治疗药物监测TDM与给药方案.ppt

治疗药物监测与给药个体化 第一节 治疗药物监测 一、 概述 therapeutic drug mornitoring，TDM：又称 为临床药代动力学监测: 在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分 析技术，测定病人血液或其它体液中的药物 浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关 系，进而设计或调整给药方案。 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是 仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到 预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然 ，不同的患者对剂量的需求是不同的。 这一不同源于下列多种因素: 个体差异（年龄、性别、遗传学、身体状 况及病史等）。 药物剂型、给药途径及生物利用度。 合并用药引起的药物相互作用等等。 TDM的临床意义 1. 使给药方案个体化 n理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓 度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。 n我国主要用于下列药物 q器官移植用抗排斥药 q抗癫痫药 q某些抗肿瘤药 TDM的临床意义 2. 诊断和处理药物过量中毒： n需大剂量用药的患者，监测 血药浓度对于防止过量中毒 十分必要。 n老年心衰患者地高辛中毒率 由44降至5 TDM的临床意义 3. 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 ：癫痫发作 的控制率从47提高到74。 4. 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药 的给药方案 5. 降低治疗费用 6. 避免法律纠纷 工作举例：甲氨喋呤血药浓度监测在儿童ALL治疗中的 应用 n大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治疗儿童急性淋巴细胞白 血病和髓外白血病预防的主要措施 ?MTX：细胞毒作用 ?甲酰四氢叶酸钙(CF)：减少MTX对正常细胞的毒性，但 在一定程度上抵消了MTX抗白血病细胞的作用。 适时、适量地给予CF，其依据就是MTX血药浓度 MTX给药方案 n先用MTX总量的1/6（最大不超过500mg）作为突击剂量 在30min内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突击量 MTX滴入后0.52h内，行三联鞘注（MTX+Dex+Ara-C ）1次。 n开始滴入MTX36h后用CF解救，剂量为15mg/m2，q6h， 首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共68次。 n如监测中MTX血药浓度过高(44h1.0molL-1或 68h0.1molL-1)，则追加CF解救，并继续监测MTX血药 浓度。 二、血药浓度与药理效应 n对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间， 与药物的受体部位的浓度呈正比。 n血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的 浓度。 药物体内过程与血液中的药物的关系 名称浓度范围名称浓度范围 洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺48mg/L 地 高 辛0.92g/L普萘洛尔2050g/L 苯妥英钠1020mg/L地西泮0.52.5g/L 扑 米 酮1020mg/L格鲁米特0.2mg/L 苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯10mg/L 酰胺咪嗪38mg/L甲 喹 酮5mg/L 乙 琥 胺3050mL/l奎 尼 丁25mg/L 利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶80150mg/L 去甲替林50140g/L磺胺异噁唑90100mg/L 茶 碱1020mg/L水杨酸盐150300mg/L 甲苯磺丁脲5396mg/L丙 咪 嗪50160g/L 一些药物的安全有效血清药物浓度范围 三、 TDM的临床指征 药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷 类、茶碱、环孢素 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药 物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺； 具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠 、茶碱、水杨酸等； 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消 除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的 药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药 物时； 三、 TDM的临床指征 长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某 些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝 药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因 不明的药效变化； 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量 不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常 药、苯妥英钠 合并用药产生相互作用而影响疗效的； 需进行TDM的药物 分 类 药 品 强心甙地高辛、洋地黄毒苷 抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 丙戊酸钠、乙琥胺 抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等 受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等 平喘药氨茶碱 抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 抗躁狂症药碳酸锂 免疫抑制药环孢素A 抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等 抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等 决定是否进行TDM的原则 l病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ l药效是否不易判断？ l血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ l药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ l药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因 素而不可预测？ l疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ l血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并 提供更多的信息？ l90%以上药物不需TDM 四、TDM的实施方法 （一）TDM流程 1.申请 2.取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液 3.测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标 本所需时间 4.数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药 方案的设计 5.结果的解释：综合判断 (二)取样时间 n单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平 稳状态时取血。 n多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与 目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药 前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。 n怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血； n怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血 n怀疑中毒或急救时，随时采血。 n缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意 时间点采血 （三）测定对象 1.原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（环 孢素） 2.游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤 法、超滤离心法。 灵敏度较低 3.活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（ NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。 标准品较少 4.对映体的监测： 5.作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米 (四)血药浓度的测定方法 1.光谱法 n紫外分光光度法 n荧光分光光度法 优点： a：设备简单 b：费用低廉 缺点： a：操作繁琐 b：灵敏度低 c：专一性差 2.色谱法 n薄层层析 n气相色谱 n高效液相色谱法（HPLC） 优点： a：灵敏度、特异性、 重复性均佳 b：可对多种药物同时 检测 缺点： a：技术要求高 b：预处理繁琐 c：通量不够 液质联用（LC-MS） 3.免疫法 n放射免疫法(RIA) n荧光偏振免疫法(FPIA) n受体结合法(RBA) n微粒子酶免分析法（MEIA） 荧光偏振免疫法(FPIA) 微粒子酶免分析法（MEIA） n优点： 1：无环境污染和辐射伤 害 2：自动化程度高，样品 需求量少 3：重现性好，检测速度 快 n缺点： 1：试剂盒价格昂贵,有效 期短，检测样品少，极 易造成不必要的浪费， 因此更适用于批量检测 。 2：不能同时对多种药物检 测 第二节 给药个体化 通过测定体液中的药物浓度,计算出各种药动学参 数,然后设计出针对患者个人的给药方式,这种方式 称为给药个体化(individualization of drug therapy) 给药个体化的内容： l给药剂量和剂型 l给药间隔 l预期达到的血药浓度 l药物过量中毒的救治方法 给药个体化的要求 1. 明确药物的有效血药浓度范围 n有效血药浓度范围(治疗窗，therapeutic window)通常 是指最小有效浓度(minimum effect concentration， MEC)与最小中毒浓度(minimum toxic concentration， MTC)之间的血药浓度范围。 n应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计 给药方案的基本依据 n有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床 观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐 受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。 给药个体化的要求 2.掌握患者的个体化资料 l年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差 异 l合并用药：肝药酶活性变化、蛋白结合率变 化 l剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时 间、生产厂家、批号 l病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量 l病人的依从性 给药个体化的步骤 l根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选择 认为适合的药物及给药途径 l拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等） l给药 l随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要时 测定血药浓度 l根据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学参 数。对初始给药方案进行修订、调整 l按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药 方案，直至满意效果。 根据血药浓度制定与调整给药方案 （一）负荷剂量（DL）和维持剂量（ DM ） 维持剂量：反复用药时，在体内药物积蓄达到稳态浓 度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为维持剂量 （DM） 若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初始用药剂量 ，即负荷剂量（DL），负荷剂量为维持剂量与给药间 隔末体内残留量之和。 根据血药浓度指定与调整给药方案 给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下限（ CSS）min，上限（CSS）max。 最大给药间隔（max）和最大维持剂量（DM,max）的关系 为： 根据血药浓度指定与调整给药方案 （二）给药方案 1.半衰期短（6h）的药物： 治疗指数低：最好静滴，肝素 治疗指数大：大剂量长间隔方法，青霉素 2.半衰期中等（6-24h）的药物： 治疗指数高：给药间隔与半衰期相当，负荷剂量 为维持剂量2倍 治疗指数低：加大给药频率，减少维持剂量，以 减少血药浓度波动。 3.半衰期长的药物：每天给药一次，间隔小于半衰期， 初始剂量为维持剂量的2倍 二、利用血药浓度调整给药方案 (一)稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样测定 血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下 式对原有的给药方案进行调整。 D= D (C/C) D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度 优点：简单易行，抽血少，病人易接受。 前提条件：血药浓度与剂量成线性关系。 n例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次， 每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度 ），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调 整剂量？ n解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态 。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因 此设C=8g/ml，原剂量D1003，测得血 药浓度C4.0g/ml。代入上式得： 8 D=1003 = 600 mg 4.0 若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即 每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg 。 (二)重复一点法 n适用于一些药代动力学参数偏离正常值或群体 参数较大的病人 n具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给药 后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间 。准确测定两次血样的浓度，按公式求算消除 速率常数(K)和表观分布容积(V) K=ln(C1/(C2-C1)/ V=De-K/C1 n其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓 度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。 重复一点法 n例：一病人静注某药物试验剂量100mg，6h后采 血，然后立即给第二次剂量100mg。同样，在第 二次给药后6h采第二个血样。测得C1和C2分别为 1.65g/ml和2.5g/ml，求K和Vd nK=ln(C1/(C2-C1)/ =ln(1.62/(2.50- 1.65)/6=0.111/h nV=D*e-K/C1=100*e-0.111*6/1.65=31.14 L 其他方法 n多点法