不同种类的ACEI临床应用特点余振球.ppt

不同种类的ACEI临床应用特点 首都医科大学附属北京安贞医院 高血压科 余振球 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是治 疗高血压和心力衰竭有一定特点的重要 药物。自从1965年，Ferreira 从毒蛇 （Bothrops jararaca）毒液分离出一 种最初认为具有抑制激肽酶和加强缓激 肽作用，随后又被证实也具有抑制ACE 作用的肽类物质以来，ACEI在世界范围 内得到了极大的研究、发展和应用，是 当今世界上研究开发、应用销售增长最 快的一类心血管药。 ACEI作为治疗高血压的一线药物，可用 于治疗轻度至重度的各型高血压，对于 高血压合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗 死、肾功能不全并蛋白尿等情况，ACEI 是首选药物。 JNC7明确提出，唯有ACEI是拥有全部6 个强适应症（心力衰竭、心肌梗死后、 冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、 预防卒中复发）的抗高血压药。 血管紧张素转化酶抑制剂的作用机制 ACEI通过与ACE的多个活性部位结合抑制 ACE的活性。ACEI对循环和组织的AngII的 生成都有抑制作用。通过抑制AngII的生 成，产生以下效应： 扩张血管，降低外周血管阻力； AngII水平降低，对交感缩血管纤维末梢作 用降低，去甲肾上腺素的释放减少，直接作 用与中枢神经系统，抑制交感活性； 抑制和逆转心血管重塑； 抗动脉粥样硬化作用，抑制粥样斑块的形 成，稳定斑块，改善血管内皮功能，降低PAI 的活性，维持正常的纤维溶解平衡，抑制血 管内血栓形成； 减少醛固酮合成，水钠潴留作用减弱 ，减轻心脏负荷；同时减轻醛固酮对心 血管系统的不良影响； 减少尿蛋白排泄，减轻间质纤维化， 延缓肾功能恶化。 强适应证 -只有ACEI拥有全部6个强适应证 JAMA. 2003; 289: 2560-2572 醛固酮拮抗剂 强适应症 利尿剂 受体阻滞剂 ACEIARBCCB 心力衰竭 心肌梗死后 冠心病高危因素 糖尿病 慢性肾病 预防中风复发 一、血管紧张素转换酶抑制剂分类 各种ACEI的共同基本作用是与ACE 的活性部位Zn2+结合，使之失活。 其分类如下： 1根据化学结构可分为： (1)巯基类：卡托普利、阿拉普利等； (2)羧基类：依那普利、贝那普利等； (3)磷酸基类：福辛普利、雷米普利等； (4)异羟肟基类：伊屈普利。 2根据药代动力学可分为 （1）经肾通道排泄： （2）经肝肾双通道排泄： 3根据ACEI在血浆、组织中的相对亲和力可分为 （1）高亲和力 （2）低亲和力 各类ACEI在血浆、组织中的相对亲和力比较图 所示： 喹那普利 贝那普利 雷米普利 培垛普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利 高 低 Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20 羧基ACEI的组织亲和力 较高 其中喹那普利、贝那普 利、雷米普利的组织亲 和力最高 巯基和膦酸基ACEI的组 织亲和力较低 各种ACEI的组织亲和力 用于临床的主要ACEI的特点 名称 化学类别 Icso(nmol/L) 作用时间(h) 排泄 卡托普利 SH 23-35 612 肾 依那普利 COOR 1.0-4.5 1824 肾 阿拉普利 SR 24 肾 西拉普利 COOR 1.93 24+ 肾 地拉普利 COOR 40 1624 肾 贝那普利 COOR 2.0 24 肾肝 福辛普利 POOR 11-16 24 肾肝 赖诺普利 COOH 1.7 24 肾 莫昔普利 COOR 1.1-2.6 1218 肾 培哚普利 COOR 2.4 1824 肾 喹那普利 COOR 3.0 24 肾 肝 雷米普利 COOR 1.5-4.2 24 肾 螺普利 COOR 0.81 24 肾肝 群多普利 COOR 24 肾 肝 左芬普利 SR 8.0 1824 肾肝 各类ACEI特点 一、降压特点 二、组织亲和力 三、排泄途径 四、靶器官的保护 五、咳嗽方面 六、临床应用 依那普利（E）单用和 与利尿剂联用降压作用的比较 （随机双盲法） 文献 高血压严重度 剂量 血压下降值 有效率 相对效力 （人数） （mg/天） （mmHg） （%） （用药时间） HCTZ 轻或中度 E20-40 15/11 22 Viet(1984) （455） HCTZ50-100 20/13 42 E+HCTZE E+HCTZ 33/21 80 （8周） Rosenthal et al . E20-40 24/14 (1990) 轻或中度 HCTZ12.5-25 18/16 E+HCTZE （69） E+HCTZ 29/20 （8周） E20-40 13/3 47 Vaisse at al. 中或重度 HCTZ12.5-25 17/11 47 E+HCTZE (1991) （146） E+HCTZ 30/17 67 HCTZ （8周） E10-40 14/12 71 Label et al. 轻或中度 HCTZ25-100 15/11 61 E=HCTZ (1991) (193) （8周） *血压（收缩压/舒张压）平均下降值（卧、坐、立位相似），与给药前相比。 *有效率指舒张压下降到 90mmHg。 依那普利（E）与B受体阻滞剂降压疗效比较 （随机双盲平行试验） 文献 高血压严重度 剂量 血压下降值 有效率 相对 备注 （人数） （mg/天） （mmHg） （%） 效力 （用药时间） Alenlol(A) 中或重度 E20-40 20/19 E A 加HCTZ Gabriel et al. （176） A50-100 16/19 E67% (1985) （16周） A 62% Sleiner et al, 轻或中度 E10-40 13/11 E =A 单用 (1990) （172） A50-100 13/12 （5-8周） Webster et al. 轻或中度 E20-40 49/25 76 E A 加HCTZ (1986) （80） A50-100 32/21 79 E67% （10周） Z 62% 各种ACEI降压疗效的比较 （随机双盲法平行试验） 文献 高血压严重度 剂量（mg/天） 血压平均下降 有效率 相对 备注 （病例数） （用药时间） （mmHg） （%） 效力 Benazepril(B) 轻或中度 E20 19/14 79 BE 3周时有的 Bellatt at al.(1990) （117） B10 17/16 78 患者加 HCTZ Captopril(C) 轻或中度 E10-20 19/14 79 E=C 加HCTZ Caranin(1986) （135） C50-100 17/16 78 E20% （12周） C23% E20-40 Steiner et al. 轻或中度 C50-200 13/11 EC 单用 (1990) (149) (5-8周) 9/8 文献 高血压严重度 剂量（mg/天） 血压平均下降 有效率 相对 备注 （病例数） （用药时间） （mmHg） （%） 效力 E10-40 Rumboldt et al. 中或重度 C50-100 37/26 100 E=D E66% (1988) （69） （9周） 29/21 97 D80% E10-20 E5-40 21/16 98 E=L ACEI单用 Lisinopril(L) 轻或中度 L10-40 24/17 96 Espinels et al. (97） (6周) E10-40 Quinapril(Q) 轻或中度 Q10-40 24/16 80 E=Q 加HCTZ Taylor (258) (28周) 17/14 90 E7% (1989) Q9% Ramipril(R) 轻或中度 E10-20 18/13 73 E=R 加Piretenide Zabludowskl （174） R5-10 18/13 76 E17% et al.(1989) （12周） R18% 主要ACEI谷峰比值 药 物 谷：峰（%） 贝那普利 45-88 卡托普利 40-53 喹那普利 60-63 依那普利 50-80 赖诺普利 50-80 培哚普利 30 群多普利 50-100 福辛普利 50 上图为未治 疗时血压 中图为晚上 服福辛普利 下图改为早 晨服药，血 压平稳。 预防肾脏和血管晚期疾病的干预研究 Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial PREVEND IT研究组代表： F.W.Asselbergs and W.H. van Gilst 背景 微量蛋白尿和高危心脏病患者的发病率和死 亡率有关 ACE抑制剂和他汀类药物被证明能降低这些 人群的微量蛋白尿和心血管的危险性 至今没有一项针对低危险人群进行的，使用 ACE抑制剂和他汀类药物降低微量蛋白尿和 临床事件的干预试验 蛋白尿的治疗效果 尿蛋白(%) 福辛普利 -31.43* -29.5* 0 -10 -20 -30 3月 4年*p0.001 主要终点：无事件生存 福辛普利 无事件生存率 1.00 0.95 0.90 RRR 44%* 随访(月) 福辛普利N=425 安慰剂 N=429 010 20 30 40 *风险比0.56(0.30至1.04),p=0.07 风险比0.53(0.28至0.995),p0.05。调整基线特征的差别 单项终点：福辛普利 安慰剂 (n=429) 福辛普利 (n=425) 心血管疾病死亡率 因心血管疾病而住院的发 生率 MI/心肌梗塞 心衰 周围血管病变 3(0.7%) 10(2.3%) 2(0.5%) 2(0.5%) 3(0.7%） 10(2.4%) 0 1(0.2%) 中风10(2.3%)1(0.2%)* 终末期肾病00 * 风险比：0.10(0.01至0.78), p=0.028 总 结 基线蛋白尿在50mg/24h以上的患者事件发 生率显著高于低于50mg/24h的患者 福辛普利显著降低血压和微量蛋白尿，减 少主要终点的发生率 福辛普利使得微量蛋白尿在50毫克/24小时 以上的病人的心血管事件的危险度归于正 常 离子捕获是蒙诺在人体心肌细胞内浓度较高的潜在机 制 Am J Cardiol 1993;72:25H 离子捕获 细胞内离子状态细胞外分子状态 O P O OO N O O P OHOO N OH 膦酸基在心肌细胞的离子捕获 100 80 60 40 20 0 0.1 1 10 100 1000 心肌ACE活性的抑制(%) 蒙诺 雷米普利 卡托普利 赖诺普利 依那普利 浓度( mol/L) Am J Cardiol 1993;72:25H ACEI心脏保护差异大于相似 蒙诺 蒙 诺 肾排泄 44% 肝排泄 46% 在各种人群中， 蒙诺经肝肾代偿清除 肝、肾双通道排泄的ACEI ACEI清除特性 (AHA 声明) 药药物名称排泄途径 卡托普利肾脏 依那普利肾脏 赖诺 普利肾脏 培哚普利肾脏 雷米普利肾脏 福辛普利肾脏肾脏 /肝脏脏 喹那普利肾脏 苯那普利肾脏 莫西普利肾脏 群哚普利肾脏 /肝脏 Circulation.2001;104:1985-91 肾功能不全患者服用不同ACEI 的AUC变化 严重肾功能不全患者服用不同ACEI后, 与肾功能正常者比较的相对药-时曲线下面积 (AUC) Data on file. 福辛 普利 拉 培哚 普利拉 15 10 5 0 1.6 3.8 4.0 4.3 4.8 5.1 10.1 12.7 雷米 普利拉 赖诺 普利 苯那 普利拉 依那 普利拉 西拉 普利拉 喹那 普利拉 相对AUC值 （与正常人比较的倍数) 不同ACEI减量标准 药药物代谢谢清除途径减量服用 开博通肾肾GFR 依那普利肾肾GFR 雷米普利肾肾GFR30 50ml/min 培哚哚普利肾肾GFR 西拉普利肾肾? 贝那普利肾肾GFR30ml/min 福辛普利肾肾/肝GFR10ml/min 伴有肾损害高血压急症的处理 患者男,29岁,原发性高血压3级(极高危人群 ),脑出血恢复期,慢性肾功能不全,肾功能衰 竭,入院时血压180/110mmHg,血肌酐4.0-5. 0mg/dL. 给予饮食控制,口服氨氯地平、特拉唑嗪、福 辛普利和利尿剂治疗，即保肾治疗，半年后 血肌酐4.7-5.3mg/dL,血压120/88mHg,病人各 项指标恢复. 患者超声比较 治疗前 治疗后 左房内径(mm) 29.0 30.5 室间隔厚度(mm) 17.4 11.7 室间隔运动幅度(mm) 5.7 6.22 主动脉根部内径(mm) 32.9 35.6 左室舒末内径(mm) 55.0 41.3 左室收末内径(mm) 36.0 24.0 肺动脉根部内径(mm) 27.2 22.6 射血分数(%) 63.0 72.0 患者男,69岁,原发性 高血压3级(极高危), 高血压左心室肥厚, 脑血栓形成(恢复期), 肾功不全(氮质血症 期),左肾癌左肾切除 术后.既往只用受体 阻滞剂和CCB,平均 血压130/75mmHg,加 用福辛普利后平均血 压降至99/57mmHg 患者女,61岁,原发性高 血压3级,极高危人群, 糖尿病2型 就诊前服复方降压片, 每日2片,血压控制在 162/88mmHg,因确诊 糖尿病改用福辛普利 和硝苯地平缓释片治 疗半月后症状消失 ,24h血压控制在 121/69mmHg. Kef lkdjfkajflajd Kef lkdjfkajflajd HOPE investigators. Lancet 2000;355:253-9 高组织亲和力的ACEI具有良好的 心血管保护作用HOPE试验 9541名高危患者： 55岁；无心衰；血管病或 糖尿病+1个以上危险因素 雷米普利 10mg/天 Vit. E 400 IU安慰剂 心梗、中风 死亡 (心血管原因) 糖尿病并发症、心衰、PCI HOPE研究糖尿病亚组终点 终点 ACEI组 安慰剂组 相对危险度下降 P 人数 1,8081,769 主要终点 (%) 心梗、中风和 心血管死亡联合终点 15.319.8 25%0.0004 中风 4.26.01 33%0.0074 所有原因心血管死亡 6.29.7 37%0.00 心肌梗死 10.212.9 22%0.01 次要终点 (%) 冠脉重建 14.016.4 17%0.031 不稳定性心绞痛入院 11.811.7 0%NS 心绞痛恶化 20.1 22.4 13%0 057 n HO