（有机化学专业论文）β芳胺取代的新型三唑类化合物的合成及生物活性的研究.pdf

s t u d i e s o n s y n t h e s i s a n d b i o a c t i v i t y o f n o v e l 0 - a r o m a t i c a mi n e s u d s t i t u t i o n a 1 1 , 2 , 4 - t r i a z o l e c o m p o u n d s ab s t r a c t s a s e r i e s o f a 一 ( 1 h - 1 , 2 , 4 - t r i a z o l 小y l ) - 0 - a r y l a m i n e s s u b s t i t u t e d a c ry l o n i t r i l e a w e r e s y n t h e s i z e d i n g o o d y i e l d b y t h e n u c l e o p h i l i c re a c t i o n o f a ry l a m in e s w i t h。 - ( 1 h - 1 ,2 ,4 - t r ia z o l - 1 - y l ) - l3 - d i m e t h y l a m i n o - a c ry l o n i t r i l e h y d r o c h l o r i d e , f o u n d o u t a m i ld a n d s i m p l e r o u t i n e . t h e i r s t r u c t u r e s w e r e c o n f i r m e d b y m e a n s o f e l e m e n t a l a n a ly s is a n d 1 h n m r , a n d e c o n f i g u r a t io n s w e r e d r a w n fr o m th e d a t a o f h n m r . s o m e w e r e v e r i f i e d b y i r s p e c t r o s c o p y . cn、丫愧koxy 厂与alk nhch-c a ( x =h , h a l o , a l k y l , c o m p l e t e re d u c i n g p r o d u c t b r a n d s e l e c t i v e re d u c i n g p r o d u c t b z w e re o b t a i n e d r e s p e c t i v e l y b y t h e u s e o f s o d i u m b o r o h y d r i d e re d u c i n g a r o m a t i c a m i n e s u b s t i t u t i o n a l t r i a z o l y l k e t o n e c o m p o u n d s u n d e r d i f f e re n t c o n d i t i o n s . i n a d d i t i o n , w e s t u d i e d t h e s t a b l e p r o p e rt i e s o f b 2 . t h e i r s t r u c t u r e s w e r e c o n f i r m e d b y m e a n s o f e l e m e n t a l a n a ly s i s a n d h n m r , a n d s o m e w e re v e r i f i e d oh b y i r a n d ms s p e c t r o s c o p y oh 一、tit hc(ch3)3 (ch3)3一 c一 chn b t ( x =h a lo , a lk y l )b z ( x =h a l o , a l k y l ) t h e p r e l i m i n a ry b i o l o g i c a l t e s t s i n d i c a t e d t h a t b , h a v e g o o d f u n g i c i d a l a n d p l a n t - g r o w t h - i n h i b i t i n g a c t i v it i e s . k e y w o r d s : i h - 1 , 2 ,4 - t r i a z o le ; a c ry l o n it r i l e ; s o d i u m b o r o h y d r i d e ; r e d u c e ; b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s . 南开大学硕士毕业 ( 学位)论文 第 i 页共5 3 页 前言 引言 因为众多哇类杂环衍生物具有良好的生物活性及高效、广谱、内吸性好等特 点 ， 因 此 受 到了 医 药 和 农 药 工 作 者的 广 泛重 视 【 i 。 其中n - 1 一 取 代 一 1 ,2 ,4 一 三哇 类化 合 物是其中 较有影响的 一 类 2 1 . 这一 领域的 研究 是从6 0 年代末开始的， 首 先由 德国 的b a y e r 公司和比 利时的j a n s s e n 公司 对1 一 取代三哇类衍生物的杀菌活性进行了 研 究 3 1 。 第 一 个商品 化的 三哇 类 杀 菌 剂 是由 荷兰的p h i l ip h - d u p h u r 公 司 开 发 的 威 菌 磷 1 4 1 ， 主 要 应用于园艺 作物白 粉病的 防治，同 时 兼 有杀 虫、 杀靖活性。1 9 7 2 年， b u e c h e l 等 5 1报道了1 一 三 苯甲 基三 哇 类 化合 物 对 植 物 病原 菌 具 有 高 度活 性. 三哇 类 化合物良 好的生物活性立即引起了世界各大农药公司的广泛重视，当时形成了一 股研究、开发三哇类杀菌剂的热潮。一系列高效、低毒、广谱、内吸性好兼具保 护和治疗作用的三哇杀菌剂的新品 种被各大农药公司相继推出 6 / 汇 士p n (c h 3)2l2 c 6 h 5 - n- n h 2 令研究者鼓舞的是，深入研究又发现众多的三畦 类化合物不仅具有广谱、高 效的杀菌活性， 还具有十分良 好的植物生长调节功能。 例如，日 本开发成功的多 效 哇2 7 1 、 抑芽 哇3 s 均 属高 效 植 物生 长 调 节 剂， 随 后，日 本又 推出 了 生 长 调 节 活 性 优于 前 几者 的 植 物 生 长 调 节 剂 烯效 哇4 1 9 1 。 此 类兼 有杀 菌 活 性的 三 哇 类植 物 生长调节剂，无疑为三哇类化合物的研究和开发注入了新的活力。 oh oh c l- 飞 c= ch/ ninn / c= c- h/ n,nn 多效哇 2 抑芽哇 3 烯效哇 a 鱼 竺 塾 竺 型 匕 丝 理 丝 一 一一第 z 页共 5 3 页 迄今为止，已合成了数以万计的n - 1 - 取代一 1 , 2 , 4 一 三哇类化合物，世界各大 农药公司相继成功地开发了数十个三哇类农药品种，我国也成功地仿制开发了三 哇类农药品种，如三哇酮、 三哇醇、 双苯三哇醇、帆菌哇、烯哇醇等一些具有高 效、广谱、长效的杀菌剂和多效哇、烯效哇等优良的植物生长调节剂。 2 . 三哇类农药品种的研究与开发现状 三哇类农药品种，由于其优良 的生物活性， 一 直倍受世界各国 农药界的关注， 至今对该类化合物的研究和开发仍很活跃. 其研究的内 容和主要目 标是通过保留 三哇环的分子结构，而其他部分进行适当的改造和修饰，希望由 此达到:进一步 扩大杀 菌谱和应用范围， 并且 提高 其生 物活 性和减少 用药量 1 0 1 归纳起来，有如下四个方面的内容: ( 1 ) 将某些三哇化合物中 脂肪链上的拨基或轻基转变成环氧基团， 使菌谱和用药 量上得到了一定的改善， 所得化合物均具有良 好的保护、治疗和铲除作用， 残留低，在植物体内能向顶传导。 ( 2 ) 在三哇类化合物分子中的脂肪链中掺入了s . n . p 等杂原子或由s , n构成 的唾哇环，由 此形成含有硫醚或烯胺等新三哇类化合物， 从而扩大了防治谱。 ( 3 ) 对脂肪链作其它修饰，获得了 新防治谱一对稻瘟病的良 好防治作用。 ( 4 ) 将某些三哇类化合物中的 拨基转变成相应的 肠醚或肪脂类衍生物， 企图寻找 更高生物活性的新三哇类化合物。 随着对己有三哇农药品种的修饰和改造，结合定t构效关系和三维立体结构 的解析，形成化学合成、生物测定和计算机设计三方面相结合，这也是现代农药 研究开发的方向. 至今已 有数十个三畦类农药品种被开发应用，它们的化学结构的基本特征通 常具有三哇基和苯基， 并往往含有羚基。 按照三哇基与苯基相隔的碳原子数不同， 可以将已开发应用的三哇类农药品种可分为如下几类: 论文 南开大学硕士毕业 ( 学位) a . 二键型一 三哇基与苯基由一个碳原子相隔 浓 1 ) 表1 二键型的三哇化合物 名称结构式用途开发公司文献 =wq(fluotrimazole) 含” fi t-,mirr0 一 b三键型 一 - 三哇 基与 苯 基由 二 个碳原 子相隔 ( 表2 ) 表2 三健型的三咬化合物 名称结构式用途开发公司文献 _ _ s c i n - i 蒜m 。 c i-azole)萦叱 占广 谱 杀 菌 ”g iba-g eiby(3k1) 12 厂 c i (t一黑 篡 1 ci- -hchzocfzchf2hz(tetraconazole) n-rjn agrimonts.p.a 13 。;: ，。 c心 心日 onc14/ -chzch2-6o ,6h2 t-jjamat rhom 有的则为赤霉素生物合成抑制剂，具有很强的植物生长调节性能.研究它们的立 体结构与生物活性的关系， 筛选新的生物活性高的异构体是新农药筛选领域之一 例如多效哇， ， 其分子结构中含两个手性碳原子， 有四种光学异构体， 其杀菌活性 是1 r , 2 r 1 s , 2 s ;而植物生长调节活性则为1 s , 2 s 1 r , 2 r i 5 0 o oh c h z c h c h c ( c h 3 ) 3 多效哇 9 烯效哇1 0 和烯哩醇 1 1 分子结构中有一个双键和一个手性碳原子，其生物活 性为e z , e 一 体结构中， 杀菌活性是r s ; 植物生长调节活性则为s r o 烯哇 醇与烯效哇仅相差一个抓取代基，就使得烯哇醇是杀菌活性较高， 烯效哇植物生 长 调 节 活 性 较 高 1 5 5 -58 1 c 1 i y ,- c 1 o h 卢 外 、 / h ， 明c ( c h 3 ) 3 c=c- 睐 (c hhi oic. u 一 u 烯效哇 1 0 烯效哇 1 1 于.- 一一 一 一一 一 一一 一 立体结构决定生物活性是很普遍的现象，立体结构不仅对活性十分重要，而 且对于吸收、分配、特别是生物转变等过程也非常重要。表 5给出了一些麦角幽 醇合成抑制剂类杀菌剂的立体选择抑菌活性。 表6 一些麦角苗 醉 合成抑制4 1 类杀菌剂的立体选择抑菌活性 杀菌剂 抑菌活性顺序 文献 乙环坐 ( et a c o n a z o l e ) 5 9 1 三哇醉 ( t r i a d i m e n o l ) 氮哇醇 ( d i c l o b u t r a z o l e ) 烯哇醇 ( d i n i c o n a z o l e ) 6 0 1 6 2 1 6 3 1 几种杀菌剂 顺 式 一 ( 2 s ,4 r ) - 对 映 体 顺 式 一 (2 r ,4 s ) - 而嘛不蔺苏画不而蔽 体 ) 反式 一 ( 2 r ,4 r ) 一 对映 体 对花生褐斑病菌和小麦杆锈病菌: ( 2 s ,4 r ) 一 对映体的活性比 ( 2 r ,4 r ) 对映体高1 0 0 倍 苏 式 一 ( 1 r ,2 s , 1 s ,2 r ) - 对映 体 赤 式 一 ( 1 r ,2 r ,1 s ,2 s ) - 对映 体 ( 1 s ,2 r ) 一 对 映 体 ( 1 r ,2 r ) 一 对 映 体 ( 1 s , 2 s ) 一 对 映 体 ( 1 r ,2 s ) - 对映体 苏 式 一 ( 2 r ,3 r ;2 s , 3 s ) - 对映体 赤式 一 ( 2 r ,3 s ; 2 s ,s r ) - 对映体 ( 2 r ,3 r ) - 对 映体 ( 2 r ,3 r ;2 s ,3 s ) - 对 映体 ( 2 s ,3 s ) - 对映体 e 一 异构体 z - 顺式一 异构体 ( 2 r ,3 r 抓 哇醇 ( 2 r ,3 r ;2 s ,3 s ) - 抓哇醉 ( 1 r ,2 s ; 1 s ,2 r ) - 三哩醇 三 哇 酮 ( 2 s ,3 s ) - 氛 哇 醇 ( 1 r ,2 r : 1 s ,2 s ) 三 哇 醇 供试菌:玉米黑粉病菌 6 4 1 南开大学硕士毕业 ( 学 位) 论文 第 1 3页 共5 3 页 第一部分 a 一 ( 1 h - 1 , 2 , 4 一 三哩一 1 一 基) 一 5 一 芳胺取代丙 烯睛的合成及生物活性的研究 第一章 立题背景及设计思想 立题背景 三哇类农药品种是从2 0 世纪7 0 年代开始发展起来的，三十多年间新品种不断 涌现，已 成为当 代农用杀菌剂和植物生长调节剂的 重要支柱，大大提高了 化学防治 的水平，加强了化学防治在综合防治中的地位。同时，近几年又出现了高效的三哇 类杀虫剂和除草剂，进一步加强了三哇类化合物的地位。由于三哇类化合物的结构 可变性大，衍生范围广，可设计合成的新化合物潜力大，因此对这类化合物的深入 细致研究，对新农药的创制有实际意义。 在众多三哇类化合物中佩基取代三哇类化合物是很重要得一部分。由于活性基 团佩基的引入，使得这一类型的化合物大都表现出良 好的杀菌活性，不仅在菌谱和 用药量上得到一定改善，同时部分化合物还表现出杀虫、除草和植物生长调节等多 种生物活性。 1 9 8 5 年，日 本的n ih o n n o h y a k u 公 司 【 6 5 l 开 发 了 第 一 类 氛 基 取 代 的 三 哇 类 化 合 物u， 采用硫代异佩酸脂与1 一 取代二哇类化合物反应得到目 标化合物， 并且发现该 化合物当r 为苯基、 r 为异丙 基时 杀菌效果最 好， 在2 0 0 p p m浓度下对多种植物病 原菌均有较好的抑制作用. r n h， c n c =c / n = = =g r s / n 么 r = p h ,b e n z y l,d k n e t h y lb e n z y l, p y r id 呱e tc . r = a lk y l,a ll y l,b e n z y l, p h e n e th y l, e tc 1 2 随后， k a r l 等 6 6 1 报道了 化合物1 3 的 合成方法， 乙腊经两步反应而得到，并研究了它的生物活性， 采用2 , 4 一二氛苯申 醛与三哇基 发现该化合物对胡椒灰霉病有非 常好的杀菌效果。 / c n h-ch s c h 3 1 3 n n n - n 1 9 8 6 年， a k i r a 等 6 7 合 成了 一 类新型的13 位为双烷硫基的氛基取代三哇 类化合物 1 4 ，他们采用佩基三哇类化合物与二硫化碳反应，再经过烷基化得到目 标化合物， 并且 . 发 现当r r 2 均为甲 幕时杀 菌效果最好， 在2 0 0 p p m下， 对稻瘟病 防 效 可 达9 5 9/ 6 0 2 0 0 0 年， 日 本 的t a k a y o s h i 等 6 8 采 用 不 同 的 合 成 路 线 继 续 对r ， 和 r 2 优化，降低了用药浓度、扩大了杀菌谱，得到了生物活性更好的一系列化合物。 r i , r 2 = ( c y c lo ) a lk y l, a lk e n y l, a lk o x y , ( h a lo ) p h c h 2 , e t c 1 4 1 9 9 0 年，日 本的n ih o n n o h y a k u 公 司 6 9 通 过 研 究 发 现: 将 感 染 水 稻 恶 苗 病 菌 的 水 稻 种子 浸入 含 化 合物1 5 的 浓 度为5 0 p p m溶 液中2 4 小 时 后， 再 晾 干 种 植， 可 1 0 0 %的控制水稻恶苗病的发生，同时还报道了该类化合物的合成方法. ch, nh 二二二c -产 ， 一 州 - , , n 七: : 二n 1 5 1 9 9 9 年， t a k a s h i 等 7 0 报 道了 另 一 类0 位为环状双硫基的佩基取代烯哇 类化合物 1 6 ， 其合成方法与化合物1 4 类似， 但他们采用了一种更理想的烷基化试 剂，发现该类化合物杀菌活性均比较突出，当苯环取代基为2 , 5 一 二氟时，其杀菌效 果优于商品化的杀菌剂i tr a c o n a z o l e e x二 h a l o , a l k y l , h a l o x y , n i t r o , c y a n o , e t 1 6 同时也发现了氰基取代三哇类化合物也具有良 好的植物生长调节活性。1 9 9 0 年， m a n f r e d 等 7 1 利 用 三 哇 基乙 腊 与 取 代 酞 氛 合 成了 一 类 植 物 生 长 调 节 活 性 较 好的 化合物1 7 ，当r = h , r 2 = r 3 = e t , r 4 = n 。 时， 在浓度为6 .2 x 1 0 - s m o l / l 时可有效的 控制水稻的生长。 r r 2 r 3 0 c n r 4 r = h ,a lk o x y ,c y c lo p r o p y l,a lk y n y l; r 2 , r 3 = h ,a lk r 4 = h ,c o r ,s 0 2 r ,n h 4 + ,m e t a l c a ti o n , e tc 1 7 此外，还发现其它一些氰基取代的三哇类化合物具有除草、杀虫等多种生物活 性 7 2 .7 4 2 .设计思想 经过化学家们的深入研究，虽然己基本确定了三哇类化合物作为杀菌剂和植物 生长调节剂的作用机制，但由于对细胞色素p - 4 5 0 的空间立体结构和酶蛋白中氨基 酸的 组合顺序还不十分清楚， 因 此很难运用生 物合理设计合成三哇 类化合物【 “ . 目 前三哇类新化合物的设计主要运用结构优化，生物等排，活性基团拼接，母体结构 衍生化等方法。 在查阅文献的基础上，我们根据农药分子设计中的活性结构生物等排原理，考 南开大学硕士毕业 ( 学 位) 论文 第 1 6页 共5 3 页 虑保留烯哇类母体的特征，并且在烯基。 碳上仍保留活性基团氰基，但在烯基s 碳 上引入芳胺取代基， 这样设计并合成了一类新型。 一 ( 1 h - 1 , 2 , 4 一 三哇- 1 一 基卜0 一 芳胺 取代丙烯睛衍生物。 cn v广n h _c / -c_ 1 v竺 节 - n c x 。 一) 一 气 、 广n h cn _ / 、 ， c, 1 v二 二 节 -i n 、 -n 这样由于在分子结构中插入了氮原子， 由此形成含烯胺结构的新型三哇化合物， 三哇环0 一 位连接上氨基这样的一个极性基团后，可以与叶琳环上的丙梭基形成氢 键，增强底物与酶的结合效果。同时该类化合物中由于胺结构的引入，使其空间结 构发生了较大的变化，氮原子孤对电子的存在可能也会影响化合物与受体间亲和力 的改变， 这就有可能在生物活性和选择性上发生明显的变化。 并且由于双键的 存在， 导致化合物有可能存在e式和z 式两种异构体， 这为几何异构体对生物活性的影响 提供了研究的空间。通过这类化合物的合成和生物活性的研究，寻找具有开发潜力 的先导化合物. 南开大学硕士毕业 ( 学位)论文 第二章 实验部分 1 .仪器与试剂 y a n a c o - 2 4 1 型显微熔点 仪 ( 温度计未 校正) ; h n m r 用j e o l f - 9 0 q 型 或b p u c k e r a c - p 2 0 0 0 型 核 磁 共振 仪 1a 9 定( 内 标t m s 溶剂 c d c 1 3 或d ms o - d 6 ) ; i r 用s h i m a d z v - i r 4 3 5 型红外吸收光谱仪测定， k b r 压片法; m s 用 v g - 7 0 7 0 e 型质谱仪测定; 气质联用经h p g 1 8 0 0 a g c d系统测定; 硅胶 h( 青岛海洋化工厂) ; 其它试剂均为市售或自 制。 2 . 中间体a - ( 1 h - 1 ,2 ,4 - 三哇- 1 - 基 ) - 0 二甲 氨基丙烯腊盐酸盐i i 的 合 成: c ic h zc n 匕二 n 。 、 : 1 ) d mf d ma z . 2 万 h c i/c .2 h 衣 ( c h 3 ) 2 n h c 二 二 二 ,cnc/ tik n -n一 e q .1 2 . 1氛乙 睛的 合成【 7 5 1 . c ic h 2 c o z h 塑夔 里 c ic h z c o z c 2 h s n c ic h z c o n h 2 p 2 0 s c ic h z c n e q . 2 氛乙酸加入乙 醇中，在不断搅拌下加入浓硫酸，加热回流 1 0 h ，冷却后倾入水 中，再用 5 % 碳酸氢钠溶液洗至中性， 分出氯乙 酸乙 脂， 直接用于下步反应;将氨 水剧烈搅拌下滴加至氯乙酸乙脂中， 控温在0 -2 c , 滴完后继续反应3 0 m i n ， 静置、 过滤、水洗，充分千燥得氯乙酞胺;在千燥的氯乙酞胺中加入五氧化二磷，升温至 南开大学硕士毕业 ( 学位) 论文 固体到达熔融状态保持 l h r ，然后继续升温蒸出氛乙睛，最后减压至蒸不出为止， 向 所得的 粗品 加入适量的 五 氧化二磷， 用5 节v i g u r e u x 柱进行常 压精馏， 收 集1 2 4 - 1 2 6 c 馏分，产物为无色有刺激呛味的发烟液体，三步总产率为4 0 . 1 %. 2 .2 n , n - 二甲 基甲 bt #二甲 基* s ( d m f d m a) 的 合成 7 6 1 : 。 ， ，o n 3 ,! ! n- c -h+( c h 3 0) z s 07 户t r/一 七 n3 c h 入 c h , / ch, c h 3 0 c h = n_ _ _ o s 0 3 c h 3 c h 3 n - c 才c h 3 o c h 3 e q . 3 将6 3 g ( 0 .5 m o l ) 重蒸的 硫酸二甲 酷加入3 6 .5 g ( 0 .5 m o l ) 干燥并 重蒸的n , n 一 二 甲基甲酞胺中。 在搅拌下加热到7 5 左右， 此温度维持3 小时，得亚胺络合物。降 温， 在冰盐水浴中冷却约1 小时。 将事先制好的甲 醇钠粉末( 0 .5 m o l ) 加入2 0 0 m 1 3 0 - 6 0 馏分的 石油醚中。 将反应器置于冰盐浴中， 剧烈搅拌使甲 醇钠悬浮。 待温度降 至一 5 以下时，将亚胺络合物缓慢滴入反应器。滴加速度以不使体系的温度超过一 5 为宜。滴加完毕后，继续搅拌半小时。迅速滤出固体物。所得澄清溶液在常压下 用一5 1 0 节的v i g r e u x 柱进行蒸馏， 收 集1 0 4 - 1 0 6 c 馏分， 得产物4 0 g ， 产率6 5 % . h n m r ( c d c 13 ) 2 . 1 8 ( s , 6 h , n - ( c h 3 ) 2 ) ; 3 .2 0 ( s , 6 h , 2 0 c h 3 ) ; 4 .3 0 ( s , 1 h, c h- n) . 2 .3中间 体( 1 h - 1 , 2 , 4 一 三吐- 1 一 基)乙 赌i 的合成: 在反应瓶中加入6 .9 1 g ( 0 . 1 m o l ) 1 h - 1 ,2 ,4 一 三哇，1 5 g ( 0 . 1 1 m o l ) 研细的无水碳 酸 钾粉末和s o m l 乙 睛， 在6 5 - 7 0 下滴加7 . 6 2 g ( 0 . 1 m o l ) 氛乙 睛， 滴完后继续反 应3 h ， 冷后将固 体滤出， 脱 干溶剂得红棕色的 粘稠物， 用氛仿( 2 x 1 5 m l ) 热萃取， 脱 溶 后 残余固 体 经乙 醇 重结晶， 得 到 淡 黄 色晶 体8 .0 5 g ， 产 率7 4 .5 % , m .p .5 8 - 6 0 c 文 献值: 5 5 - 5 8 c ) 。1 h n m r ( c d c 1 3 ) 4 .3 4 ( s , 3 h ， - c h 2 - c n ) o 7 .8 2 ,7 .9 3 ( 2 s , 2 h , 鱼 开 大 学 硕 士 毕 业( 学 位) 论 文 第 1 9页 共5 3 页 t r - h) o 2 .4中间 体a - ( 1 h - 1 , 2 , 4 一 三哇- 1 一 基)一 a 一 二甲 氛基丙 烯砖盐酸盐1 1 的合成 川: 在装有温度计、回流冷凝管及干燥塔的 三口 烧瓶中 加入( 1 h - 1 , 2 , 4 一 三哇- 1 - 基) 乙 睛 ( 0 . 1 m o l , 1 0 .8 g ) , d m f d m a ( 0 .l l m o l , 1 3 . 0 g ) ， 在电 磁 搅 拌下 于1 0 0 -c 左 右 回流6 小时后， 减压蒸去反应生成的c h 3 0 h及过量d mf d m a , 得金黄色粘稠产物， 加入2 0 m l 无水乙醇使其完全溶解， 缓慢滴入2 0 m l 含2 0 %氯化氢的乙醇溶液， 滴毕 后， 过滤出 沉淀， 干 燥后 得 黄 色晶 体1 7 .3 g ， 产 率8 6 .5 % , m .p . 1 9 3 -1 9 4 c o 3 .目 标化合物。 一 ( 1 h - 1 , 2 , 4 一 三哇- 1 一 基卜日 一 芳胺取代丙烯睛ma - i i i r 的合成: ( c h 3 ) z n h c = x , hci+ / n h 2 军 l / hch = c, n= y- n ma -mr e q. 4 。 一 ( 1 h - 1 , 2 , 4 一 三哇小基) 一 0 一 苯胺取代丙烯pli l a :在反应瓶中加入 2 .1 0 g ( o .o l m o l ) 中间 体i i , 0 .9 3 g ( o .o l m o l ) 苯胺和5 m l 乙 二醇单甲 醚， 加热至9 8 - 1 0 0 ， t l c跟踪反应， 2 h反应完毕， 冷却过滤， 用冷乙 醇洗涤， 经冰乙 酸重结晶 得 1 .7 2 g 白 色 晶 体 ， 产 率8 1 .5 % , m .p . 1 7 3 - 1 7 4 c o 同法合成m卜 mr( 产物的反应条件、收率及物理性质见表1 - 1 ) . 南开大学硕士毕业 ( 学位)论文 表 1 - 1 化合物i i i a - i i i : 的反应条件和物理性质 目标 产物 结构式 反应时 间( h ) 重结晶收率 溶剂( % ) 颜色 状态 熔点 ( ) n i a 冰醋酸8 1 . 5 白色 粉末 1 7 3 1 7 4 i i i b 冰醋酸8 4 . 3 白色 晶体 1 5 6 - 1 5 8 i iic 2 . 5冰醋酸8 1 . 8 白色 晶体 2 0 2 20 4 二 二 二n i i i d 冰醋酸8 5 . 2 白色 晶体 2 1 7 21 8 m e 冰醋酸6 3 . 3 黄色 晶体 2 3 2 23 3 m f dms o7 2 . 3 黄色 晶体 2 3 0 - 2 3 2 ii i a3 . 58 6 . 8 黄色 晶体 2 4 1 -2 4 3 m h冰醋酸8 0 . 8 白色 晶体 1 7 0 1 7 1 南开大学硕士毕业( 学位 )论文 i i i i 1 .5冰醋酸 8 5 . 3 白色 晶体 1 5 8 . 1 5 9 i i l i d ms o 8 5 . 7 白色 粉末 2 2 8 22 9 mk d ms o 8 3 . 8 白色 粉末 2 5 3 25 4 m 1 乙腊7 4 . 3 白色 晶体 1 6 8 - 1 6 9 h i m 乙腊7 2 . 6 白色 晶体 1 6 6 1 6 7 mn 冰醋酸7 6 . 3 白色 晶体 1 7 7 1 7 9 ii i o 4 . 5冰醋酸8 2 . 4 白色 晶体 2 1 0 21 1 mp冰醋酸7 6 . 6 白色 晶体 1 8 5 - 1 8 6 1 1 1 adms o6 4 . 7 白色 晶体 2 1 8 -2 1 9 ii i r2 . 5dms o 7 9 . 6 黄色 晶体 1 6 6 - 1 6 7 么督么督么督嗽嗽嗽嗽 南开大学硕士毕业 ( 学位)论文 上述化合物元素分析数据见表 1 - 2 0 表1 - 2 i i i a - i i i r化合物的元素分析数据 目 标产物 元素分析 ( 理论值) c% n% h i a 6 2 .5 9 ( 6 2 .5 5 ) 5 3 .8 3 ( 5 3 . 7 8 ) 5 3 .6 5 ( 5 3 .7 8 ) 5 3 .5 2 ( 5 3 .7 8 ) 5 1 .4 2 ( 5 1 .5 7 ) 5 1 .5 9 ( 5 1 .5 7 ) 5 1 .5 4 ( 5 1 .5 7 ) 6 4 .0 8 ( 6 3 .9 9 ) 6 3 .7 1 ( 6 3 .9 9 ) 4 7 . 1 3 ( 4 7 . 1 7 ) 4 6 . 9 0 ( 4 7 . 1 7 ) 5 9 .6 1 ( 5 9 .7 4 ) 5 7 . 6 2 ( 5 7 .6 4 ) 5 3 .4 1 ( 5 3 .4 5 ) 5 1 .4 1 ( 5 1 .6 2 ) 4 8 . 7 0 ( 4 8 .8 2 ) 4 5 .8 0 ( 4 5 .9 5 ) 4 5 . 5 1 ( 4 5 . 4 5 ) 2 9 ) 3 .3 9 ( 3 .2 8 ) 3 .3 2 ( 3 .2 8 ) 3 .4 0 ( 3 .2 8 ) 3 . 1 7 ( 3 . 1 5 ) 3 .2 5 ( 3 .1 5 ) 3 . 1 8 ( 3 .1 5 ) 4 .8 4 ( 4 .9 2 ) 5 .0 8 ( 4 .9 2 ) 2 .6 6 ( 2 .5 2 ) 2 .5 4 ( 2 .5 2 ) 4 .6 3 ( 4 .6 0 ) 3 .4 0 ( 3 .5 2 ) 2 .7 5 ( 2 .8 5 ) 2 .8 0 ( 2 .8 9 ) 2 . 8 9 ( 2 .7 3 ) 2 .2 7 ( 2 .2 5 ) 2 .4 5 ( 2 .4 3 ) 3 3 .3 9 ( 3 3 . 1 6 ) 2 8 .4 8 ( 2 8 .5 1 ) 2 8 .6 1 ( 2 8 .5 1 ) 2 8 . 6 5 ( 2 8 .5 1 ) 3 2 .7 0 ( 3 2 .8 0 ) 3 2 .7 7 ( 3 2 .8 0 ) 3 3 .0 8 ( 3 2 .8 0 ) 3 0 .9 3 ( 3 1 .0 9 ) 3 1 . 1 9 ( 3 1 .0 9 ) 2 5 .0 4 ( 2 5 .0 0 ) 2 5 .0 3 ( 2 5 .0 0 ) 2 9 .1 6 ( 2 9 .0 3 ) 3 0 .3 6 ( 3 0 .5 5 ) 2 8 .1 8 ( 2 8 .3 3 ) 2 4 .8 5 ( 2 5 .0 8 ) 2 3 .7 7 ( 2 3 .7 2 ) 2 2 .4 3 ( 2 2 .3 3 ) 2 8 . 6 7 ( 2 8 . 9 1 ) illblllcllldlllelllflllslllhiiiiiijilik皿illmlllnlllo肠1110亚 南开大学硕士毕业 ( 学 位) 论文 第 2 3页 共5 3 页 第三章结果与讨论 1 .反应条件及合成方法的选择 1 . 1合成中间体( i h - 1 , 2 , 4 一 三吹一 卜基)乙 晴i 方法的改进 中间体( 1 h - 1 , 2 , 4 一 三哇一 卜基)乙腊的制备，文献报道有两种方法: 1 ) 丫 - n h c h 3- o n a飞n a c 1c h 2c 1 竿 = . 匕 二 二 n 1=- n ， d mf i- n 尹c h z c n 2 ) k 2 c o 3 c h z c n 我们进行了比 较实验。 文 献! 7 “ 后 处理采用 将粗品 溶于 饱和食盐水再萃取， 由 于 产物在水中 有较大的 溶解度，因 此产率非常 低 ( 只有3 0 % 左右) ; 而文献1 77 方法， 副 产 物 少， 产率 高， 但文 献 通 过 高 真 空 度 减 压 蒸 馏 得到 纯 . 品 8 5 c / o .o 1 m m h g ) , 较高的蒸馏温度会使部分产物分解。 我们曾尝试采用其它的分离方法:采用成盐法发现无法得晶体;由 于该化合物 在水中溶解度很大，因此从水相中萃取产率太低:由于该化合物极性非常大，而且 紫外光下不显色，因 此柱层析分离比 较麻烦。 我们采用氯仿进行热萃取: 将反应混 和液脱除溶剂， 在所得的粘稠物中加入氯仿加热回流，立即转移到分液漏斗中，稍 冷后分出抓仿层。氛仿液脱除溶剂后得到的粗品经乙醇重结晶即可得纯品，该方法 操作简便，避免热分解现象， 产率可达到7 4 .5 %.( 文献报道的产率为7 0 %) 1 . 2合成目 标化合物m反应条件的选择 在合成中间体i i 后，我们曾试图不经提纯一锅反应得到目 标化合物i ii ，结果发 现，几乎没有目 标化合物生成，可能是由于副产物对反应有影响。我们将中间体n 转变为盐酸盐的形式再进行下一步反应，最终得到较理想的效果. 对于目 标化 合 物 ii i 的 制 备， 曾 参 照文 献 1 7 7 ! 方 法， 以 乙 醇 作溶 剂， 回 流4 8 h 后， 经t l c监测， 仍有大量芳胺未反应。 变换溶剂体系发现效果均不理想， 最终选用乙 二醇单甲醚作溶剂， 在不同温度下进行反应， 发现 8 0 反应进行 2 4 h 仍反应不完全: 当回流条件下反应时， 副产物明显增多; 在9 5 - 1 0 0 反应时， 所有反应均可在1 - 4 h 完成。该反应在此条件下活性较高，即使带有强吸电子基的苯胺，如硝基苯胺，也 可顺利地得到目标产物。从而探索出一条反应条件温和、操作步骤简捷、产率高的 合成路线。 2 . 合成目标化合物i ii 的反应机理: 目 标化合物i i i 的合成是一类亲核取代反应，是用弱亲核试剂芳胺在质子化条件 下进行亲核取代的反应1 7 9 -8 0 ) 。 首先在质子的 作用下， 带有二甲 氨基的 烯基三哇中 间 体的二甲氨基质子化，在以 氮原子为中心的弱亲核试剂的进攻下，质子化的二甲氨 基离去，得到目 标化合物i l l . = c h n ( c h 3 ) 2 动c h 3)2 十 二 二 二chnhar h -h : 二 二 二 chnhar n- 11- , 11n- 11 对于该亲核取代反应， 反应活性较高， 多数芳 胺均可顺利得到目 标产物， 即使 连有如硝基这样的强吸电子基时， 产率也可达到6 3 %以 上， 只有当苯环上连有两个 硝基时反应才无法进行。 3 .目 标化合物m的结构确认 3 . 1目 标化合物i ii 的 h n m r解析 综合分析目 标化合物i i i 的核磁共振图谱，有如下特征吸收: 烯胺的氢以 双峰的形式出 现在9 . 8 0 1 0 . 5 0 p p m 0为1 2 . o h z 左右) ;三 哇环上的两个氢化学位移一般在8 . 1 0 8 . 8 0 p p m之间以两个单峰的形式出现; 烯基氢化学位移一般出 现在 7 . 1 0 8 .2 0 p p m之间，多数情况与苯环的多重峰 重合 。 南开大学硕士毕业 ( 学位) 论文 第 2 5页 共5 3 页 目 标化合物i ii h n m r 数据见表1 - 3 0 表1 一 3 化合物i ii a - i ii r 的 h n m r语数据 化合物 c o m p d . h n m r，d / p p m 溶剂 s o l v e n t 8 9 ( d1 h , n h , j = 1 1 . 6 h z ) , 8 . 1 2 , 8 . 4 驭 丽丽石石不面 7 . 3 5 ( d , 1 h , c h , j = 1 1 . 6 h z ) , 7 . 0 2 - 7 . 3 1 ( m , 5 h , c 6 h s ) 1 0 . 4 9 ( d , l h , n h , j = 1 2 . o h z ) , 8 . 1 5 , 8 . 4 6 ( 2 s , 2 h , t r i a z o l e - h ) , 7 . 1 8 - 7 . 4 2 ( m , 5 h , c 6 h 4 a n d c h ) 9 . 9 5 ( d , l h , n h , j = 1 2 . 8 h z ) , 8 . 1 4 , 8 . 4 7 ( 2 s , 2 h , t r i a z o l e - h ) , 6 . 9 1 - 7 . 3 3 ( m , 5 1 -1 , c 6 1 -1 4 a n d c h ) 9 . 8 1 ( d , l h , n h , j = 1 2 . o h z ) , 8 . 2 4 , 8 . 8 1 ( 2 s , 2 h , t r i a z o l e - h ) , 7 . 3 2 一7 . 3 4 ( m , 5 h , c , h , a n d c h ) 1 1 . 4 6 ( d , l h , n h , j = 1 2 . 6 h z ) , 8 . 4 9 , 8 . 8 4 ( 2 s , 2 h , t r i a z o l e - h ) , 8 . 4 3 - 8 . 9 5 ( m , 5 1 -1 , c 6 1 -1 4 a n d c h ) 8 . 9 5 ( d , l h , n h , j = 1 2 . 4 h z ) , 8 . 4 9 , 8 . 8 4 ( 2 s , 2 h , t r i a z o l e - h ) , 8 . 3 9 ( d1 h , c h , j = 1 2 . 4 h z ) , 7 . 2 3 - 8 . 2 1 ( m , 4 h , c 6 h 4 ) 1 0 . 0 8 ( d , l h , n h , j = 1 2 . 6 h z ) , 8 . 4 3 , 8 . 8 7 ( 2 s , 2 h , t r i a z o l e - h ) , 8 . 4 0 ( d , 1 h , c h , j = 1 2 . 6 h z ) , 7 . 5 1 , 8 . 2 0 ( d d , 4 h , c 6 h 4 , j = 9 . o h z ) 9 . 9 5 ( d , l h , n h , j = 1 2 . 8 h z ) , 8 . 1 4 , 8 . 4 7 ( 2 s , 2 h , t r i a z o l e - h ) , 7 . 3 1 ( d , l h , c h , j = 1 2 . 8 h z ) , 7 . 0 6 - - 7 . 2 4 ( m , 5 h , c 6 h 4 ) , 2 . 3 5 ( s , 3 h , c h 3 ) 9 . 8 2 ( d , 1 h , n h , j = 1 2 . 6 h z ) , 8 . 1 0 , 8 .4 2 ( 2 s , 2 h , t r i a z o l e - h ) , 7 . 2 0 ( d , 1 h , c h , j = 1 2 . 6 h z ) , 6 . 9 4 , 7 . 1 5 ( d d , 4 h , c 6 h 4 , j = 8 . o h z ) , 2 . 3 1 ( s , 3 h , c h 3 ) 1 0 . 1 0 ( d , 1 h , n h , j = 1 2 . 2 h z ) , 8 . 4 0 , 8 . 8 8 ( 2 s , 2 h , t r i a z o l e - h ) , 7 . 3 4 - 8 . 1 7 ( m , 4 h , c