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流行病学的研究方法:观察、实验、数理 流行病学研究的重要观点 1.群体观点 2.比较的观点3.概率论的观点 1 病因研究方法 （一）建立病因假设 应用描述性研究方法帮助提出病因假设。 逻辑推理方法：求异法、求同法、共变法、类推法、 排除法 （二）检验病因假设 应用分析性研究方法（病例对照研究和队列研究）（ 三）证实病因假设 应用实验性研究方法（随机对照试验）证实病因假设 。 2 因果推断 暴露与疾病存在统计学联系，只说明两者的联系排除 了随机误差的干扰，并不一定存在因果联系。 （一）排除虚假联系和间接联系 （二）判断因果联系 病因模型 1.三角模型2.轮状模型3.病因网络 因果联系方式 1.单因单果2.单因多果3.多因单果4.多因多果 3 因果推断的标准 1.联系的时间顺序(必要条件) 2.联系的强度： RR 、OR 3.联系的特异性：暴露与疾病一对一、联系 强度大 4.联系的一致性（重复性） 5.剂量-反应关系 6.分布的一致性 7.联系的合理性（生物学言之有理） 8.实验证据： 动物实验、人群实验 4 二、描述疾病分布常用的指标 （一）率和比的概念 2.比 1.率 （二）疾病指标 1. 发病率 5 2. 罹患率:测量新发病例的频率指标 与发病率的区别: 罹患率用于衡量小范围、短时间 内新发病例的频率。 3. 患病率 4. 感染率 6 5.续发率 （三）死亡指标 1.死亡率 粗死亡率、 死亡专率 2. 病死率 用途：通常用于急性传染病 7 3. 存活 率 用途：常用于评价某些慢性病如癌症、心血管病 等的 远期疗效。 应用该指标时，应确定随访开始日期和截止日期。 描述疾病流行强度的术语 1. 散发（sporadic）: 适用于较大范围的地区 2. 流行（epidemic）:大流行，隐性流行 3. 暴发（outbreak）:短时间：该病的最长潜伏期 8 疾病的分布 （一）疾病的地区分布 描述疾病地区分布的术语 (1)地方性(endemic) 统计地方性 自然地方性 自然疫源性 (2)输入性疾病（外来性疾病） （二）疾病的时间分布 1.短期波动2.季节性3.周期性4.长期趋势 9 （三）疾病的人群分布 1.年龄分布 分析年龄分布的方法： 横断面分析(cross sectional analysis)： 特别适用于潜伏期短和病程短的急性病。 出生队列分析(birth cohort analysis)： 适用于评价慢性疾病年龄分布的长期变化趋势。 2.性别分布 3.职业分布 4.种族和民族分布 5.社会阶层分布 6.婚姻状况分布 7.行为分布 10 （四）疾病“三间”分布的综合描述 1.地区和时间分布的综合 2.地区和年龄分布的综合 3.时间和年龄分布的综合 4.“三间”分布的综合 移民流行病学 11 描述性研究 描述性研究是最经典的流行病学方法，常常是流行病 学调查的第一步，也是分析流行病学研究的基础。 主要信息来源： 1.常规收集的数据; 2.特殊调查资料。 类型： 1.个例调查、病例报告和病例分析 2.生态学研究（相关性研究) 3.现况调查（横断面研究） 个例调查主要用于传染病或病因未明疾病。 12 生态学研究 （二）种类 1.生态比较研究 2.生态趋势研究 生态学研究只是粗线条的描述性研究 生态学研究的局限性： 1.缺乏暴露与疾病联合分布的资料； 2.缺乏控制可能的混杂因素的能力； 3.相关资料中的暴露水平不是个体实际值。 13 种类 1.普查和筛检： 2.抽样调查 现况调查通常采用抽样调查方法。 抽样调查的基本原则：抽样必须随机化，样本必须 足够大。 抽样方法：单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、 整群抽样和多级抽样。 指标：患病率是最基本的分析指标。 现况调查 14 常见的偏倚及其控制 1.选择偏倚:无应答偏倚、选择性偏倚、幸存者偏 倚。 2.信息偏倚： 调查对象偏倚 报告偏倚； 调查员偏倚； 测量偏倚：如仪器、工具不准确，操作不 规范等。 3.混杂偏倚： 控制方法：分层分析、多因素分析、计算标化率 筛检试验不是诊断试验。 15 队 列 研 究 队列 1.固定队列2.动态人群 特点： 1.在时序上是由前向后的（前瞻性） 2.属于观察性研究范畴。 3.研究对象按暴露与否进行分组。 4.属于由“因”到“果”的研究，能验证暴露 因素 与结局的因果联系。 研究目的 1.检验病因假设。 2.评价预防效果。（自然实验） 3.研究疾病自然史。（群体） 16 研究类型 1. 前瞻性队列研究:是队列研究的基本形式。 （研究开始时结局尚未出现） 2. 历史性队列研究或回顾性队列研究 (研究开始时结局已经出现） 3.历史前瞻性队列研究 17 二、设计与实施 （一）确定研究因素 在描述性研究提供病因线索和病例对照研究初步验 证的基础上确定暴露因素。 对暴露因素必须明确规定（性质、时间、频率、强 度、方式等）。 最好将暴露定量。（界限、分级标准） 要同时收集研究对象的人口学特征和混杂因素资料 。 （二）确定研究结局 结局：终极结果或中间结果；定性或定量 18 （三）确定研究现场与研究人群 2.研究人群: （1）暴露人群的选择: 职业人群 特殊暴露人群 一般人群 有组织的人群团体 （2）非暴露（对照）人群的选择: 内对照：（可比性好） 平行对照（外对照） 总人口对照 多重（种）对照 19 （四）确定样本大小 1.影响样本大小的因素： （1）非暴露人群或一般人群的发病率(P0)； （2）暴露人群发病率(P1)或相对危险度(RR)； （3）要求的显著性水平（值）； （4）效力或把握度（1）。 （五）研究内容与资料收集 a.详细调查暴露、疾病及混杂因素情况 b.进行病因研究时，应在研究对象中排除已患有所研 究疾病的人 20 （一）率的计算 1.累积发病率:适用于大样本的固定队列。用观察开 始时的人口数作分母，整个观察期内发病人数作分 子来计算。 2.发病密度:适用于动态人群，分子为随访期间发病 人数，分母则是人年数。 人年数 = 观察人数 观察年数 3.标化死亡比:适用于样本小，发病率低的疾病。 SMR 1 危险因素; SMR 1 危险因素； RR1 保护因素 RR=1 无联系。 2.归因危险度 ( 率差) AR与RR含义不同 ： RR是反映病因学意义的指标。 AR是反映疾病预防和公共卫生学意义的指标。 3.归因危险度百分比 23 4. 人群归因危险度 5. 人群归因危险度百分比 四、偏倚及其控制 （一）选择偏倚:以失访偏倚最常见 决定因素：（两组）失访率、失访者特征 控制方法： 1.设计时，选择便于随访的人群、“知情同意”、 扩大样本（增加10%）。 2.实施中，尽量避免失访。 3.结论时，充分估计失访对结果的影响。 24 （二）信息偏倚 （三）混杂偏倚 混杂因素 特征：与疾病和暴露均有关，且不是暴露与疾病因果 链的中间环节。 导致混杂偏倚的条件：混杂因素在各比较组间分布不 同。 控制方法：配比法、分层分析、多因素分析、计算标 准化率 25 （一）优点 1.暴露较准确，资料可靠，偏倚较小。 2.可直接计算发病率（死亡率）及联系强度的 指标 。 3.暴露与疾病的时间关系明确，可用于验证病因假设 。 4.可研究一种暴露与几种疾病（结局）的关系。 （二） 缺点 1所需样本大，研究时间长，费人力、物力。 2暴露人年计算工作量大。 3. 容易出现失访偏倚。 4不适用于罕见疾病。 一般是在病例对照研究筛选病因的基础上，再用队列 研究证实病因。 26 病例对照研究 (Case-control study) 特点： 1.属于观察性研究（研究在疾病发生后进行）。 2.将研究对象分成病例组与对照组。 3.暴露情况是由研究对象从现在对过去回顾得到。 4.由果推因，但因果论证强度不及队列研究。 类型： 1.成组病例对照研究(病例与对照不匹配) 2.配比病例对照研究（病例与对照匹配） 27 二、设计与实施要点 （一）病例与对照的选择 可比性比代表性更重要。 1.病例的选择 要求: (1)诊断可靠（尽量使用金标准） (2)应尽量选择确诊的新病例 (3)适于研究的病例 来源: (1)人群病例 (2) 医院病例 病例的类型：新发病例、现患病例、死亡病例 2.对照的选择 匹配法：包括频数匹配、个体匹配28 来源： （1）人群对照 （2）医院对照 （3）病例的亲属、邻居、同事、同学等 （二）样本含量的估计 1.影响样本含量的因素： （1）对照组或人群暴露率（P0） ； （2）病例组暴露率（P1）或比值比（OR）； （3）值； （4）把握度（1-）。 三、资料整理与结果分析 两组混杂因素的均衡性检验 29 3.OR 及其可信区间估计 比值比(odds ratio，OR)： 又称比数比或交叉乘积比，指病例组中暴 露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴 露人数与非暴露人数的比值，反映暴露者患 病的危险是非暴露者的多少倍。 OR= (a/c)/(b/d)=ad/bc OR值的意义与RR相同。 OR的95%可信区间估计： 30 （四）成组资料的分层分析 1.分层分析的意义 识别和控制混杂因素对结果的影响。 2.分层分析的步骤： 按混杂因素分层，分别计算各层OR值 进行齐性检验 OR值无明显差别（混杂因素） 合并OR值 OR值有显著差异（交互作用） 合并OR值 计算合并OR与2值 antel-Haenszel （M-H）方法 31 95%的可信范围是在2.183.78之间 举例举例 32 OR=2.29，2 =31.9 病例组饮酒者占75.4%（328/435）， 对照组为57.2%（258/451）。 33 34 四、偏倚及其控制 1.选择偏倚（selection bias） 主要种类： 入院率偏倚（伯克森偏倚） 现患-新发病例偏倚（奈曼偏倚） 控制方法：合理地选择病例与对照 从各类医院、多科室、多病种选择研究对象； 选择新发病例作为研究对象。 2.信息偏倚（information bias） 主要种类： 回忆偏倚（recall bias）：最常见。 报告偏倚: 也称说谎偏倚 控制方法： 采用客观指标、统一标准、 “盲法”调查 、采用调查技巧 35 3.混杂偏倚(confounding bias) 控制方法： 研究设计和资料收集阶段的控制方法： 包括：限制、匹配方 资料分析阶段控制混杂因素的方法： 包括：分层分析、多因素分析、标准化法 （一）优点 1.所需样本小，研究时间短，节省人力、物力和财 力，出结果快。 2.适用于少见病、潜伏期长疾病的研究。 3.可同时研究多个暴露与一种疾病的关系。 4.不仅用于病因探讨，也可用于药物不良反应等健 康事件的研究。 36 （二）缺点 1.不适于研究人群中暴露比例很低的因素。 2.容易发生各种偏倚，尤其是回忆偏倚和 选择偏倚 。 3.难以确定暴露与疾病的时间先后顺序， 验证因果 关系的力度不如队列研究。 4.不能确定暴露组与非暴露组的发病率， 不能直接 分析RR，只能用OR来估计RR。 37 38 临床疗效 和疾病预后研究 流行病学实验 （二）基本特点 1.前瞻 2.干预 3.随机 4.对照 （四）主要类型 1.临床试验2.现场试验3.社区试验 38 39 随机对照试验（randomized controlled trial , RCT）： 将研究人群随机分为实验组和对照组，将研究者 所控制的措施给予实验人群后，随访观察并比较两 组人群的结局，以判断措施的效果。（临床试验、 现场试验） （六）基本原则 1.设立对照的原则：可去除非干预措施的干扰作用 。 2.随机化的原则：可保证各组除了干预措施不同， 其他因素尽可能相同。 3.盲的原则：可减少或消除由主观因素产生的偏倚 。 39 2.影响疗效的其它因素： （1）不能预知的结局（个体生物学差异 ） （2）向均数回归（疗效与自然病程相偶合） （3）霍桑效应（与干预无关，是一种正向心理、生 理效应） （4）安慰剂效应（placebo effect） （5）潜在的未知因素的影响 3.对照方式 （1）标准疗法对照（2）安慰剂对照（阴性对照）（ 3）交叉对照（4）互相对照（5）自身对照 40 （六）盲法的应用 盲法：指研究对象或研究者不知道研究的分组情况 ，即不知道某研究对象到底接受什么样的干预。 （可减少或消除由于主观因素所产生的偏倚） 1.单盲法：（研究对象盲）用于主要根据病人主 述决定药效的实验。 2.双盲法（double blind trial）：（研究对象 、研究者均盲）主要由医生主观判断来决定药效 的实验需用双盲法。 3.三盲法：（研究对象、研究者和资料分析者均 盲） 开放试验（open trial）：多用于有客观指标的临 床试验。 41 评价疗效的主要指标： （1）有效率（2）治愈率（3）生存率（4）其它指 标 （十一）偏倚及其控制 包括：选择偏倚、信息偏倚 1.干扰 2.沾染 控制方法：盲法；提高患者的依从性。 涉及人体研究的伦理学基本原则 知情同意（尊重） 有益无害（行善） 公正（公平） 42 （五）预后研究中常见的偏倚及其控制 1.零点偏倚 2.失访偏倚 （结合研究方法判定可能发生的偏倚） 43 第七章 诊断试验的评价 筛检试验与诊断试验的区别 筛检试验诊断试验 对象不同 健康人或无症状的病人可疑有病者或病人 要求不同快速、简便、高灵敏度科学性、准确性 目的不同把病人及可疑病人与无 病者区分开来 病人与可疑有病但实 际无病的人区分开来 费用不同 简单、廉价一般花费较贵 处理不同 阳性者须进一步做诊断 试验以便确诊 阳性者要加以治疗 44 第二节 诊断试验的评价 真实性、可靠性及实 用性 (一)真实性的评价指标 灵敏度 假阴性率 特异度 假阳性率 约登指数 符合率 预测值 似然比 45 灵敏度(Se):实际有病的人正确判为患者的概率 。 Se= a / (a+c) 假阴性率(FN):实际有病的人错判为非患者的概 率。 FN= c / (a+c)=1-Se 特异度(Sp):实际无病的人正确判为非患者的概 率。 Sp= d / (b+d) 假阳性率(FP):实际无病的人错判为患者的概率 。 FP= b / (b+d)=1-Sp 漏诊率 误诊率 真阳性率 真阴性率 46 约登指数(Youdens index,YI):约登指数又称正 确指数，灵敏度与特异度之和减1，反映了诊断试 验发现病人与非病人的总的能力。 YI=(Se+Sp) - 1 = 1 - (FN+FP) 约登指数值于 0l 之间变动，其值愈大，诊断试 验的真实性愈好。 综合评价真实性的指标，理想的试验应为1。 符合率(agreement rate)：指诊断试验中真阳性 和真阴性之和占总受检人数的比例。 反映了正确诊断患者与排除非患者的能力，也 就是诊断试验结果与金标准结果的符合程度。 47 灵敏度=a/(a+c)=55/104=53% 假阴性率=c/(a+c)=49/104=47% 特异度=d/(b+d)=84/91=92% 假阳性率=b/(b+d)=7/91=8% 阳性预测值=a/(a+b)=55/62=89% 阴性预测值=d/(c+d)=84/133=63% 48 患病率(P)与灵敏度、特异度与预测 值的关系 患病率相同时，Se越高-PV越高，更有把 握判断阴性结果为非病人； 患病率相同时，Sp越高+PV越高，更有把 握判断阳性结果为病人； Se和Sp确定后，+PV与P成正比，-PV与P成 反比。 49 (三)受试者工作特征曲线 它可表示灵敏度和特异度之间的关系。 二、可靠性 (reliability) 可靠性高说明试验结果受随机误差的影响 小。 (二)评价可靠性的指标 1.定量资料: 变异系数, CV比值越小，可靠性越好 。 2.定性资料: 符合率 3.一致性分析: Kappa值 50 诊断试验的一致性分析:Kappa值 Kappa值是表示不同操作者对同一试验结 果，或同一操作者不同时间判断同一批结 果的一致性强度的指标，该值考虑了机遇 因素对一致性的影响并加以校正，从而提 高了判断的有效性。 51 kappa值 kappa值的取值范围为-l1。 = 1，两医生的判断完全一致。 =-1，两医生的判断完全不一致； = 0，观察一致率完全由机遇造成； 0，观察一致率小于机遇一致率； 0，观察一致率大于机遇一致率； 0.75，极好一致性； 0.40.75，为中高度一致； 0.40，一致性差。 52 真实性与可靠性的关系 真实性与可靠性不是必定相关的: 真实性好不一定可靠性也好 可靠性好不一定真实性好 警惕：可靠性虽然很好但不真实的结果。 在评价时真实性与可靠性均不可忽略。 53 第三节 提高诊断试验效率的方 法 1.选择患病率高的人群 2.联合试验 平行并联试验 ( parallel test ) 系列串联试验 ( serial test ) 54 1.并联/平行试验（parallel test ） 当多个诊断试验平行使用时，任何一个诊 断试验结果为阳性，则判断为平行试验阳性 ，只有全部试验结果为阴性才判断为平行试 验阴性。可提高Se，降低Sp，减少漏诊率。 2.串联/系列试验（serial test ） 当多个诊断试验系列使用时，前一个试验 结果阳性才进行下一个试验，一旦出现阴性 结果判断为系列试验阴性，只有全部试验阳 性时才判断为系列试验阳性。可提高Sp，降 低Se，增加漏诊率。 55 第四节 诊断试验评价的设 计 样本量的估计主要取决于三个参数：灵敏度、 特异度和允许误差。 56 10.传染病流行病学 Status quo现状 At present，the threat of infectious diseases is still not disappeared. re-emerging infectious diseases再现 emerging infectious diseases新发 57 第二节 传染病流行过程 一、传染病发生与传播的基本条件 病原体 宿主 传染过程及感染谱 病 原 体特性 传染力（infectivity) 致病力（pathogenicity) 毒力（virulence) 58 （三）传染过程及感染谱 其结果： 未发生感染 隐性感染 轻型感染 中型感染 重型感染 死亡 感染过程的表现 病原体被清除 隐性感染 显性感染 病原携带状态 潜伏性感染 死亡 59 二、传染病的流行过程 传染源 传播途径 易感人群 流行过程三环节 (一) 传 染 源病人 传 染 期是决定传染病病人隔离期限的重要依据。 60 (一) 传 染 源病原携带者 潜伏期病原携带者 恢复期病原携带者 暂时性病原携带者（3个月以内） 慢性病原携带者 （3个月以上） 健康病原携带者 病原携带者(carrier)是指外表无临床症状，但 携带并能排出病原体的人。 61 水平传播 经空气传播 经水传播 经食物传播 经接触传播 经媒介节肢动物传播 经土壤传播 医源性传播 非医源性血液与注射 传播 水平传播 垂直传播 多途径传播 (二)传播途径 (一) 传 染 源病原携带者 防治原则：定期检查、及时发现、加强管理 。 62 11. 疾病预防与控制 流行病学教研室 谢娟 21世纪人人享有卫生保健 总 目 标 使全体人民增加期望寿命和提高生活质量； 在国家之间和国家内部改进健康的公平程度； 使全体人民能利用可持续发展的卫生系统所提供的 服务。 63 初级卫生保健(primary health c