课件：妊娠期甲状腺激素的应用与管理.ppt

2017妊娠期甲状腺疾病的诊治指南解读,妊娠对甲功的影响,妊娠期生理性变化 基础代谢率 甲状腺体积及血运 雌激素 碘清除及需求 TBG（20w高峰） HCG（10w高峰） TT4, TT3 T3/T4降解 FT4 （早孕期） TSH (1012 w),肝脏,下丘脑,垂体,甲状腺,TRH,T4 /T3,TBG,HCG,卵巢,胎盘,TSH,碘化物,结合,FT4 负反馈,FT4 /FT3,0.04%,0.5%,雌激素,妊娠期甲状腺激素水平变化,-50,0,+50,+100,10,20,30,40,相对于非孕期的变化(%),TBG,TT4,TSH,Tg&TV,FT4,孕早期,孕中期,孕晚期,孕周,Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53,胎儿甲状腺功能,妊娠前半期，母体甲状腺激素水平正常是保证胎儿神经系统发育正常的基础,甲状腺激素主要来源于母亲,胎儿从孕12周开始聚碘&合成甲状腺激素,Bernal J. Thyroid hormone receptors in brain development and function. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:24959. (Level III) Calvo RM, Jauniaux E, Gulbis B, Asuncion M, Gervy C, Contempre B, et al. Fetal tissues are exposed to biologically relevant free thyroxine concentrations during early phases of development. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:176877. (Level III),母胎相关生理,I FT3，FT4 TPOAb，TGAb ATD,TSH TT4，TT3,母血,胎血,I FT3，FT4 TPOAb，TGAb ATD,除母亲的甲状腺激素水平，胎儿的甲状腺功能还受到其它因素的影响： 碘剂或I131 甲状腺自身抗体 抗甲状腺药物,先天性甲亢 先天性甲低,*,*,*,亚临床甲减的患病率（%）,妊娠时间,(1678) (2424) (171) (309) (218),建立妊娠期特异性参考范围的必要性,单忠艳、陈彦彦等，Euro J Clin Invest. 39:37-42, 2009,漏诊的甲减,使用非妊娠期参考范围可导致妊娠期甲状腺疾病的漏诊、错诊。,妊娠期TSH参考范围的设立：三步走,如果可以，各医院/实验室应该定义自己的人群和妊娠三期特异的TSH范围，能够代表该地区的典型人群。,如果上述不可行，可以使用相似人群的妊娠期特异的TSH参考范围，并使用类似的TSH检测方法,如果无法得出内部或可借鉴的妊娠期特异的TSH参考范围，或许可以使用4.0mU/L作为上限。对于大多数检测方法来说，这个数值相当于比非孕期的上限低0.5mU/L。,推荐1&26，强推荐，高质量证据,推荐26，强推荐，高质量证据,推荐26，强推荐，中等质量证据,自建,借鉴,指南,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,2017 ATA新指南的变化,方法： 综合考虑了2011年以后的研究成果和其他指南； 更多的纳入亚洲人群，尤其是中国人群的研究成果； 推荐要点： 上调了TSH的参考范围上限； 更新了甲减的诊断和治疗标准； 增加了甲状腺疾病对不孕和辅助生殖的影响； 强调了甲状腺自身抗体的重要性； 更新了妊娠期甲状腺功能筛查策略。,孕早期的TSH水平上限,2011 ATA指南,2.5mIU/L,4mIU/L,2017 ATA指南,2011：证据来自于美国和欧洲的6项研究，共5500例对象。 2017：证据包括亚洲、印度、荷兰等国的研究，显示TSH的上限仅比非妊娠女性略微降低。共60000例对象，其中包含4800例对象的中国人群研究。,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,孕早期的TSH水平下限,一部分孕妇中，即使TSH低至不可测，仍然维持正常妊娠 亚临床甲亢与不良妊娠结局没有相关性 因此，低水平的TSH，只要仍能检测出来，就有很大可能没有显著的临床意义。,Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Leveno KJ, Cunningham FG 2006 Subclinical hyperthyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol 107:337-341.,妊娠期的T4检测：FT4还是TT4？,结合T4,游离T4,妊娠期： 高TBG 高非酯化脂肪酸（NEFA） 低白蛋白 打破平衡 FT4检测不再准确,妊娠期的T4检测,血清游离甲状腺素（FT4）数值的准确性受到妊娠期的影响，而且不同操作者得出的数值也明显不同。如果检测孕妇的FT4水平，应该使用检测方法特异和妊娠三期特异的参考范围。,测定总T4水平（使用妊娠期特异的参考范围），可代替FT4，是估计妊娠晚期激素浓度的高度可信的方法。,推荐2，强推荐，中等质量证据,推荐3，强推荐，中等质量证据,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,妊娠期的T4检测,*指南中提到建立孕期TT4参考范围的另外一种方法： 孕16周以后，将非妊娠期TT4的参考范围上限提高50%， 孕16周以前（如7-16周），孕7周开始，每增加一周，就将非妊娠期的T4参考范围的上限提高5%。 如：孕11周的T4参考范围=非妊娠参考范围*（1+5%*4）,Weeke J, Dybkjaer L, Granlie K, Eskjaer Jensen S, Kjaerulff E, Laurberg P, Magnusson B 1982 A longitudinal study of serum TSH, and total and free iodothyronines during normal pregnancy. Acta Endocrinologica 101:531.,如何建立妊娠期的甲功参考范围,建立参考范围时，应当纳入符合以下条件的孕妇： 健康，无甲状腺疾病，碘摄入最佳，TPOAb阴性,推荐26， 强推荐，高质量证据,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,重庆地区基于贝克曼平台的孕期甲功参考范围,中国实用内科杂志，年月第卷第期,注：数据来源 - 重附一研究。按照美国临床生化研究院（NACB）的标准：妊娠妇女样本量至少120例；排除TPOAb、TgAb阳性者（免疫化学发光等敏感测定方法）；排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；排除可见或者可以触及的甲状腺肿；排除服用药物者（雌激素类除外）（Baloch Z，Thyroid 2003,13:3-126）,指南推荐： 怀孕前和妊娠早期筛查甲状腺指标,中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南,妊娠期甲状腺疾病的诊断,总结自 中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南,注：各项甲功指标应与妊娠期特异性参考范围进行比较,妊娠期亚临床甲亢,Casey等的研究 对25,765名妊娠女性进行筛查，433 (1.7%) 患有亚临床甲亢 妊娠并发症、围产期死亡率和致病率没有明显增加 目前仍然没有证据表明ATD治疗亚临床甲亢能够改善妊娠结局。另外，ATD治疗对于胎儿的健康存在潜在的负面影响，不支持对妊娠期亚临床甲亢治疗。,Obstet Gynecol, 2006， 107: 337-341 Abalovich M et al.J Clin Endocrinol Metab,2007,92:S1-S47.,妊娠期甲亢的控制目标,指南关于妊娠期甲亢的监测建议,中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南,妊娠期临床甲减的治疗目标,指南关于妊娠期临床甲减的治疗建议,中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南,一项RCT研究表明对于妊娠9周亚临床甲减伴TPOAb阳性妇女给予L-T4 干预，会减少不良妊娠结局 另一项RCT研究表明对于甲状腺功能正常（定义TSH4.2mIU/L）伴TPOAb阳性的孕妇，在妊娠T1期给予L-T4干预，可减少早产和流产,妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性者推荐给予L-T4治疗,指南关于妊娠期亚临床甲减的治疗建议,中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南,妊娠期临床甲减的监测,推荐级别：B,指南关于妊娠期甲减的监测建议,中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南,鹿特丹后代研究：低T4血症与后代语言表达迟滞相关,JCEM. 2010 95:4227-4234,18个月和30个月混合分析，轻度低T4血症与语言表达迟滞显著相关（OR=1.44；95%CI=1.09-1.91；P=0.010） 重度低T4血症预示在两个时间点出现语言表达迟滞的危险性更大： 18个月（OR=1.77；95%CI=1.10-2.84；P=0.018） 30个月（OR=1.78；95%CI=1.07-2.94；P=0.024） 混合在一起（OR=1.80；95%CI=1.24-2.61；P=0.002 校正混杂因素后，孕早期母体严重低T4血症预示30个月时非语言认知能力延迟的风险增加（OR=2.03；95%CI=1.22-3.39；P=0.007）,结论：妊娠早期母体低T4血症是幼儿语言和非语言认知能力发育的决定性因素 思考：低T4血症的治疗问题？,妊娠期AITD的危害,甲功正常的AITD孕妇自然流产和人工受孕失败的危险性提高 发生产后甲状腺炎的危险性增加 妊娠早期TPOAb阳性的妇女4060%发生PPT TPOAb阳性妇女发生PPT的危险性是TPOAb阴性妇女的20倍 AITD是甲减的主要原因 妊娠中期55%的亚临床甲减妇女和80%的临床甲减妇女的甲状腺自身抗体阳性 是Downs综合征患者出现甲减的危险因素,中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南,妊娠期临床甲减的监测,推荐级别：B,指南关于妊娠期自身抗体阳性的监测建议,中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南,甲状腺自身抗体和妊娠并发症,推荐11. 甲状腺功能正常，但是TPO或Tg抗体阳性的孕妇，在确认怀孕时就应该测量血清TSH浓度，在整个妊娠中期每4周测定一次。 推荐14. 对于TPOAb阳性、甲状腺功能正常的初孕的女性，没有充足证据来确定L-T4治疗是否可以降低流产的风险。然而，对于TPOAb阳性、甲状腺功能正常的有流产史的女性，或许可以考虑给予L-T4治疗。如果考虑使用，25-50mcg是通常的起始剂量。 推荐15. 对于甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性的孕妇，没有充足的证据推荐或不推荐L-T4治疗以预防早产。,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,甲状腺疾病对不孕和辅助生殖的影响,TSH15mU/L的甲减女性中，68%月经不规律。 18-50岁的GD病人中，52.3%不孕。 18-50岁的桥本甲状腺炎病人中，47%不孕。 不孕女性中，卵巢功能异常和不明原因患者的TSH水平最高。 不孕女性和PCOS病人的TPOAb阳性率高于对照组。,1999 Disturbances of menstruation in hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 50(5):655-659. 210 2001Thyroid autoimmunity and infertility. Gynecol Endocrinol 15(5):389-396. 211 2014 High Prevalence of Infertility among Women with Graves Disease and Hashimotos Thyroiditis. Int J Endocrinol 2014:982705.,甲状腺疾病对不孕和辅助生殖的影响,推荐16. 对所有来诊治不孕的女性，都推荐进行血清TSH检测。 推荐23. 如果可能，在控制性超排卵前或1-2周后进行甲状腺功能检测，因为控制性超排卵过程中得到的结果可能难以解释。 推荐24. 控制性超排卵后怀孕的女性，如果TSH升高，应该根据下面第五部分的推荐进行治疗。控制性超排卵后未怀孕的女性，如果TSH轻微升高，可以在2-4周内重复检测TSH，因为有可能恢复正常。,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,妊娠期甲减,推荐25. 妊娠期甲减被定义为TSH水平超过妊娠期参考范围上限。,定义,推荐27. 推荐对妊娠期的临床甲减进行治疗。 推荐32. 与一般人群治疗甲减一样，妊娠期甲减的血清TSH治疗目标时在妊娠特异性参考范围的下半部分。如果没有特异性参考范围，TSH目标是低于2.5mU/L。,治疗,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,妊娠期甲减,TSH2.5mU/L 评估TPO抗体,临床或亚临床甲减，或有甲减高风险的女性 妊娠中期之前每4周检查一次TSH，妊娠近10周时至少检查一次。,服用L-T4且正在备孕的女性 孕前评估TSH,服用L-T4的孕妇分娩后 约6周进行甲功检查,停止服用L-T4的女性 6周内测定TSH,推荐28,推荐33,推荐35,推荐37,推荐38,甲功检查的时机和项目,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,妊娠期亚临床甲减的治疗策略（小结）,甲状腺癌患者妊娠期的甲功检查,推荐66. 患甲状腺癌的孕妇，TSH目标应该与孕前一样。每四周应检测一次TSH，直到妊娠16-20周。妊娠26-32周时应该至少检测一次。 推荐68. 有分化型甲状腺癌治疗史的孕妇，如果孕前血清Tg水平检测不到（不存在Tg抗体），则认为不存在疾病的生化或组织学证据，妊娠期不需要进行超声或Tg监测。 推荐69. 分化良好的甲状腺癌女性患者，若治疗效果不佳，或已知存在活动复发性或残留疾病，应在妊娠期进行超声和Tg监测。,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,哺乳期的甲功检查,推荐74. 甲减可对女性哺乳造成不利的影响，在无其他特定原因造成乳汁缺乏的情况下，推荐检测母亲的TSH水平，已评估是否存在甲状腺功能不全。 强推荐，中等质量证据。,201