e e m e o h s m e m e s s m r f 丫 、 4 8 h b f 4 ，2e q h g o ，r t 图3 4 1 2 7 5 r 。h r 2 6 2 o r r 社s c h 。 r 2 东北师范大学硕士学位论文 j u n j a p p a 及其合作者用b f 3 e t 2 0 引发醇6 4 的1 ，3 一羰基迁移反应，发现溶剂的选择 影响着产物的种类，h 2 0 作溶剂会生成q ，b 不饱和硫酯6 5 ，但是用甲醇作溶剂则生成 羧酸甲酯6 6 3 4 】( 图3 5 ) 。 o r s c h 。 r 2 6 6 b f 3 e t 2 0 ，h 2 0r m o h c h c 3 h。一bf3et20meoh r r 乒。c h 。 r 竹c h 3 百r r 2 o c h s 图3 5 a s o k a n 及其合作者则利用l a w e s s o n 试剂来使烯丙醇型硫代缩烯酮发生重排反应， 得到了全硫代羧酸酯类化合物6 7 3 5 1 ( 图3 6 ) 。 o hs m e s r rsme鼍等rs吼2 r 2 1 3 7 其它反应 q 羰基二硫缩烯酮是合成杂环的很有用的中间体，利用q 羰基二硫缩烯酮和v - r 试剂，可以得到含氮杂环化合物6 9 和7 0 。【3 q ( 图3 7 ) 。 宫o l ln ，r 帅，一p o c l 3 0 r p b r 3 , , x v o r s - 火 - s r d m f 1 0 0 c 入s r 图3 7 7 0 当用q 羰基二硫缩烯酮，先合成n ，n 缩烯酮后，再利用己试剂，也能实现多取 代吡啶并嘧啶化合物的合成，生成化合物7 2 和7 3 3 刀( 图3 8 ) 。 东：i t ：w 范大学硕士学位论文 r h r ln h 4 0 a c r oo 7 1 图3 8 r 1 = h c h o 7 2 c io c h o 3 a 羰基二硫缩烯酮是多官团的化合物，利用烷硫基结构的改变，当在硫原子上连 接一些活性基团时，它还可以作为含硫杂环化合物的合成前体3 明( 图3 9 ) 。 m e o k a 氏c ：+ n o h 2 c 。 k 犍k n 八c h c i m e o 图3 9 7 4 c o n h 2 当改变硫代缩烯酮的结构，使其结构中存在两个酮羰基时，还可以合成双噻吩环结 构。当改变加料的量和投料顺序的时候，还可以得到不对称结构的双噻吩环化合物7 5 3 9 】 ( 图4 0 ) 。 oo o + b r v i l o k 2 c 0 3 图4 0 7 5 o m e a s o k a n 等人4 对肉桂酰基二硫缩烯酮的光化学反应进行了研究，发现由于环烷硫 基的推电子作用，q ，q - 肉桂酰基环硫代缩烯酮7 6 呈线形平行结构，在光照下7 6 可发 生分子内 2 + 2 - - r ；f ) j h 戎反应生成化合物7 7 ( 图4 1 ) 。 1 4 东北师范大学硕士学位论文 7 6 图4 1 最近，毕锡和等实施了在质子酸的条件下的a n t i m i c h a e l 加成反应，高产率地合成 了特窗酸类化合物7 8 4 1 1 ，认为吡啶的强吸电子作用是促使氧向q 一碳进攻的主要原因( 图 4 2 ) 。 oo o h d m f - - - - - - - - - - 稀h c i m ：1 ，2n ：1 ，2 7 8 图4 2 ，n 孙绍光等人4 2 】利用链状的q 羰基二硫缩烯酮化合物进行了v i l s m e i e r - h a a c k 反应， 一锅法合成了取代吡啶类化合物7 9 ( 图4 3 ) 。 1 p o c l a d m f - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 n h 4 0 a c 图4 3 赵玉龙等实现了在三氟化硼的催化下烷硫基活化的双炔化合物和芳胺类化合物的 胺化反应，得到一类苯并1 ，4 二氮杂卓类化合物8 0 ( 图4 4 ) 。 + ：d r 专 r 以 图4 4 最近又有报道成功实施了肉桂酰基二硫缩烯酮和二胺类化合物的多米诺反应，由于 烷硫基的调控作用，高效地合成了噻吩并噻喃酮环的化合物8 1 叫( 图4 5 ) 。 1 5 东北师范大学硕士学位论文 u b r a r c h o n a o h _ _ - - - - - - - - - - - - - - - l oo 图4 5 8 1 总之，a 羰基二硫缩烯酮化学经过1 0 0 年的发展，已经成为了有机化学领域里的 一个重要分支。其反应种类繁多，尤其是在杂环化学中的应用更是不胜枚举。 二、吡啶酮类衍生物的合成研究进展 吡啶及其衍生物统称为吡啶碱，是医药、农药、表面活性剂、橡胶助剂、饲料和食 品添加剂、合成材料、香料、粘接剂和染料等生产的重要基础原料或中间体。一直以来， 国内外的科研工作者对吡啶及其衍生物在农药【4 4 1 和医药等领域中的应用都非常重视 【4 5 】 o 吡啶酮类衍生物以其显著的生物活性成为当今化学界研究的热点之一，是重要的医 药，农药中间体【蛔。例如：苯氧基取代吡啶酮类化合物是制备除草剂等的关键中间体。 吡啶酮类衍生物还是食品添加剂、染料的主要成分h 丌。吡啶酮引入后的染料，不仅色光 鲜艳，有的还带有鲜艳的荧光。吡啶酮及其衍生物与芳胺及其衍生物的重氮盐偶合，生 成的偶氮染料大都为嫩黄色、黄色，其次是橙色，其中尤以嫩黄色分散染料为主要发展 对象【4 8 1 。药理学研究表明：许多化合物具有潜在的抗肿瘤作用【4 9 】，能够预防和治疗肝 纤维化 5 0 】和防治老年痴呆症【5 l 】等。例如二氢吡啶酮类化合物具有钙离子通道的调节作 用，其生物活性引起人们的广泛关注【5 2 】。5 甲基2 ( 1 h ) 吡啶酮是合成具有抗纤维化活性 化合物5 甲基1 苯2 ( 1 h ) p l j = 啶酮的起始原料，该类化合物能抑制t g f d 、p d g f 、b f g f 等多种细胞因子的表达，并能显著抑制胶原的合成以及纤维基质的聚集，其在活体实验 中有预防和治疗肝纤维化的作用【5 3 1 ，另外，它也是合成吡啶类农药的重要中间体【5 4 】。 吡啶酮类衍生物主要分为两类：2 吡啶酮类衍生物和4 吡啶酮类衍生物，它们都具 有抗菌【5 5 】和抗肿瘤作用。2 吡啶酮类化合物作为新的非甾体类固醇5q 一还原酶抑制剂， 对治疗前列腺增生有很大的作用【5 6 1 ，3 氨基4 吡啶酮可治疗白血病。具有3 羟基- 4 ( 1 h ) 吡啶酮结构特征的化合物，能与铁、铜等多种金属离子配位，是一类优良的金属配体， 具有很高的生理活性【5 n5 8 】。6 取代3 羟基- 4 ( 1 h ) 吡啶酮类衍生物对5 脂氧合酶有抑制 性能，可以调控肽白三烯的生物合成，对哮喘及过敏性炎性疾病的治疗具有重要意义【 j 。 2 1 环缩合反应 在碱的催化下，l ，3 二羰基化合物与氰基乙酰胺发生环缩合生成3 氰基吡啶酮 8 2 ( g u a r e s c h i 合成法) ，这种方法是合成该类化合物最常用的方法( 图4 6 ) 。 1 6 东北师范大学硕士学位论文 r r r ，c n h 2 n 人o 宅s 兰蚪r c n m - l b - 。 札。h 2 。 图4 6 r 氰基乙酰胺与不对称性的1 ，3 - - - 羰基化合物反应，首先是发生k n o e v e n a g e l 缩合反 应，然后脱水得到产物。羰基的活性决定反应的产物的比例。例如，1 乙氧基戊烷2 ，4 二酮8 3 生成两种氰基吡啶酮8 4 和8 5 ，比例为1 5 ：7 5 ，这是由于两种不同的亲电羰基竞 争的结果。而二酮酯类化合物8 6 只生成氰基吡啶8 7 ，这是由于和酯基相临的羰基活性 很高的缘故( 图4 7 ) 。 e t o h 8 4 f , c n l c n h 2 n 弋 o p i p e r i d i n e e t o he t o t h 2 n n 7 p i p e r i d i n e e t o h 图4 7 n h 2 n c 氐 p i p e r i d i n e e t o h c o o e t h 8 7 n e t o c n 8 5 与此类似，b 酮醛，丙二醛，乙炔基酮和q 酰基酮s ，s 缩醛均可以发生g u a r e s c h i 反应【删。 在s n c l 4 催化下，由b 氨基烯腈化物与丙二酸酯发生环缩合反应，生成另一类双环 2 吡啶酮8 8 氨基烯腈化物和t 3 酮酯反应生成5 , 6 环烯并- 4 氨基吡啶3 一缩酸酯8 9 6 1 1 ( 图 4 8 ) 。 h 8 8 竺婴i l l s n c l 4 - r o h t 龟( 一 、一，o i 图4 8 1 7 oo 渊r 八八o ，r n h 2 s n c l 4 - r o h 8 9 c o o r r - 东北师范大学硕士学位论文 4 9 ) 。 4 吡啶酮类化合物还可以由l ，3 ，5 三羰基化合物9 0 与伯胺发生环缩合反应制得( 图 h 3 c o r n h ， - = c h 3 - 2 h 2 0h 3 图4 9 i r e l l 3 2 2 环加成反应 芳酰基异氰酸酯与三甲硅基烯酮可发生环加成反应原位生成三甲基硅氧基1 ，3 嗯 嗪6 酮9 1 ，9 1 可与环烷酮烯胺顺利地反应生成3 , 4 环烯并吡啶一2 酮9 2 【6 2 】( 图5 0 ) 。 扯0 m e s i - - 吁h c 三o 一 s i m e 3 r j l n ：c = o i + l = c = l， o 9 1 图5 0 1 9 8 2 年，d a n i s h e f s k y 小组首先报道了采用化学计量的z n c l 2 催化几种不同取代亚 胺和d a n i s h e f s k y 二烯的a z a d i e l s a l d e r ( a d a ) 反应，并获得了中等收率的二氢吡啶酮 9 3 。实验数据表明二烯与亚胺的比例对环加成产物的收率有较大的影响蚓( 图5 1 ) 。 o + r 1 柚r z n c l 2 ( 1 0 e q ) 母三1 k o b a y a s h i 小组又报道了以十二烷基磺酸钠( s d s ) 作为催化剂，水作溶剂的 a z a d i e l s - a l d e r 反应。产物的产率为6 8 【删( 图5 2 ) 。 p 几涮，0 鼍茅砖 r n 一 乜筹 一 l一 东北师范大学硕士学位论文 r o b i n 等人【6 5 1 2 0 0 4 年利用化合物9 4 合成了吡啶酮类化合物。用t h f 做溶剂，在 2 5 ( 2 下反应1 8h 后，得到了唯一的硫甲基盐化合物9 5 ，产率为9 6 。然后用乙腈做溶 剂，e t 3 n 作用下，室温下反应1 8h ，与过量的乙烯酮通过 4 + 2 】反应，得到了6 一甲硫基 2 吡啶酮类化合物9 6 ( 图5 3 ) 。 e s 靠声n b 岽赫咚 n n 9 4 9 5 ( 9 6 ) 罾ch3cnet3n18hr t 卢 ， l ，l 9 6 a ：r = c 0 2 m e ( 5 8 ) 9 6 h 阼c 0 2 e t ( 5 6 9 6 c ：r = c 6 h 5 ( 5 0 ，声n 三h ) 。 l i、i 图5 3 h 卜洲 一声联 - i ii - - - - - 一：，人 1 趾a l 【a 嘲等人利用 r h ( c o d ) 2 b f , v i - 1 8 b i n a p 作为催化剂，c h 2 c 1 2 作溶剂，在室温下 将1 炔类化合物9 7 与异氰酸酯类化合物9 8 反应2 4h ，生成了2 吡啶酮类化合物。根 据1 炔类化合物9 7 取代基种类的不同，可以生成不同种类的吡啶酮类化合物9 9 1 0 2 ( 图 5 4 ) 。 r 1 一 r 2 、旷c 书 + 2e q u i v 4e q u i v 9 7 9 8 r 1 、今n ，r 2 li r m r 9 9 1 0 0 【r h ( c o d ) 2 b f 4 h s - b i n a p 0 1e q u i v c h 2 c 1 2 r t 2 4 h 图5 4 r 1 r 1 0 1 r 1 1 0 2 t e r u y u k i k o n d o 6 刀等人用1 ，3 ，5 三甲基苯作为溶剂，氩气保护下， r h c i ( c 2 n 4 ) 2 】2 ( 0 0 2 5m m 0 1 ) 和p p h 3 ( 0 1m m 0 1 ) 作为催化剂，3 - 己炔( 5 0m m 0 1 ) 1 0 3 异氰酸酯( 1 0 1 9 o 东北师范大学硕士学位论文 r e t 0 0 1 ) 和1 0 4 化合反应，生成3 ，4 ，5 ，6 四乙基1 苯基2 吡啶酮1 0 5 。铑的化合物作 为催化剂比镍要稳定。当p p h 3 与【r h c ( c 2 1 - 1 4 ) 2 h 的比例为4 ：l 时，得到的产物的产率 最高为6 0 ( 图5 5 ) 。 r hc a t a l y s tp h 2 日一卧州式卸i 丽e t 1 2 0 0 c1 2 h 1 0 31 0 4 图5 5 o e t 1 0 5 e t e t 张宝义【6 8 】等人利用氰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙胺为原料，经缩合、闭环制备 _ 乙基一3 氰基- 4 甲基6 羟基吡啶，2 酮1 0 6 ( 1 羽5 6 ) 。 n c c h 2 c 0 2 m e + c h 3 c o c h 2 c 0 2 m e + c h 3 c h 2 n h 2 图5 6 i e t 1 0 6 s v e t l i k 等人报道了用芳醛、乙酰乙酸甲酯、丙二酸亚异丙酯及醋酸铵在乙醇溶液中 回流合成了4 一苯基6 甲基5 乙氧羰基2 吡啶酮化合物1 0 7 6 9 】( 图5 7 ) 。 由c h o + 从0 0 八+ x 案叫s o o 图5 7 h 1 0 7 o 2 3 其它的合成方法 j u n g n y o u n gh e o 等人【7 伽利用p d 作为催化剂，甲苯作溶剂，溴苯类化合物和胺类 化合物反应，得到了高产率的胺类作为取代基的吡啶类化合物。产率为6 0 9 0 。然 后在p d c 的催化下，在室温下反应四小时后，得到了高产率的2 吡啶酮类化合物1 0 4 。 胺类化合物为环状二级胺时，得到很高的产率，对于苯胺衍生物，当使用b i n a p 作为 配体时，也得到了产率很高的吡啶酮