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第三章 药物分子设计的基本原理和方法 设计和发现新药,寻找高效、低毒 的新化学实体(NCE) 药物分子设计是新药研发的开端和基础 。 人类已经成功研发许多药物,积累了 一定的经验和理论。近年的分子生物学和 计算机技术的发展,为从分子水平上进行 药物设计奠定了基础,不断丰富和发展设 计方法。 药物分子设计是通过研究分子(药物小 分子和靶点生物大分子)的二维和三维结 构,寻找具有药理活性的新化学实体。 药物设计的2个阶段:先导物的发现,先 导物的优化。 作用靶点:受体、酶、离子通道及核酸 。 借助分子生物学和计算机技术进行 靶点 导向的药物设计。 第一节:先导化合物的发现及优化方法 先导化合物的获得、结构优化、药效试验和构 效关系研究 一 先导化合物的获得 1 从天然产物(植物、动物、微生物)中获得 (1)从植物中获得 可可树叶中提取的活性成分可卡因-普鲁卡因 -利多卡因;鸦片吗啡-左啡诺-喷他佐辛;青 蒿素、紫杉醇、丁苯酞。 (2) 从动物中获得 从南美的一种毒蛇的毒液中提取的活性成分替 罗普肽-卡托普利。 (3)从微生物的代谢物中获得 四大素的发现、降血脂药洛伐他汀等。 2 从内源性物质获得 肾上腺素受体阻滞(拮抗) 剂普萘洛尔(降压药)、1受体激 动剂沙丁醇胺(治疗哮喘)。 组胺H1受体拮抗剂扑尔敏、息 斯敏(抗过敏药)、H2受体拮抗剂西 咪替丁、雷尼替丁(治疗胃酸分泌过 多) 3 从合成的化合物中发现先导化合物 (1)磺胺药物的发现 染料白浪多息磺胺类抗菌药、降糖药。 (2)合成的中间体 抗结核药-异烟肼,抗癌药安西他宾。 (3)化合物库(制药公司的化合物库,筛 选 对新靶点的作用) (4)组合化学与高通量筛选 (5)计算机分子模拟、虚拟筛选。 4 从临床副作用发现先导化合物 由抗结核药异烟肼(服用者兴奋)-异 丙烟肼(MAOI,治疗抑郁症)。 抗过敏药异丙嗪(具有外周神经作用) -氯丙嗪(强效安定药)-丙咪嗪(三环 类抗抑郁药,5-HT重摄取抑制剂) 5 从药物代谢产物中发现先导化合物 镇静安眠药地西泮代谢物奥沙西泮 劳拉西泮、替马西泮。抗抑郁药丙咪嗪 地西帕明 二 先导化合物的优化方法 1 分子中环的改造开环 可卡因普鲁卡因。吗啡左啡诺非那左 辛、喷他佐辛。阿托品哌替啶(杜冷丁)- 美沙酮 2 环的引入- 增加分子的刚 性,提高选择 性作用,减少 副作用。 诺氟沙星左 氟沙星 受体阻滞剂 (降压药)- 色满卡林(钾 离子通道开放 剂,降压药) 3 分子中链状部分的改造 将药物分子中的碳链增长或缩短,可以改变 活性,甚至改变活性类型 胡椒碱(抗癫痫)-桂皮酰胺化合物(增强 了抗癫痫活性,减少了合成的难度。 去甲肾上腺素,R基团改变,活性发生变化。 4 电子等排体置换 (1)经典电子等排体、生物电子等排体概念 经典电子等排体:a)具有相同的电子数目和相同的 电子排列的化合物或基团;它们具有相似的物理性 质。如:CO,N2;CO2,N2O。b)H置换规则; 如: CH,N; CH2,O; CH3,F; NH,O; NH2,F; OH,F。C)最 外层电子数目相同的原子或基团;如:N,P,As; O,S,Se;Cl,CN;-CH=CH-,-S-。都互称电子等 排体。 生物电子等排体:大小、形状、电荷密度相似 ,产生相同或相反的生物活性的基团或结构片段, 均称之为生物电子等排体。 羧基、四氮唑基;磺酸基、磺胺基;苯、吡啶 、噻吩、呋喃。 (2)电子等排体的应用 例1:降糖药氨磺丁脲和甲磺丁脲。 例2:抗过敏药曲吡那敏、氯苯那敏 例3:尿嘧啶、5-氟尿嘧啶 例4:强心药硫马唑、伊索马唑 5 拼合原理 治疗效果相同的药物拼合在一起。 例1:阿司匹林+扑热息痛=贝诺酯 例2:肼基哒嗪+受体阻滞剂=普齐地洛 例3:氨苄西林+舒巴坦 第二节 药物的潜伏化前药及生物前体 将具有活性的物质(原药)转变成体外 无活性或低活性的化合物,进入体内后, 经酶促反应或化学作用,转变成原药,发 挥药理作用;称之为药物的潜伏化。具有2 种方式:前药和生物前体。 与原药相比,前药或生物前体应具有更 优良的理化性质或药代动力学性质。 一 前药和生物前体的概念 前药:将原药以共价键的方式,与特定 的基团或片段连接,得到的修饰物;在体 外无活性;进入体内后,经过酶催化的水 解反应,释放出原药。 生物前体:体外无活性的化学物质,进 入体内后,经过酶催化发生氧化、还原或 其他反应,转化成具有生物活性的药物。 二 设计前药的方法 1 原药分子中具有-OH、或-COOH,可以 转化成酯的形式。 2 原药分子中具有-NH2,可以转化成酰 胺、亚胺或曼尼希碱。 3 原药分子中具有-C=O,可转化成缩酮 的形式。 三 设计前药的目的或意义 设计前药的目的是改善原药的动力学性质或 理化性质。 (1)提高生物利用度 氨苄西林酯化后,转化成匹氨西林;5-氟尿 嘧啶转化成酰胺化物。 (2)延长作用时间 氟奋乃静的羟基用癸酸酯化后,肌肉 注射,由于脂溶性增大,可缓慢进入到血 液中,释放出原药,延长作用时间。 (3)提高药物的选择性,降低毒副作用 治疗前列腺癌的乙烯雌酚,经磷酸酯 化后,可以富集到前列腺部位,提高了作 用的选择性。 多巴胺治疗帕金森症,经酰胺化和酯化 后,可以穿越血脑屏障,经水解后,释放 多巴胺。 (4)提高水溶性 青蒿素口服生物利用度低,经琥珀酸 酯化,制成钠盐,增大了水溶性,可注射 给药。 (5)改善不良的物理性质 氯霉素经酯化后,可去除苦味。 四 生物 前体举例 经过体 内的氧化 或还原反 应,转化 成活性产 物。 舒林酸 、6-脱氧 阿西洛韦 第三节:构效关系和计算机辅助药物设计 构效关系是药物分子设计与合成的重要研 究内容之一;其结果对药物的开发具有重要的 指导意义。计算机技术的进步,使定量构效关 系研究成为现实,计算机技术在药物分子的设 计越来越重要。 药物的分子结构与生物活性的关系,简称为 构效关系(Structure-activity relationships) 定量构效关系是新药设计的一种研究方法, 可以用于先导化合物的优化,是计算机辅助药 物设计的重要内容,包括2DQSAR和3DQSAR。 1868年,A=f(c),A代表生物活性,c代 表化合物的结构特征,活性与化合物的结 构呈函数关系。 定量构效关系:选择适当数学模型, 应用药物分子的理化参数、结构参数和拓 扑参数及生物活性,对药物分子化学结构 与生物活性间的关系进行定量分析,建立 活性与结构的定量关系,建立数学方程式 ,依据研究的结果,指导药物化学结构的 进一步优化。 一 二维定量构效关系Hansch分析法 Hansch分析法认为:药物分子呈现活性是药 物小分子与生物大分子相互作用的结果,这种相 互作用与分子的各种热力学性质有关,热力学性 质具有加和性,Hansch分析法又称为线性自由能 相关模型。 1 数学表达式: Log1/C=-a2+b+c+dEs+k或 Log1/C=-alogP2+blogP + c+dEs+k Log1/C代表生物活性参数,或logP代表疏水参数,代表电性 参数,Es代表立体特征参数,除电性参数外,其余具有加和性。在 Hansch方程的表达式中,有时使用I作为指示变量,是半定量参数,只 有1和0两个值。当分子中存在某个特定的取代基时,I值为1,不存在 时I值为0,其意义是描述不能用连续变量表达的分子结构特征。 2 参数的物理意义 (1)疏水参数logP 疏水参数代表分子的疏水性能,即脂水分 配系数。可由实验方法测得,P为某化合物在 达到平衡时,有机相中的浓度与水相中的浓 度比值,P=Co/Cw,由于数值较大,多采用 logP的形式。有机相通常为正辛醇,能较好 的反应体内的运输环境,可用摇瓶法直接测 定或HPLC法间接测定。HPLC测定的是化合物 的保留时间,数值与摇瓶法的数值线性相关 ,可进行换算。可由手册或数据库中查询或 用专业软件计算。 疏水参数具有加和性,当研究同系物时 ,可用取代基的疏水参数代替疏水参数, 或用加和的方法计算整个化合物的logP。 LogP=Log P-H +x+Fx 其中LogP是整个分子的脂水分配系数对 数值,Log P-H为母体化合物脂水分配系数 对数值,x为各取代基疏水参数的总合 ,Fx是各取代基加和时的校正值之和。可 以通过查表获得。 (2)电性参数 电性参数可用Hammett常数(芳香化合物的 取代基的诱导和共轭效应之和)Taft常数*(脂 肪族化合物的取代基的诱导和共轭效应)或诱导 效应参数或共轭效应参数表达,可通过相关手册 查到。 另外也可用分子的偶极距、解离常数或IR、UV 、NMR、MS等谱学数据作为电性参数。 (3)立体参数 可用取代基的taft Es参数、摩尔折射率、范 德华体积或STERIMOL多维立体参数表示。 3 Hansch分析法在药物分子设计中应用 (1)Hansch分析法的基本要求 所设计的化合物应是同源化合物,具 有相同的基本母核,作用于同一受体。化 合物的物理化学性质差异要大,所选择的 参数不能具有相关性,每一个参数都应对 活性有直接的影响。化合物的生物活性数 据变化幅度应大于一个对数单位(相差10 倍)。化合物的数目至少是所选用参数的 5倍。 (2) Hansch分析法的操作程序 a)从先导化合物出发,设计并合成首批 化合物; b)测定化合物的活性; c)确定或计算化合物及取代基的各种理 化参数或常数; d)用计算机程序,求出一个或几个显著 相关的方程式。 e)用所得到的方程指导第二批化合物的 合成,并预测活性。 (3)Hansch分析法举例喹喏酮抗菌药物的 优化。 先导物喹啉羧酸,合成71个同源化合物。 活性由最低抑菌浓度(mol/L)表示。 选择11个参数,1-位取代基的STERIMOL长度、 6-取代基的Taft立体参数、6、7、8-位取代基疏 水参数之和、6、7、8-位取代基诱导参数之和、 指示变量I等(当化合物分子中含有哌嗪基时I=1 ,其余基团为0)。 定量方程式: Log 1/MIC = -0.362(0.25)(L1)2+3.036(2.21)L1- 2.499(0.55)(Es6)2-3.345(0.73)Es6 +0.986 (0.24) I7-0.734(0.27)I7N-CO -1.023(0.23) (B4(8)2 +3.742(0.92)(B4(8)-0.205(0.05) (6,7,8)2- 0.485(0.10)6,7,8 -0.681(0.39) 6,7,8 -4.571(0.271) 11个参数:L1:1-取代基STERIMOL长度,Es6:6-取代基 的Taft立体参数;B4:分子宽度,I:指示变量;6,7,8取 代基的疏水参数及电性参数,7-N的诱导参数。 据此计算出的环丙沙星的Log 1/MIC=6.38;实测 值6.63. 4 Hansch分析法的用途及局限性 定量指导先导化合物的优化,用于解释 药物作用机理,推测可能的受体模型,研 究其他药代动力学的定量关系。 2D-QSAR,只考虑化合物与受体作用的 位点,没有考虑化合物与受体结合时的构 象变化,没有反映出分子构象和构型对活 性的影响。不能定量描述三维结构与生物 活性的关系。只能优化先导物。 二 计算机辅助药物设计(CADD) 三维定量构效关系(3D-QSAR)是以药物小分子 和生物大分子的三维结构特征为基础,分析并建立 起来的结构与活性的定量构效关系,是计算机模拟 技术、分子力学、药物化学、生物生理学等学科综 合运用的一门技术。 CADD包括基于作用机理的药物设计(Mechanism Based Drug Design):依据药物的作用机理,从靶 点出发,考虑药物与受体的作用过程,模拟药物在 体内吸收、转运、代谢等过程,进行药物的分子设 计。尽管该种方法合理,但考虑因素过多,不太成 熟,目前还没有设计成功的例子。 基于结构的药物设计(Structure Based Drug Design)依据靶点结构或药物分子结构进行的药物 设计方法,比较成熟,在药物分子设计中广泛应用 。 分为两种方法:直接药物设计和间接药物设计 。 1 直接药物设计 直接药物设计又称之为全新药物设计 。是在作用已知靶点结构的前提下,进行 药物设计的一种方法。 在已知的生物大分子(受体)结构的 基础上,确定与小分子(药物)的结合位 点,依据位点的形状和性质,按照结构互 补、适配的原则,构建出小分子的结构。 受体的三维结构可通过X-单晶衍射技术直接 获得或多维NMR方法间接获得。用计算机模拟技 术研究受体与药物结合部位的性质,如静电场 、疏水场、氢键等作用位点的信息,依据结合 部位的几何结构和化学特征,运用数据库搜寻 的方法,确定结构适配、相互作用的小分子结 构。即可用于发现新的先导物,也可用于优化 先导物。 受体结合部位的确定及其性质是CADD研究的 关键,通常是部分重要的氨基酸残基。 直接药物设计的常用方法:分子对接法( docking)、活性位点分析法(Active Site Analysis ASA)、3 模板定位法 (1)分子对接法(docking),亦称数据 库搜寻法。建立大量小分子化合物的三维 结构数据库,用商用软件dock程序,将数 据库中的小分子与靶点大分子进行对接( docking),通过不断优化小分子的化合 物结构,寻找小分子与靶点大分子作用的 最佳构象,计算作用能,以此为判据,在 三维小分子数据库中搜寻与靶点受体的结 合位点作用最强的分子。合成或购买该化 合物,进行活性测试。如抗HIV药物沙奎 那韦的研发。 (2) 活性位点分析法(Active Site Analysis ASA ) 研究靶点大分子作用部位的形状和理化性质,确 定与其相互作用的基团或片断,在按照一定的化学原 理将各基团或片断连接起来,得到完整分子。另外的 一种方法是由相互作用的基团或片断出发,逐渐生成 整个分子。进行活性测试。 3 模板定位法 该方法与活性位点分析法相似,首先依据结合位 点,确定药效团,确定与受体相互作用的模板分子, 通过延伸生长、旋转得到基本骨架,按照靶点空腔的 大小,设计出小分子的一级结构,从数据库中搜寻与 结合位点相互作用的原子或基团,进行连接,形成二 级结构。 2 间接药物设计(Indirect Drug Design) 在作用靶点结构不清楚的情况下,进行计算机辅 助药物设计的方法。该种方法是以小分子的结构为基 础,从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发 ,研究结构与活性的定量构效关系,进行药物分子设 计。首先确定活性强的小分子的优势构象,以此代替 活性构象,推测受体的活性部位形状和作用方式,得 到虚拟受体模型,设计新的小分子。 具体方法包括:比较分子场分析法(Comparative Molecular Field Analysis CoMFA) 分子形状分析法(Molecular Shape Analysis,MSA ) 、距离几何法(Distance Geometry DG)和 (1)比较分子场分析法(Comparative Molecular Field Analysis CoMFA) 药物小分子与靶点相互作用时,主要是 通过静电、疏水和范德华力等非共价键作 用,活性的大小与相互作用力场的大小和 方向有关。用小分子周围的静电场、范德 华力场、氢键场的空间分布作为化合物的 结构特征,用计算机程序建立活性与各立 场空间分布之间的定量关系,并建立相互 作用模型,以此设计并预测活性。 具体操作方法: 对小分子的结构进行优化,确定优势构 象,并计算各原子的电荷密度。 按照合理的叠加规则,把重叠的各化合 物的优势构象放在一个能包容全部化合物 的空间网格中。 依据化合物的分子结构与靶点的作用方 式,选择合适的探针,在网格中移动。 探针每移动一个步长,计算其在空间网 格上与各原子的相互作用能量,包括立体 能和静电能。 将计算出的能量值与实测的活性值建立起 定量构效关系。用偏最小二乘法和交叉验证 确定立场与活性的QSAR方程。 建立能量等高线。用红、蓝、黄、绿不同 的颜色代表。绿色和黄色区域代表立体场与 化合物活性的关系,绿色区域代表引入体积 较大的基团有利于活性的提高;黄色区域代 表引入较小的基团有利于活性的提高。红色 和蓝色的区域代表静电对活性的影响,红色 区域代表引入负电性基团有利于活性的提高 ,蓝色区域代表引入正电性基团有利于活性 的提高。P59 青蒿素化合物的设计。 (2)分子形状分析法(Molecular Shape Analysis,MSA) 首先确定具有活性的小分子的优势构象,以现 有活性最强的小分子的优势构象为模板,进行分 子构象叠加,求出分子形状参数L0(重叠长度) 、S0(重叠面积)、V0(重叠体积)等,建立活 性与参数的定量关系,并据此进行新的小分子设 计。 (2)距离几何法(Distance Geometry DG) 构建药物小分子的三维模型,计算优势构象, 求出各原子间距离的矩阵(S),用若干矩阵表示 整个分子的模型。以活性最高小分子的优势构象 ,设计一些结合空的结合位点,以活性最低的小 分子的优势构象设计一些实的结合位点,以此为 矩阵的上下限,进行数据库搜寻。 第四章:药物研发程序 药物开发的基本过程 药物分子的设计与合成-临床试验- 上市 一 药物分子的设计与合成 该阶段的工作是药物是否开发成功的 最重要的阶段,是药物开发的开端。主要 的研究内容是:先导化合物的筛选及优化 ,药理模型的建立及药效试验,毒性的初 步试验。 二 临床试验 药物上市之前,要按管理规范进行、 、和期临床试验。 期临床试验:主要考察药物的安全性、 药代动力学和服用药物的剂量,不考察药物 的治疗效果。 受试者是健康的志愿者,在试验期间,不 能服用其他药物、饮酒和咖啡及吸烟。其目 的是防止其与药物的相互作用。 首先确定药物的剂量确定最大耐受剂 量。 起始剂量为动物试验中出现毒性剂量的 1/10。每组剂量用6-12人服用药物,2-4人 服用安慰剂,服用药物后,进行药代动力学 的研究,确定代谢物,进行安全性评估;逐 渐增大剂量,直到观察到副反应的出现,该 剂量为最大耐受剂量。以后的试验研究所使 用的剂量均要小于最大耐受剂量。 考察药物与食物的相互作用;药物与其 他药物的相互作用,对吸收和代谢是

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