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文档简介
1,22q11相关染色体微缺失和微重复综合征,临床表现、分子遗传学和检测方法,2,22q11微缺失综合征22q微重复综合征LCR22与染色体重排相关检测方法,3,Part1,22q11微缺失综合征,4,22q11微缺失综合征,概述临床表现各种相关综合征分子遗传学,5,22q11微缺失综合征(22q11deletionsyndrome,22q11DS)是指由人类染色体22q11.21-22q11.23区域杂合性缺失引起的一类临床症候群。患病率约为1:4000,男女患病率无明显差异。是人类最常见的微缺失综合征。90%病人可检测到22号染色体长臂近端染色体的微缺失。,22q11微缺失综合征:1概述,22q11微缺失综合征,6,22q11微缺失综合征:1概述,DiGeorge综合征(DiGeorgesyndrome,DGS,OMIM#188400)腭心面综合征(Velocardiofacialsyndrome,VCFS,#192430)椎干异常面容综合征(conotruncalanomalyfacesyndrome,CAFS/CTAF,OMIM#210795)Cayler心面综合征(Caylercardiofacialsyndrome,OMIM%125520),Opitzg/bbb综合征(Opitzg/bbbsyndrome,OMIM%145410),22q11微缺失综合征包括多个临床综合征,7,22q11微缺失综合征有复杂的临床表现,几乎可累及全身各个组织和器官,最常见的临床症状被概括为“CATCH22”:,22q11微缺失综合征:1概述,心脏畸形(CardiacAbnormality,C)异常面容(abnormalfacies,A)胸腺发育不良(thymichypoplasia,T)腭裂(cleftpalate,C)低钙血症(hypocalcemia,H)“22”表示22号染色体,8,随着研究的深入,人们发现22q11DS的患者还可以出现生长发育和智力发育迟缓学习和认知困难精神异常,22q11微缺失综合征:1概述,22q11微缺失综合征有复杂的临床表现,9,22q11微缺失综合征:2主要临床表现心脏畸形,心脏畸形是22q11DS最常见的临床表现,统计显示22q11DS患者中有先天性心血管畸形的比例在74-80%左右,主要为影响心脏流出道和主动脉弓结构的畸形,由于该部结构类似圆锥,故又称为心脏圆锥动脉干畸形(CTD),1心脏畸形,10,最常见的畸形为法洛氏四联症(tetralogyofFallot,TOF)室间隔缺损(Ventricualrseptaldefect,VSD)先天性主动脉弓离断B型(InterruptedaorticarchtypeB,IAAtypeB)肺动脉狭窄、闭锁(Pulmonicatresia/stenosis,PA/PS)共同动脉干(Truncusarteriosis,TA)相对少见的畸形有血管环(Vascularring)、房间隔缺损(Atrialseptaldefect,ASD)右位主动脉(Rightsidedaorta)、永久性动脉导管(patentductusarteriosis,PDA)、主动脉缩窄(Coarctationoftheaorta)、迷走锁骨下动脉(Aberrantsubclavianarteries)、大血管移位(Transpositionofthegreatvessels)等,22q11微缺失综合征:2主要临床表现心脏畸形,11,图示22q11DS患者各种心脏畸形的发生比例,22q11微缺失综合征:2主要临床表现心脏畸形,12,22q11DS的颅面部畸形累及头部五官,眼、耳、口、鼻均可出现各种畸形,另还有腭裂、粘膜下腭裂、悬雍垂裂等,患者可因此表现出相应的症状如特征性面容、斜视、中耳炎、耳聋、说话鼻音等。,22q11微缺失综合征:2主要临床表现颅面部畸形,2颅面部畸形(含腭裂),13,22q11微缺失综合征:2主要临床表现颅面部畸形,下表给出了22q11微缺失综合征常见的颅面部畸形,14,一名VCFS患者的面容,ShprintzenRJ:VelocardiofacialSyndrome.OtolaryngolClinNorthAm33(6),2000.,颊部(颧骨)平坦面部不对称长人中上唇较薄小口畸形,15,TheFacesofVCFS,长脸;小下颌;大鼻;球状鼻尖;睑裂狭窄;淡漠,缺乏面部表情,图片来源:,正常人与患者颅底比较,VCFS患者,16,外耳畸形,17,眼睑浮肿、鼻梁低平、智力发育迟缓,Cleftpalate-craniofacialjournal,septemper2019Vol.34No.5:425-429,两个CAFS患者的面容,18,各种腭裂、悬雍垂裂,19,胸腺发育不良:60%胸腺不发育:15-20%特点:数量上:22q11DS患者的平均T细胞数在婴儿期仅为正常值的50%,在成人期为正常值的80%。质量上:减少的T细胞主要为CD4/CD25T细胞,其数量大大减少,但是单个T细胞的功能并没有受太多影响。对体液免疫的影响:2-4%的患者出现IgA的减少,约10%的患者IgG生成延迟,但是患者体内T细胞的分化过程和其他抗体的生成过程均正常。,22q11微缺失综合征:2主要临床表现免疫缺陷,3细胞免疫功能缺陷,20,患者常常出现反复的细菌、病毒感染,而且感染好转的时间延长,最常见的有鼻窦炎(27%)中耳炎(25%)支气管炎(7%)肺炎(4%)9%的患者有自身免疫性疾病青少年类风湿性关节炎自身免疫性甲状腺炎特发性血小板减少性紫癜炎性肠病。,22q11微缺失综合征:2主要临床表现免疫缺陷,21,17-60%的患者伴有低钙血症:原因:甲状旁腺发育不良、甲状旁腺素分泌功能低下表现:该症多见于1年内的新生儿,患儿多出现惊厥、喉痉挛、手足抽搐等低钙表现。注意:由于导致低钙血症的原因较少,故如出现新生儿低钙血症需高度怀疑22q11DS。有报道在成年患者中也发现有低钙血症者。将近4%的患者发现有生长激素的缺乏,患者往往表现为身材矮小。另有报道发现有甲状腺功能低下及垂体功能低下者,这是导致患者生长发育迟缓的主要原因之一。,22q11微缺失综合征:2主要临床表现内分泌异常,4内分泌异常,22,常见的认知异常:学习困难:书写、计算、理解困难学习能力缺失注意力缺陷或注意力高度缺陷智商通常在70-90左右,22q11微缺失综合征:2主要临床表现认知和精神异常,5认知和精神异常,23,常见的精神异常:精神分裂症(主要为妄想型精神分裂症)强制性障碍心境障碍广泛性焦虑恐怖症抑郁症对立违抗障碍等,22q11微缺失综合征:2主要临床表现认知和精神异常,24,22q11微缺失综合征:2主要临床表现认知和精神异常,精神分裂症与VCFS精神分裂症患病率:VCFS患者18%VS正常人群1%;VCFS患病率:精神分裂症人群2-53%VS正常人群1:4000,25,22q11微缺失综合征:3相关综合征,DiGeorge综合征,DGS腭心面综合征,VCFS椎干异常面容综合征,CAFS/CTAFCayler心面综合征Opitz综合征,相关综合征,26,DiGeorge综合征又称家族性三、四咽囊综合征胸腺甲状旁腺发育不良综合征DiGeorge畸形,22q11微缺失综合征:3相关综合征DGS,27,患病率:1:3000-20000(根据不同的诊断标准有所不同)遗传方式:90%散发病例,10%家族性遗传。在家族性遗传中就目前发现而言有常染色体显性、常染色体隐性、X连锁遗传等遗传方式,这可能与其致病原因有关。其中最主要的为常染色体显性遗传。疾病资料:人类孟德尔遗传在线数据库(OMIM)将其编入常染色体显性疾病目录,编号188400。,22q11微缺失综合征:3相关综合征DGS,DiGeorge综合征,28,主要临床表现和预后:心脏圆锥干缺陷(CTD)胸腺发育不良或不发育甲状旁腺发育不良大多数新生儿患者于出生数月内死亡,死因多为免疫缺陷相关的细菌、病毒感染、低钙血症、心脏畸形。免疫缺陷较轻而存活至儿童、成人期者往往出现生长发育迟缓、智力低下、语言障碍等。,22q11微缺失综合征:3相关综合征DGS,DiGeorge综合征,29,缺失比例及类型:90-95%的DGS患者有22q11微缺失少数DGS患者未发生上述缺失,其缺失主要发生在10p13区域另有报道发现dup(1q)、del(5p)、dup(8q)、del(10p)、del(17p)、del(18q)者,22q11微缺失综合征:3相关综合征DGS,DiGeorge综合征,30,患病率:约1:400022q11微缺失见于80-85%的患者遗传方式:90%为新发病例,10%为家族遗传,遗传方式为常染色体显性疾病资料:人类孟德尔遗传在线数据库(OMIM)将其编入常染色体显性疾病目录,编号192430。,22q11微缺失综合征:3相关综合征VCFS,腭心面综合征VCFS,31,最常见的微缺失综合征最常见的与心脏椎干畸形相关的综合征最常见的有腭裂表现的综合征;在有腭裂的儿童中,近8%为VCFS表型最复杂的综合征之一,据临床报道统计,已在VCFS患者中发现近180多种畸形,几乎累及全身各个系统和器官,22q11微缺失综合征:3相关综合征VCFS,腭心面综合征VCFS,32,主要的临床特征:腭裂心脏畸形特殊面容全身各个系统的畸形学习困难精神性疾病(精神分裂症),22q11微缺失综合征:3相关综合征VCFS,腭心面综合征,33,患病率:罕见病(raredisease)遗传方式:80-95%为新发病例,15-20%为家族遗传,遗传方式为常染色体显性22q11微缺失见于98-100%的患者,22q11微缺失综合征:3相关综合征CAFS,椎干异常面容综合征,Anorphanorrarediseaseisgenerallyconsideredtohaveaprevalenceoffewerthan200,000affectedindividualsintheUnitedStates.(2019年统计数据显示美国人口约2.964亿,据此计算其患病率低于1:1480即6.810-4),/,34,临床表现特征性面容(眼距过宽、睑裂短、眼睑浮肿、鼻梁低平、小口、小耳垂等)CTD(主要为流出道的畸形如法洛四联症、肺动脉瓣闭锁、右室双流出道、共同动脉干、主动脉弓畸形等)。部分患者在新生儿时期可有低钙血症。儿童、青少年期可出现智力发育迟缓、生长发育迟缓等,22q11微缺失综合征:3相关综合征CAFS,椎干异常面容综合征,35,Cayler心面综合征,又称不对称啼哭面容、单侧面神经不全性瘫不对称性啼哭面容是由于降口角肌发育不良引起的,而且该不对称面容在哭或笑时表现得更为明显患病率:罕见病(raredisease)遗传方式:常染色体显性遗传疾病,22q11微缺失综合征:3相关综合征CAFS,36,Cayler心面综合征,临床表现:不对称啼哭面容生殖泌尿系统畸形(男性多为尿道下裂)先天性心脏病唇裂,腭裂,悬雍垂裂内眦过宽喉气管食管裂、吞咽困难精神发育迟缓,22q11微缺失综合征:3相关综合征其他,37,Cayler心面综合征,临床表现(统计资料):70%的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形,44%患者合并两种以上的其他系统畸形心脏系统(44%)、头颈(48%)骨骼系统(22%)、泌尿生殖道畸形(24%)神经系统(10%)胃肠道畸形(6%)其他混杂畸形8%另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型,22q11微缺失综合征:3相关综合征其他,Am.J.Med.Genet.71:215-218,2019,38,图示不对称啼哭面容,AkakuM,etal.TheTurkishJournalofPediatricsApril-June2019,39,OpitzG/BBB综合征(常显),1969年Opitz等第一次发现并描述了该综合征,当时将其命名为G综合征。患病率:罕见病遗传方式:有常染色体显性遗传(另有X连锁遗传)。二者的区别:鼻孔前倾和后咽裂仅见于X连锁形式的Opitz综合征(定位于Xp22)吞咽困难,尿道下裂、发育迟缓等可见于两种形式的综合征,22q11微缺失综合征:3相关综合征其他,40,22q11微缺失综合征:3相关综合征其他,主要临床表现最常见的畸形:眼距过宽和尿道下裂其他:特殊面容消化道畸形(吞咽困难,胃食管返流、肛门狭窄、闭锁等)隐睾发育迟缓等CT检查:中线结构异常和海马旋转不良男性患者疾病表现较女性患者重,41,几种相关综合征临床表现比较,+:该表现的常见程度,-:不清楚或未见报道,42,分子遗传学,43,22q11区间总长约6Mb85-90%的患者缺失区域靠近着丝粒端,大小约3Mb,此区又被称为DiGeorge综合征染色体区(DiGeorgesyndromechromosomeregion,DGCR),含有30余个基因8-10%左右的患者仅缺失DGCR内靠近着丝粒端约1.5Mb的片段;2-3%的患者为非典型缺失、基因突变或者由染色体易位引起。,22q11微缺失综合征:5缺失区域,缺失区域-DGCR,44,22q11微缺失综合征:5缺失区域,缺失区域-DGCR上的基因,上图示DGCR上的基因排列。灰色表示缺失区域,分别代表3Mb缺失区和1.5Mb缺失区;黄色代表LCR22s,从左向右依次为LCR2、LCR3a、LCR3b、LCR4,45,22q11微缺失综合征:5缺失区域,缺失区域-DGCR的各种缺失类型,上图示DGCR的各种缺失类型,红色方块:LCR22s;ADU:易位型DGS患者的断裂位点;TDR:典型缺失区;a-f:其他少见的缺失类型,46,目前已在22q11DS缺失区内发现近30个基因,各自具有不同的功能:转录因子:TBX1、HIRA、E2F6、GSCL细胞周期调控因子:Cdc45L、CDCrel-1、Ufd1L、ARVCF、Tsk1/Tsk2、T10、BCR细胞粘附分子:DGCR6、DGCR2、TMVCF代谢辅助因子:COMT其他功能基因:CLTCL、Dvl1L,22q11微缺失综合征:5候选基因,候选基因,47,48,Part2,22q11微重复综合征,49,猫眼综合征,患病率:1:50000到1:150000之间,无明显的性别和种族间差异。绝大多数CES患者发现额外的等双着丝粒染色体,核型描述为46,XY/XX,+idic(22)(pter-q11.2:q11.2-pter),可用着丝粒染色加以显示。遗传基础:22p到22q11.2区段的三或四拷贝重复额外的22号染色体来自父亲或母亲,因此本病可表现为父系遗传或母系遗传。临床表现的表现度和外显率变化较大。,22q11微重复综合征:1猫眼综合征流行病学,50,猫眼综合征常见临床表现,肛门闭锁伴直肠膀胱瘘、直肠会阴瘘(男)或直肠阴道瘘、直肠尿道瘘(女)。虹膜、脉络膜、视网膜的部分或全部缺失,可累及单侧(少见)或双侧(较多见)。小眼畸形(最常见单侧)先天性心脏病,最常见为肺静脉连接完全异常和法洛四联症。各种肾脏畸形如双肾或单肾缺如,额外肾、肾积水、肾发育不良各种疝耳前皮肤皮赘或小凹,多联合有单侧外耳道闭锁异常面容,由于蝶骨小翼过度发育导致眼睑间距增大,睑裂下斜,22q11微重复综合征:1猫眼综合征临床表现,51,图示CES患者眼部特征:C:(缩瞳后)眼前段检查发现右眼下部虹膜缺失D:眼底镜检查发现左眼视网膜和色素层缺失,JMedGenet2019;40:e62(jmedgenet/cgi/content/full/40/5/e62),22q11微重复综合征:1猫眼综合征临床表现,52,图示虹膜部分缺失和耳前小凹,Frizzley,Stephan,Lamb,etalJ.Med.Genet.2019;36;237-241,22q11微重复综合征:1猫眼综合征临床表现,53,CES关键区和候选基因,CES关键区(CEScriticalregion,CECR)紧接DGCR,是22q11区最接近着丝粒的一段,大小约2-2.5Mb。该区共有14个基因。其中CECR1与CES发病的关系最密切。CECR1编码的蛋白与无脊椎动物中一个分泌生长激素的蛋白家族具有同源性,并具有腺苷脱氨酶(ADA)结构域,提示其功能可能与调节细胞外腺苷酸浓度有关。在人胚35天左右,CECR1表达于心脏流出道、心房和第7、8颅神经节中,该基因的过表达可能会影响这些组织的发育,产生相应表型。,22q11微重复综合征:1猫眼综合征CES关键区,54,研究发现CES患者的CES染色体的断裂重接位点有两个,分别位于D22S427、D22S1638之间(近着丝粒端)和D22S1709、D22S636之间(远着丝粒端),恰好与22q11DS的两个LCR相符合。,22q11微重复综合征:1猫眼综合征遗传分型,55,根据CES染色体断裂重接位点可以将CES分为以下三型I型CES:两个断裂位点均位于着丝粒的近端(LCR22-2),包含两个1.5Mb区域。IIa型CES:一个断裂位点在近端(LCR22-2),一个断裂位点在远端(LCR22-4),包含一个1.5Mb区域和一个3Mb区域。IIb型CES:两个断裂位点均位于着丝粒的远端(LCR22-4),包含两个3Mb区域。各型CES的临床表现无明显差异。,22q11微重复综合征:1猫眼综合征遗传分型,56,57,Der(22)综合征,Der(22)综合征的临床表现与CES相似,表现为心脏畸形(主要为房间隔缺损,CTD畸形少见)男性泌尿生殖系统畸形颅面部畸形(耳前皮肤皮赘或小凹)肛门闭锁骨骼畸形精神发育迟缓注意:在der(22)综合征的患者中极少见到有眼部缺损、小眼畸形和TAPVR等在CES患者中常见的表现;而精神发育迟缓、腭裂、肌张力减退等在CES中较少见的症状在der(22)综合征中反而较为普遍。,22q11微重复综合征:2Der(22)综合征概述,58,患者的衍生染色体来源于携带t(11,22)易位的父亲或母亲,在减数分裂时发生3:1染色体分离,结果导致患者携带11q23-qter和22q11-qter部分三体。是人类最常见的遗传性染色体不平衡易位易位的断裂位点在LCR22-3内部,22q11微重复综合征:2Der(22)综合征概述,Der(22)综合征,断裂位点,59,22q11.2微重复综合征,已知主要临床表现:腭咽闭合不良47%异常面容(轻度)50%(鼻梁宽阔、眼距宽、外眦下斜、内眦赘皮、小颌(后缩)、小头畸形)胸腺发育不良或不发育先天性心脏病20%,其中锥干畸形占50%左右癫痫发作生长发育迟缓学习困难、认知、行为问题,22q11微重复综合征:3dup(22)综合征概述,60,其他畸形:泌尿生殖系统畸形33%听力缺损44%小肠异常扭转先天性膈疝,61,几种22q11相关综合征的染色体,如图,22q11区的单拷贝到多拷贝异常导致了不同的综合征,小结,62,几种22q11相关综合征的遗传基础,如图,白色表示单拷贝,灰色表示三拷贝,黑色表示四拷贝,小结,63,为什么这些临床表现各异的综合征有共同的缺失或重复区域?产生这一现象的遗传学机制?22q11的基因组结构?,64,Part3,LCR22与染色体重排,65,LCR简介,低拷贝重复序列(lowcopyrepeats,LCR)分散地位于染色体内,其序列总长占人类基因组的近5%单个LCR的大小介于10-240kb之间不同位点的LCR95%以上的序列具有相似性目前认为LCR在减数分裂期间可以导致相邻DNA片段发生不对称的同源重组,结果导致染色体的微缺失、微重复、插入、转位等。,LCR22及其介导的染色体重排,66,22号染色体上的LCR-LCR22s,目前在22q11.2上共发现8个LCR,分别为LCR2、LCR3a、LCR3b、LCR4-8,其总长合计为720kb,占该区间(6Mb)的11.63%。最大的两个LCR为LCR22-2和LCR22-4,均为240kb左右,其余LCR大小介于1-90kb之间,详见下表。,LCR22及其介导的染色体重排,67,22号染色体上的LCR-LCR22s,LCR22及其介导的染色体重排,68,LCR22s的内部结构,LCR由基因和假基因构成参与构成LCR22s的基因和假基因如下V7-RELGGT-RELGGTLABCRLPOM121L,LCR22及其介导的染色体重排,69,LCR22s的内部结构,图示DGCR区的LCR22s及其与22q11DS(VCFS)缺失区域的关系,LCR22及其介导的染色体重排,70,LCR22s介导的染色体重排,(A)一条正常的染色体和一条发生3Mb微缺失的染色体(B)一条3Mb微缺失染色体和一条3Mb微重复的染色体(C)一条正常的染色体和一条发生1.5Mb微缺失的染色体(D)一条1.5Mb微缺失染色体和一条1.5Mb微重复的染色体,LCR22及其介导的染色体重排,T.Maynardetal.,2019,71,缺失或重复,72,CES双着丝粒染色体形成的可能机制,73,易位,74,Part4,相关检测方法,75,1传统细胞遗传学分析,传统细胞遗传学方法即G显带法由于缺失或重复的片段较小,接近其检测的下限值3Mb,故此法的应用受到限制,只能检出大于上述缺失的片段额外的双着丝粒染色体(猫眼综合征)一些大片段的染色体易位总体而言检出率只有20%左右操作简单,费用低廉,各实验室均有条件进行可以同时观察其他染色体有无异常临床上常用作筛查的手段,76,DGS患者的核型图,77,2FISH分析,原理:荧光原位杂交,即使用特异性的荧光标记的探针与染色体相应序列相结合,并在荧光灯下照射发光,从而得知相对应的序列是否发生了缺失或重复高敏感性、高特异性使其成为检测22q11缺失或重复的事实上的金标准,其他方法获得的结果均须得到FISH的证实耗时长(8天左右)、价格昂贵(250美元/次?)、要求有专用仪器、操作相对复杂、工作量大,限制了其在临床的广泛应用由于DNA探针的高度特异性,一种探针只能检测一个位点,对于该探针位点以外的缺失可能存在漏诊。,78,用FISH检测22q11区缺失:箭头所指22号染色体发现缺失,79,用FISH检测22q11区缺失:绿色为对照探针,红色为DiGeorge探针,80,用FISH检测到22q11区重复,SJHassed,etal.ClinGenet2019:65:400404,81,3.1多重PCR,主要是利用缺失重复区的多个微卫星标记、短串联重复序列等进行扩增。该法不需培养细胞,省时省力,检测成本低必须有父母的DNA样品作对照,而且由于纯合子基因型的存在,对扩增产物为单一条带者不能明确判别是否缺失当所取的几个标
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