（有机化学专业论文）baylishillman加成物在有机合成中的应用研究.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 本文主要分三章，主要对b a y l i s h i l l m a n 反应在有机合成中的应用及我们 的工作做了简单介绍，。 第一章主要是简述了b a y l i s h i l l m a n 反应起源，发展以及在有机合成中的 应用；并对b a y l i s h i l l m a n 加成物在有机合成中的应用作了介绍。 第二章主要讨论了1 2 促进的b a y l i s h i l l m a n 加成物生成对称烯丙基醚的反 应，在这一章中我们提供了一种新颖、高效且选择性很高的的反应，对于大部 分的底物都适用，所得的产率也很好，并且操作简单，易于处理。我们将带有 多种官能团的b a y l i s - h i l l m a n 加成物合成为对称的烯丙基醚，更增添了这个反 应的价值和意义。特别值得注意的是，反应有很好的立体选择性，生成产物均 是b 式产物，没有z - 式产物生成。 第三章主要研究了在浓硫酸催化下b a y l i s h i l l m a n 加成物与苯乙炔的反 应。此反应是一个协同串连反应，b a y l i s h i l l m a n 加成物与苯乙炔首先发生亲 核加成反应，然后发生分子内的f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应，我们得到的产率不 是很理想，进一步的研究仍在进行中。 关键词：b a y l i s h i l l m a n 加成物，有机反应，l e w i s 酸，对称的烯丙基醚，分 子内的f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应 v l 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h ed i s s e r t a t i o nc o n s i s t so ft h r e ec h a p t e r s t h ea p p l i c a t i o n so fb a y l i s - h i l l m a n r e a c t i o ni no r g a _ n j cs y n t h e s i sa n do u rr e s e a c hw o r ka l eb r i e f l yd e s c r i b e d c h a p t e ro n ei n t r o d u c e st h ea p p l i c a t i o n so fb a y l i s - h i l l m a nr e a c t i o na n di t s a d d u c t sa r eb r i e f l yr e v i e w e di no r g a n i cs y n t h e s i s c h a p t e rt w os h o w saf a c i l ea n dn o v e lm e t h o d o l o g yf o rt h es y n t h e s i so f s y m m e t r i cb i s a l l y l i ce t h e rf r o mb a y l i s - h i l l m a na d d u c t sp r o m o t e db ym o l e c u l a r i o d i n e i n d e e d ，t h eg r e a ta t t r a c t i v e n e s so ft h i sr e a c t i o nl i e si ni t sh i 曲d e g r e eo f f u n c t i o n a l i t yp r e s e n ti nt h ep r o d u c t sf o rf u r t h e rt r a n s f o r m a t i o n s n o t a b l y , t h ep r e s e n t m e t h o d o l o g ys h o w se x c e l l e n te - s t e r e o s e l e c t i v i t ya n d n oz - i s o m e rw a sd e t e c t e d c h a p t e rt h r e em a i n l yf o c u s e so no n ep o tm e t h o df o rs y n t h e s i st h em e t h y l 9 - p h e n y l 7 h - b e n z o c y c l o h e p t e n e - 6 - c a r b o x y l a t e sf r o mb a y l i s 。h i u m a n a d d u c t s p r o m o t e db ys u l f r u i ca i c d ，a n dt h ef u r t h e rs t u d i e sh a db e e nu n d e r w a yi no u rl a b k e y w o r d s ：b a y l i s - h i l l m a na d d u c t s ，o r g a n i cr e a c t i o n ，l e w i sa c i d ，i n t r a m o l e c u l a r f r i e d e l c r a f t sa l k e n y l a t i o nr e a c t i o n ，s y m m e t r i cb i s a l l y l i ce t h e r v i 】 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发 表或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的 任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名羔幽期：之鲎：够2 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学 校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 1 1 1 日期： 鼢沪，tl 上海大学硕士学位论文 第一章绪论 第一节b a y l i s h i l l m a n 反应的产生与发展 碳碳的键形成和官能团的转化是构架分子结构最基本的反应，因此他们也处 在有机化学反应研究的前沿【卜引。人们发现了一些关于碳碳键形成的反应，并且 在文献中很好的报道了他们在有机化学中的应用。其中最重要的反应包括a l d o l 反应【9 1 0 1 ，r e f o 】胁a l s b 反应【1 1 1 ，c l a i s c n 重排【1 2 1 ，f r i e d e l c r a f t s 反应1 3 1 4 1 ，g r i g n a r d 反应【1 5 】，d i e l s - a l d e r 反应【1 6 ，1 7 1 ，w i t t i g 反应1 1 引，h e c k 反应【1 9 】，s u z u k i 偶联反应【2 0 1 ， g r u b b 关环反应【2 i ，2 2 】等等。从有机化学近来的发展可以很明确地看出来，原子经 济性、选择性( 化学，区域，立体) 转化和催化反应已经成为任何一个有效的合 成反应发展主要的和最基本的条件【6 _ 8 ，2 3 1 。在过去的十几年时间里，有机合成化 学发展迅速，不仅在碳碳键形成和官能团的转化的新方法方面涉及到了原子经济 性和选择性，而且在新的试剂、催化剂、方法和技术方面也同样涉及到了原子经 济性和选择性。尽管有机合成化学的方法很多，也很丰富，但是在有些情况下， 用这些方法合成的分子很难分离，这就要求合成方法不断的发展以适应原子经济 性和更高水平的选择性的要求。近来，b a y l i s h i l l m 粕反应【2 4 2 8 1 和一些其他重要 的反应也被列入到了可以有效形成碳碳键的反应的行列来了。 1 9 7 2 年a b b a y l i s 和m e d h i l l m a n 报道了一个新型的三组分反应：活 化烯烃的0 位与碳亲核试剂在催化量的叔胺的作用下发生偶联反应，从而简单 高效地合成了一种多官能团的新型分子，现在我们通常把这个反应称为 b a y l i s h i l l m a n 反应【2 9 1 。然而这样一个特别的反应在此后数年内却没有引起化学 家们的关注，直到上个世纪的八十年代人们才开始认识到这个反应的重要性并 开始了广泛的研究。到目前为止，b a y l i s h i l l m a n 反应已成为最重要的碳碳键形 成反应之一，特别是自1 9 9 7 年以来，关于b a y l i s h i l l m a n 反应的研究呈现出爆 炸性增长，越来越多的化学家开始投入到反应研究的各个方面，认识越来越深 入，迄今已有几篇系统性综述和大量的研究论文发表【3 0 l 。 上海大学硕士学位论文 x r 儿r ，e w g 0 t e r t a m i n e x h 卟吣 r = a r y l ，a l k y l ，h e t e r o a r y l ；r = h 。c o o r ，a l k y l x = o 。n c o o r 。n t s 。n s 0 2 p h e w g = e l e c t r o nw i t h d r a w i n gg r o u p c o r ，c h o ，c n ，c o o r 。p o ( o e t ) 2 ，s 0 2 p h 。s 0 3 p h ，s o p h b a y l i s h i l l m a n 反应实际上可以看成是一类新型的三组分的加成反应：从下 面的反应图集中我们可以看到，在催化量的叔胺d a b c o 存在下，各种各样的 活化烯烃如丙烯酸酯、丙烯腈、烯基砜、联烯酸酯等都可以与醛反应生成一系 列的多官能化分子。然而，需要注意的是b 位有取代的活化烯烃如丁烯酸酯、 丁烯腈和烯基亚砜的反应活性都比较低，需要在高压的辅助下反应才能进行。 在上面的三组分反应中，通常醛是作为亲电试剂的主要来源，无论是脂肪醛、 芳香醛还是芳环上有杂原子取代的醛都可以很好的生成相应的b a y l i s h i l l m a n 加成物。不仅如此，a 酮酯，醛亚胺的衍生物，氟取代的酮也已经作为亲电试 剂而应用与上述反应中。但是，需要指出的是一些简单的酮与活化烯烃的反应 却通常需要在高压下才能发生。 2 上海人学硕士学位论文 根据一个普遍接受的胺催化的反应机理，b a y l i s h i l l m a n 反应实际上是一个 先经过最初的m i c h a e l 加成随后发生消除的过程。下面我们以甲基乙烯基酮( 活 化烯烃) 和苯甲醛( 亲电试剂) 在d a b c o 催化下的加成反应作为模型解释。 首先是叔胺的氮原子与甲基乙烯基酮的双键发生m i c h a e l 型的亲核加成反 应，生成烯醇离子中间体a ，中间体a 继续对苯甲醛进行亲核进攻发生类似羟 醛缩合( a l d 0 1 ) 反应生成中间体b ，随后分子内的质子氢发生转移并释放出碱 催化剂，从而完成整个催化循环。另一方面，m i c h a e l 型的二聚体也可能同时作 为副产物形成，因为活化烯烃本身也可以作为亲电试剂参与反应。 通常b a y l i s h i l l m a n 反应是一个比较慢的反应，根据底物反应活性的不同 反应要在几天甚至几个星期才能完成。在催化b a y l i s h i l l m a n 的反应中， d a b c o 是最常用的碱性催化剂，一些具有类似结构的碱性催化剂如 q u i n u c l i d i n e ( 2 ) ，3 - h q d ( 3 ) ，3 - q u i n u c l i d o n e ( 4 ) 和i n d o l i z i n e ( 5 ) 也 常被用来催化b a y l i s h i l l m a n 反应。 如为务。h 办。 2 345 由于b a y l i s h i l l m a n 反应本身的重要性，所以对该反应的研究吸引了众多 3 上海大学硕士学位论文 的目光，到目前为止有很多新的试剂被证明可以很好地促进b a y l i s - h i l l m a n 反 应的进行，当然这其中最重要的部分还是胺催化的b a y l i s h i l l m a n 反应。 r e z g u i 和g a i c d 首次发现在含水介质中利用d m a p 作为催化剂可以很好的 促进环己烯酮与甲醛的偶联反应，而这个反应在d a b c o 的催化下却不能进行。 随后m 等人又利用d m a p 作为催化剂对环烷基烯酮和各种醛的偶联反应作 为更为全面的研究【3 1 1 。 r 1 o m e 、n ，m e 由锄m 1 而石面而r i o r 2 a g g a r w a l 等人也发现d b u 也能很好地催化b a y l i s - h i l l m a n 反应，而且反应 速度更快【3 2 1 。 0 ，e w g 少r + f 1 e q u ， o n 一，叫7 r t ，n e a t ，0 5 - 7 2 h 1 7 9 5 r = p h ，2 一n 0 2 p h ，2 - o m e p h 。e t 。b u 。 r l - h 。c f 3 e w g = c o o m e ，c o o e t ，c o o b u t ，c n r 。 嚣打刚g 另外，b a s a v a i a h 课题组也发现三甲胺的水溶液和甲醇溶液也被证明对于该 反应又很好的加速作用，并且能完成一些比较特别的反应【3 3 】。 c n + l l , m e 3 n i nm e t h a n o l t h f ，r t 。1 2 h ，7 6 4 上海大学硕士学位论文 我国的程津培课题组也开发了一种新型的离子液体支持的催化剂，展示了 良好的反应活性。该方法将奎宁环嫁接到离子液体的分子中，可以重复的回收 利用，根据实验报道，循环使用6 次，催化反应活性没有明显降低蚓。 r i - c h o + 旷心号筹警r 州删n e = 嘛h 厂每k 村丫k a f ； 厶n 最近，大阪大学的s a s a i 教授利用开发的一种双功能的有机金属催化剂，可 以很好的催化对映选择性的b a y l i s h i l l m a n 反应，这个催化剂巧妙地将一个吡 啶胺甲基安装到b i n o l 上，通过将l e w i s 碱和b r o n s t e d 酸的结合非常高效的 促进了亚胺和丙烯酸酯不对称的加成反应，反应的e e 值高达9 7 ，产率也在 9 0 左右【3 5 】。 o r a + h 收 t 0 i u e n e ：c p m e ( 1 ：9 ) 一1 5 0 0 需要指出的是，除了最重要的胺催化b a y l i s h i l l m a n 反应之外，还有膦催 化、路易斯酸催化和过渡金属配合物的催化等类型，特别是膦催化的反应类型 研究也是很重要的类型。1 9 6 8 年，m o r i t a 等人发现醛和活化烯烃在三环己基膦 的存在下发生偶联生成新的多官能团分子，这也是最早的关于b a y l i s h i l l m a n 反应的报道之一，因此该反应也经常称为m o r i t a b a y l i s h i l l m a n 反应1 3 6 1 。膦催 化的b a y l i s h i l l m a n 反应很可能经过了下面的反应过程：开始由叔膦和活化烯 烃生成1 ，3 一偶极子中间体a ，然后中间体的碳负离子对羰基进攻进一步生成 5 上海大学硕士学位论文 膦氧中间体，最终得到正常加成产物。而中间体a 也可能会发生邻位的氢转移 反应从而异构化生成膦叶立德中间体b ，进而经过w i t t i g 反应而得到相应的烯 烃，但是通常后一个过程需要较高的温度才能进行【3 们。 公1 一一中a r 3 p - t - 9 r 1 一 氏p r l 嚣 b 。 。r u 从下面的例子中可以看到，丙烯腈和苯甲醛在三苯基膦的加热催化下，就 得到了w i t t i g 反应产物，而在更温和的条件下则能收率很好地得到相应的加成 产物【3 7 1 。从目前的情况来看，发生相应的w i t t i g 反应的情况很少，并不常见。 p h c h 。+ 殄c n p h 3 而p , e 百t o h 否( r c a t ) p h c n o h n - e u 洲o + 夕c 。e t 掣u 6 m 娑6 , it , o n 帅u 艮 8 0 y i e l d 而三环己基膦除了能很好地促进醛和丙烯酸酯的加成反应外，还能很好的 催化活化烯烃与丁二酸酯的加成反应，这是最早的使用膦催化的反应f 3 引。此后 膦催化剂催化的醛和活化烯烃的b a y l i s h i l l m a n 反应被广泛研究，而通常认为 最有效的膦催化剂是三丁基膦( b u 3 p ) ，因此在此类催化反应中，关于它的研究 和应用也是最广泛的。在催化反应中，它还经常和三乙基铝联合使用【3 9 1 。 n b u c h o f c n + l i n - b u 3 p ( 2 0m 0 1 ) e t 3 a i ( 1 0m 0 1 ) c h 2 c 1 2 ，8 0 0 c ，2 2 h 6 o h n e u 渊 上海大学硕士学位论文 y a m a m o t o 课题组最近报道了一个b u 3 p 催化的b a y l i s - h i l l m a n 反应，在消 旋的b h o l 存在下，高效地得到了预期的加成产物。根据反应机理的推测，消 旋的b i n o l 可能是作为b r o n s t c d 酸起作用对醛和活化烯烃的羰基产生活化作 用，从而使反应顺利进行【删。 o 凸+ r 洲。 o h o h ( 1 0 m 0 1 ) b u 3 p ( 2 0m 0 1 ) t h f 。r t , - 5 0 0 c ，2 - 4 8 h 易：凸o 。6 0 ， c 。m ：c 。e r - e t 。m e m o ( c h 2 ) 3 ，h e x 。h e p t 。p h 。p h c h 2 c h 2 遗憾的是，当使用( 尺) b i n o l 试图催化一个不对称的b a y l i s h i l l m a n 反 应的时候却没有获得成功，反应的对映选择性很低( 1 0 ) 。但是以一种手性 的钙催化剂与b u 3 p 一起来催化反应的时候，反应的e e 值得到了很大的提高。 吕c a ( 1 6 m 。 例 b u 3 p ( 1 0m 0 1 ) t h f 。r t 。7 h 6 2 ( s ) 5 6 e e f u 课题组对传统的膦催化剂进行了改进，使用在空气中稳定的三烷基膦盐 来催化环烯基酮与醛的b a y l i s h i l l m a n 反应取得了成功f 4 1 1 。 7 上海大学硕士学位论文 c a t a l y s t ( 2 0m 0 1 ) t h f r t ，1 h y i e l d 9 6 9 4 我国的施敏课题组也发现二甲基苯基膦的甲苯溶液能很好地催化 b a y l i s h i l l m a n 反应，反应从光学纯度的磺酰亚胺出发，得到的加成产物具有较 高非对映选择性4 2 1 。 凸+ 巾义江r m e 2 p p h ( 1 0 m 0 1 ) r = 4 - e t p h 。p h c h 2 c h 2 ，b u m a j o r 5 2 - 8 2 y i e l d m i n o 4 - c i p h 。4 一b r p h ，3 , 4 一c 1 2 p h( s s 。s ) 7 6 - 8 6d e ( s s 。r ) 最近，s o a i 等人成功地利用手性的( s ) b i n a p 来催化芳杂环甲醛与各种 丙烯酸酯的不对称b a y l i s h i l l m a n 反应，取得了较好的对映选择性f 4 3 】。 rp n 洲i 一。 r p 一 + f 吨 r 1 = h m e r 2 = m e 。e t ，p r j p p h 2 p p h 2 ( s h 2 0m 0 1 ) c h c l 3 ，2 0 。c , 6 2 - 3 2 9 h , 8 - 2 6 r 9 4 4 e e 除了上面提到的膦催化剂之外，张等人还研究了很多手性膦试剂来催化不 对称的b a y l i s h i l l m a n 反应，从下面几种手性膦试剂( a 、b 、c ) 的实验结果 上海大学硕士学位论文 来看，在非对映选择性上没有任何提高，但是却发现试剂b 能明显的加快反应 速度【删。 b b n n 撂o , r 2 删2d 晕旬1 7 e e o m e 不仅如此，以d a b c o 为催化剂的条件下，在反应体系中加入的辅助催化 剂也可以获得很好的加速效果，这其中比较有效的助催化剂有l a ( o t f ) 3 、h c i o , 等【矧。除了上述的反应条件之外，研究人员还发现低温和微波对b a y l i s h i l l m a n 反应也有一定的加速作用，限于篇幅，这里就不再赘述。 事实上，除了对反应本身的研究之外，关于b a y l i s h i l l m a n 加成物的应用 研究也是当前研究的重点和发展方向。由于加成物结构多官能和结构紧凑的特 性，因此在新的立体选择性转化反应中显示出了无可比拟的优势，并且在有机 合成中获得了广泛的应用，以b a y l i s h i l l m a n 加成物作为底物可以参与各种各 样的反应如f r i e d e l - - c r a f t s 反应、交叉偶联反应、环加成反应、光化学反应、 自由基反应、重排反应等，限于篇幅，下面我们仅选取几个反应类型作简单的 介绍。 第二节b a y f i s h i l l m a n 加成物在有机合成中的应用 事实上，正是由于b a y l i s h i l l m a n 加成物的多官能团和潜在的应用价值， 是很多药物合成的中间体，才促进了b a y l i s h i l l m a n 反应的广泛深入的研究。 b a y l i s h i l l m a n 加成物的研究也是当前研究的重点，其应用也越来越广泛，比如： c l a i s e l l 重排、f r i e d e l c r a f t s 反应、亲核取代反应、h e e l ( 反应、天然产物及杂环 化和物的合成、氢化及氢化加成反应、光化学反应、自由基反应、重排反应等， 限于篇幅，下面我们仅选取几个反应类型作简单的介绍。 9 旬i m 0 儿 o， h 多 呲臼 上海大学硕士学位论文 1 2 1c l a i s e n 重排 b a s a v a i a h ，d 4 5 】在1 9 9 6 年注意到对于脂肪族及芳香族的b a y l i s h i l l m a n 加 成物和三乙基原乙酸酯反应，生成了不同的到高立体选择性的c l a i s e n 重排产 物，并随其反应机理做了详细的研究。实际上，对于b a y l i s h i l l m a n 加成物的 反应，大多数都是得到了这c l m s e n 重排产物，它主要涉及到立体结构和电子效 应两方面因素的影响。 咖m e c 鼬h 3 删c ( o t f 驴 k 咖+ h l 八c o o e t z ：m a j o r k 湖+ h k - c o o e t 泞竺：阳 罡：咀 e ：m a j o r 盼、誊r 、 一r = a l k j 【l 么6 沥洲e 分y 、c o o m e ；e t o 、r r e 6 0 0 粤，0 卜- 蕊耐山_ 一譬c o o m e 1 2 2 f r i e d e l - - c r a f t s 反应 b a y l i s h i l l m a n 加成物作为一个新型的亲电试剂在路易斯酸a 1 c 1 3 催化下可 以和苯发生f r i e d e l c r a r s 反应，得到立体选择性很好的z 型或者e 型三取代烯 烃的官能团化产物。但是当不加苯时却不能发生分子内的f r i e d e l c r a r s 反应， 得到了z 型的烯丙基氯的产物【删，给我们提供了一个烯丙基氯产物的简单的合 成方法。 1 0 上海大学硕士学位论文 o a c r 乙6 孓7 8 b a y l i s h i l l m a n 加成物在硫酸直接催化下，也可以接受亲核试剂x ，然后和 苯酚发生取代，借助于酸的作用，发生分子内的f r i e d e l c r a f t s 反应【4 7 】，这个方 法已经被应用到天然产物的合成中。 a n t i f u n g a la g e n t k o h ，h 2 0 a c e t o n e r 1 r 2 1 2 3 亲核加成反应 b a y l i s h i l l m a n 加成物的乙酸酯特别容易被亲核试剂进攻而发生相应的亲 核加成反应，这些反应通常具有很好的区域选择性和立体选择性，是制各三取 代烯烃的优秀方法。a m r i 等人报道了一个一锅法合成含有环外双键的环化烯酮 化合物的制备方法，其关键步骤就是脂肪族的1 ，3 一二酮在碳酸钾的辅助下对 g o k h emo 上海大学硕士学位论文 b a y l i s h i l l m a n 加成物发生亲核加成反应，随后再脱羰环化得到相应的产物【铝】。 r 1 k 2 c 0 3 ，e t o h ，r e f l u x 1 1 2 h r i = m e 。e t ；r 2 = m e 。e t p r 。p r r 3 = h ，m e r ，一 k i m 也报道了一个类似的反应，含有亚甲基的硝基化合物在碳酸钾的帮助 下也可以对b a y l i s h i l l m a n 加成物发生相应的亲核加成反应，进一步处理可以 得到一种烯基酮的化合物【4 9 1 。 o a c r 咖丽r i c h 2 n 0 2 r t 。6 0m i n r 1 1 e t o h n a o 日，0 0 c 。3 0r a i n 2 e t o h h 2 s 0 4 ，0 0 c ，3 0m i n r 1 类似的，格氏试剂也可以作为一种很好的亲核试剂与b a y l i s - h i l l m a n 加成 物发生亲核加成反应，反应过程发现在氰基和酯基的不同取代情况下有很明显 的构型转换现象，这是一个比较常见的现剔删。 e w g e w g = c o o m e e w g = c n r 弋r c o 洲e r v r - c n + r 气洲 、r b a s a v a i a h 也报道了b a y l i s - h i l l m a n 加成物在叠氮化钠的作用下生成相应烯 丙基叠氮的反应，继续还原就专一地得到( e ) 型烯丙基胺产物【5 l 】。 1 2 r 1 o 儿 呲a 上海大学硕士学位论文 e w gn a n 3r v e w g坠墨r v e w g l 、n 3 t h f - h 2 0 l 、n h ， 1 2 4 环加成反应 环加成反应在合成天然产物和生理活性化合物的合成中具有重要的地位， 因此关于环加成的研究一直以来都受到人们的关注。b a y l i s h i l l m a n 加成物作为 杂原子二烯体，二烯前体或亲二烯体参与d i e l s a l d e r 反应和其它类型的环加成 反应得到了广泛的研究。h o f f m a n 等人利用从b a y l i s h i l l m a n 加成物产生的二烯 体，现场发生d i e l s a l d e r 二聚环化反应，该反应表现出很好的立体选择性【5 2 1 。 r 吣警r 1 吣t g 抖r 吣抖r e w g = c 0 0 m e = c o m e = s 0 2 p h 孓1 0 ：1 2 - 4 ：1 1 0 0 ：1 在另外的一个环加成例子中，h o f f m a n 首先从特殊结构的b a y l i s h i l l m a n 加成物出发只得相应的双甲氧羰基取代的1 ，3 一丁二烯，生成的二烯与烯胺发 生【4 + 2 】环加成反应生成相应环己基胺的衍生物【5 3 】。 八0 咖m e + 盯, c o o m e 竺苷黜丽m s c i - d 面a b c o c o o m o 夕 i c o o m o 弋c o o m e m e + 疋d 毕：联 n 1 3 上海大学硕士学位论文 同样，w e i c h e r t 利用从b a y l i s h i l l m a n 加成物而衍生的特殊结构的甲磺酸酯 进一步得到一种结构特殊的三烯，通过分子内的【4 + 2 】环加成反应直接得到 e u d e s m a n e 的重要前体化合物【5 4 1 。 o a c s 0 2 p h p y d d i n e 17 0 0 c s e a l e dt u b e o a c s 0 2 p h s 0 2 p h m s c i ，e t n i - p r 2 - 2 0 0 c ，2 0 h s 0 2 p h ? e u d e s m a n e 1 2 5 交叉偶联反应 b a y l i s h i l l m a n 加成物与芳基溴在钯试剂的作用下很容易发生偶联反应，但 是通常产物并不是生成双键保持的h e c k 型产物，如下面的反应在特殊的钯络合 物作用下，并经过脱羧条件后就得到相应的酮【5 5 】。 o h r o m 一舳r ! h c o o 竺n a n l a h c o k，骆823 r _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - _ _ _ 。hj 一一一一 。 v a r o o 。o z w o k a b a l k a 等人报道了b a y l i s h i l l m a n 加成物在钯试剂的作用下与片呐醇二硼 烷发生分子间的交叉偶联反应形成新的烯丙基硼烷，继而形成更加稳定的硼试 剂【矧。 1 4 鲁p 上海大学硕士学位论文 其它的双金属试剂如( s i s i 和g e - - g e ) 在钯络合物的催化下同样能够发 生与b a y l i s - h i l l m a n 加成物的交叉偶联反应，生成相应的烯丙基硅烷和锗烷， 反应同样具有高度的区域和立体专性【5 7 1 。 r 一 p d 2 ( d b a ) 3 r + 7 m m 一t o l u e n e , 5 0 。c ； o 进一步的研究表明，三氟甲基烷基钾盐在醋酸钯的存在下也可以与 b a y l i s - h i l l m a n 加成物发生偶联得到相应的烷基取代的肉桂酸酯和肉桂腈的衍 生物，反应条件温和，立体选择性很好【5 8 1 。 z + r b f 3 k z = c o o m e p d ( o a c ) 2 m e o h ，r t z = c n ro m e r 咿r i c n 1 2 6 光化学反应 m i k a m i 等人对b a y l i s - h i l l m a n 加成物参与的光化学反应进行了深入研究， 特别是对于以烯基酮为底物的反应进行了特别的关注，并得到了许多有趣的结 果。如下图所示，从原料的1 ，4 一攫氢反应开始，经过中间体环丙烷，最后得 到了1 ，4 一二酮产物【5 9 1 。 1 5 一 瞅 r 熹 塑扣罴 镁 b q 、oi 平 讹 旷 上海大学硕士学位论文 、u 、n 1 h ? r 1 入r 嘶啄丽r r i = m e 。p h ； r 2 = p h ，4 - o m e p h 4 - c , i p h m e ，e t 1 。4 h - a b s v a c t i o n 牌一r 节 or 肜o h r ：4 “r v 在另一个以b a y l i s h i l l m a n 的甲醚衍生物为起始原料的反应中，首先通过 b c - - h 活化得到取代的二氢呋喃衍生物，然后在试剂t m s o t f e t 3 n 的作用下 以较好的产率生成目标产物呋喃环【删。 曰掣 h 7 r 审 i r 界i j nt j n r 帑l r r v h o m 心e | r 一r 嘞l r rv 心 一r 姆一 r 船 一凡心掣e 晋r 1 心 r 1 = m e p h ；r 2 = p h 4 - o m e p h 4 - c i p h 。m e 类似的反应，可以从环庚基烯酮出发的相应的加成物在光照下同样得到1 ， 4 一二酮化合物，并且过程中不发生缩环反应【6 l 】。 h ? e t 2 0 ，4 - 8 h o 3 2 5 5 r + o 1 6 - 3 2 r 1 2 7 合成杂环的反应 从特殊结构的b a y l i s h i l l m a n 加成物出发，可以得到一系列的双环和杂环 k 上海大学硕士学位论文 化合物，为此类化合物的合成提供了一条简便和多样的方法。 k i m 等人报道了从邻硝基苯甲醛和丙烯酸乙酯而来的加成物在三氟乙酸的 作用下生成取代的喹啉氮氧化物，而在相似的条件下以邻硝基苯甲醛和丙烯氰 转化而来的加成物却没有发生类似的反应。如果把相同的底物置于光照条件下， 则提供了一条合成4 一羟基喹啉的简便途径【6 2 】。 e v v g = c o o e t 4 8 - 8 3 h u e t o h ( 2 5 0 n m ) 一 x23-39+xtrace(护i-i o h b a s a v a i a h 课题组也设计了一个巧妙的方法来合成喹啉和喹啉酮的高效方 法，从下图可以看到在以邻硝基苯甲醛和丙烯酸酯为组分得到的加成物在 f e j a c o h 的作用下高产率的得到官能化的喹啉酮衍生物【6 3 】。 r 3塑! 垒! 殳坚 1 1 0 0 c 。3 0 m i n r i = h ，o m e 。o e t ；r 2 = h ，o m e ；r 3 = o m e o e t 苗w 讹赢 k u r t h 等人也报道了一种合成异噫唑啉的高效方法，由肟和加成物首先反应 再经过s w o r n 氧化得到异噫唑啉酮，然后加入肼，最后得到吡咯唑酮异嗯哗啉 的螺环产物【鲫。 1 7 曲 上海大学硕士学位论文 m 吖oo h r r j o h m 枝湍m 杖一 羚r n ； 1 2 8 催化氢化反应 由于加成物中含有双键，已经被成功地应用于催化氢化反应中。b r o w n ， n o y o r i s a t o 。y a m a m o t o 等人都对此进行了研究，但都是得到以a n t i 产物占绝对 优势的混合物【6 5 】。 最近b r o w n 等人将一种新的铑络合物用于催化氢化反应中，结果得到了以 s y n 产物为主的结果【吲。 e t r 1 ，p h 2 c 除 p h 2 ( 1 - 4m 0 1 ) h 2 ( 1 5a t m ) + t w b s o o r 人儿r r 1 = o m e ；s y n a n t i7 1 2 9 r i = n m e ( o m e ) ；s y n a n t i9 2 8 除此之外，b r o w n 等人还开发了另外的二苯基膦与钉的配合物，结果在催 化含氟的加成物反应中，也得到了以s y n 为主的产物f 6 7 1 。 h 2 ( 3a r m ) 。c i c h 2 c h 2 c i p h ￥油+ p 船m e s y n a n t j9 3 7 ( 4 8 r e d u c l i o n ) 上海大学硕士学位论文 b a y l i s h i l l m a n 反应以其原子经济性和操作简单的独特性，已经成为构筑碳 碳键的最有力的工具之一。从该反应本身的研究来说，开发了很多有效的催化 剂来促进该反应的进行，反应速度比较慢已经可以比较好的解决。但是需要解 决的问题依然很多，特别是在催化不对称b a y l i s h i l l m a n 反应方面，虽然已经 设计和合成了很多的手性催化剂，但是真正能获得高对映选择性的催化荆非常 匮乏，因此这个领域对化学家来说仍然极具挑战性。另一方面，由于反应产物 含有多官能团并且具有特殊的结构紧凑性，已经成为立体选择性转化反应的良 好底物，我们可以看到b a y l i s h i l l m a n 加成物已经被开发用于多种多样的反应 类型中，并完成了很多新奇的反应，但是对该加成物应用的挖掘远远不够的， 因此还需要化学家能够投入更多的精力来扩展其在有机合成中的应用，特别是 在天然产物和新型药物的合成中能够有更大的贡献。 1 9 上海大学硕士学位论文 第二章 1 2 促进的b a y l i s h i l l m a n 加成物生成对称烯丙基 醚的反应 2 1 引言 众所周知，能够精确地合成具有对称性、功能型的分子是现代有机合成领 域发展与成功的一个重要的标志f 6 8 - 7 1 1 。立体选择性的构架碳碳键和碳杂键已经 并将继续成为有机化学中最重要的基础反应之一【7 2 7 引。烯丙基醚在有机合成反 应中是一类很重要的化合物，最近人们在如何有效的合成这类化合物上做了大 量的工作【7 9 】。在这些转化中，应用b a y l i s - h i l l m a n 加成物作为底物提供了一种 新的途径 s o - s t 】。早在2 0 0 2 年的时候，b a s a v a i a h 就曾经报道过应用 b a y l i s - h i l l m a n 加成物合成官能化的烯丙基醚化合物，这种对称的烯丙基醚化 合物首先是在制备b a y l i s - h i l l m a n 加成物过程中得到的一种副产物【8 0 1 。 。+ 旷洲昔 n c。j c n a r ， r a c e m i c a r = p h e n y l ，2 一m e t h y l p h e n y l ，4 - m e t h y l p h e n y l ，4 - e t h y l p h e n y l ， 4 - i s o p r o p y l p h e n y l ，2 ，4 一d i c h l o r o p h e n y l 文献中提供的反应机理是这样的：藩 * 一 上海大学硕士学位论文 虽然这种方法给我们提供了一种新的构建碳碳键和碳氧键的途径，但此方 法的产率非常的低，一般在1 0 以下，这就很大程度上限制了这种方法在有机 合成中的应用。 已经报道的绝大部分方法都受到苛刻条件的限制，如高压、很低的产率( 部 分原因是b a y l i s - h i l l m a n 加成物反应活性低) 。因此，发展一种更加有效、实 际的合成对称烯丙基醚的方法就非常迫切。 我们在参考前人工作时发现，作为l e w i s 酸的1 2 可以用于催化醇之间脱 水生成醚的反应【8 1 1 。b a y l i s h i l l m a n 加成物是具有多种基团的官能化的分子，由 此，我们设想可不可以将1 2 用于催化这个反应呢，将两分子地b a y l i s h i l l m a n 加成物脱水形成对称的烯丙基醚? 2 2 实验部分 基于上述思想，我们认为，此反应的关键就是：1 如何控制作为催化剂的 i ：的量，在i 。的量是多少的时候能够有效的催化这个反应；2 反应温度控制在 多少时反应能够顺利进行；3 选择何种溶剂反应效果最好。 我们首先以苯甲醛的b a y l i s - h i l l m a n 加成物为底物进行一系列的探索。在 室温下，我们用5 的1 2 ，m c n 0 2 作溶剂，搅拌7 2 小时没有产物生成。我们随 即提高反应温度到8 0 c ，反应三个小时原料消失。经过分离鉴，我们发现分离 所得到的产物是混合物，有两种极性非常接近的化合物混合在一起。经过查阅 文献和谱图分析，我们发现其中的一种化合物的谱图数据与浙江大学张永敏课 题组报道的用c s o h h 2 0 催化b a y l i s h i l l m a n 加成物生成不对称醚的数据【8 2 1 完全一致( 混合物的谱图详见f i g 2 1 ) 。另外一种物质从hn m r 上推断是对称 的烯丙基醚产物( 见s c h e m e2 2 1 ) 。如何才能够只生成单一的对称的烯丙基 醚产物呢? 2 l 上海大学硕士学位论文 o h c o o m e 璺仝型坐堕 s c h e m e2 2 1 2 + c o o m e 价c o o m e 蓑量丕基毒耄善甍虽董曼暑暑置詈誉累量罱弓蚤焉是嚣堇善暑善 0 0 0 0 | ，；矗一 3 z p c0 7 0 4 0 9a 1 p r o t o nc d c l 3 憾蟒靴y 澎n f 。 帆 d；器=。 ： j ! 恐 挣 i l b lj 1 11 0口878543