《赫赛汀MBC治疗》PPT课件.ppt

Targeted on HER2, Focused on living 延长各期HER2阳性乳腺癌患者的生存 l HER2的认知 l 赫赛汀的独特作用机制 l 赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究 l 赫赛汀安全性分析 l 用法与剂量 1987著名杂志科学发表HER2对乳腺癌的意义 HER2 ! HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要的预后因子 ! HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子 HER2阳性对生存期的影响 HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！ 中位生存期 HER2 阳性3年 HER2 阴性6-7年 Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782 1 = 基因拷贝数 2 = mRNA 转录 3 = 细胞表面受体蛋白表达 4 = 细胞外受体功能域释放 A = HER2 DNA B = HER2 信使RNA C = HER2 受体蛋白 正常过度表达/扩增 细胞核 细胞质 细胞膜 1 2 3 4 C B A HER2阳性：过度表达/扩增 HER2 表达在原发肿瘤和转移灶呈高度一致 *Mainly distant metastases. *Liver and lung metastases. Lymph node metastases were analysed in all cases, except in the studies by Vincent-Salomon et al (2002) and Gancberg et al (2002), where distant metastases were analysed. Study Masood 20:71926 临床获益(n=84) 治疗有效率 (95% CI) 所有患者 (n111) 26% (18 34) IHC 3+ (n=84) 35% (24 44) FISH+ (n=79) 34% (26 56) CR, PR, SD 6m 48% 39例患者12个月后仍然没有出现疾病进展 TTP 3.8个月，中位生存期24.4个月 赫赛汀一线单药临床显示IHC 3+与FISH+患者 临床获益最大 (H0650g) H0648g R HER2, human epidermal growth factor receptor 2; MBC:metastatic breast cancer; IHC: immunohistochemistry AC : docorubicin 60mg/m2 or epirubicin 75mg/m2 + cyclophosphamide 600mg/m2 P : paclitacel 175mg/m2 H, trastuzumab 4 mg /kg loading does then 2mg/kg qw until progressive disease; No prior anthrayclines Prior adjuvant anthrayclines HER2-positive MBC (IHC3+ and / or IHC 2+) No prior chemotherapy for MBC (n=469) AC: q3w 6cycle H: Until PD P: q3w 6cycle P: q3w 6cycle H: Until PD AC q3w 6cycle 赫赛汀一线联合化疗及紫杉醇生存优势显著(H0648g) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1825 时间 (月) 赫赛汀 + 紫杉醇 紫杉醇组* 40% 赫赛汀 +化疗 化疗组* p50% (n=188) Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. 1.0 生存概率 36 P = 0.0325 8.5 个月 22.7月31.2月 赫赛汀 + 多西紫杉醇 多西紫杉醇 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 33302724211815129630 赫赛汀一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期 (M77001) 时间 (月) 1 Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792. 2 Baselga J. Oncology. 2001;61(Suppl. 2):1421. 3 Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239. H0648g*1,2M770013 临床疗效 H + P (n=68) P (n=77) H + D (n=92) D (n=94) ORR (%)49.017.061.034.0 TTP (月)7.13.010.65.7 OS (月)24.817.931.222.7 赫赛汀联合紫杉一线治疗改善长期生存 *转移性乳腺癌患者IHC 3+ TAnDEM: 赫赛汀+阿那曲唑一线治疗 MBC III期临床试验 l 阿那曲唑单药治疗出现疾病进展者给予含赫赛汀方案治疗 HER2阳性, ER阳性 MBC (n=208*) R 阿那曲唑 1mg qd + 赫赛汀 4mg/kg 起始剂量 2mg/kg qw 直至疾病进展 *剔除一例未服用所给药给药 物患者 Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2006 (Abstract LBA2) 阿那曲唑 1mg qd 直至疾病进展 PD 1 Wardley A, et al. Poster presented at SABCS 2007 2 Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2006 (Abstract LBA2) TAnDEM 2 临床疗效 H + An (n=103) An (n=104) TTP (月) 4.82.4 PFS (月) 4.82.4 赫赛汀其他一线联合治疗改善长期生存 OS (月)28.517.2 P值 0.0007 0.0016 0.048 l 对HER2阳性和激素受体阳性的转移性乳腺癌患者通过赫 赛汀联合芳香化酶抑制剂的联合治疗可以显著改善生存 赫赛汀联合化疗临床数据汇总 一线治疗 赫赛汀单药 35 赫赛汀联合紫杉醇 49 vs P 17 赫赛汀联合多西紫杉醇 61 vs D 34% 赫赛汀联合长春瑞滨 62-84% 赫赛汀联合希罗达 53-77% 赫赛汀联合多西紫杉醇/卡铂 57% TTP提高 : 137 ; OS 提高: 45 二线使用 赫赛汀单药 18 赫赛汀联合长春瑞滨 52%-75% 赫赛汀联合吉西他滨 36%-38% ORR 赫赛汀治疗进展后继续赫赛汀治疗的临床研究 Hermine研究 221例患者接受了赫赛汀一线治疗并随访两年 两年期间185例患者出现了疾病进展或死亡a 其中107例患者出现进展后进行使用含 赫赛汀的方案治疗b 70例患者疾病进展后停用了赫赛汀治 疗c A8例患者无数据; b继续赫赛汀治疗或进展后继续治疗 30 天; c进展后停止了赫赛汀治疗 或出现进展 ( 30 days) 或 30 days前已停止了赫赛汀治疗 623例患者入组: 均为HER2阳性 MBC 接受赫赛汀治疗 Extra et al 2006 HER2阳性患者疾病进展时改用化疗方案继续赫 赛汀治疗是最好的选择 概率 月 051015202530 21.3 n=70 n=107 中位OS, 月 p 值 21.3 4.60.001 95% CI 17.9, 29.4 2.8, 10.5 4.6 Extra et al 2006 出现疾病进展后继续使用赫赛汀组 出现疾病进展后未使用赫赛汀组 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 HER2-positive MBC Progression under Herceptin-based 1st-line therapy + taxane or under Herceptin monotherapy or non-taxane (n=156) GBG-26 研究 von Minckwitz et al 2008 HER2, human epidermal growth factor receptor 2; MBC, metastatic breast cancer; R, randomisation; bid, twice a day; q21d, every 21 days; q3w, every 3 weeks Xeloda 1250 mg/m2 bid d1-14 q21d + continuation of Herceptin 6 mg/kg q3w (n=78) Xeloda 1250 mg/m2 bid d1-14 q21d (n=78) R Trial conducted by: GBG, AGO, CEGOG, BOOG, Slovenia, DBG, CR-UK, BIG GBG-26: continuation of Herceptin prolongs TTP by nearly 3 months von Minckwitz et al 2008 Median follow up: 15.6 months aMedian TTP in months + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 400 0 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 Time (months) 10 2030 Probability 74 77 40 55 15 29 8 12 5 4 3 3 2 1 1 1 1 1 HR=0.69 (2 sided p=0.034; 1 sided p=0.015) 8.2a5.6a Herceptin + Xeloda (n=78) Xeloda (n=78) GBG-26: continuation of Herceptin suggests improvement of OS von Minckwitz et al 2008 Median follow up: 15.6 months aMedian OS in months + + + + + 0 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 Probability 74 77 66 68 50 59 33 47 21 27 10 15 8 6 3 1 2 1 HR=0.76 (2 sided p=0.26; 1 sided p=0.13) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 20.4a25.5a Herceptin + Xeloda (n=78) Xeloda (n=78) 400 10 2030 Time (months) 研究证明越早使用赫赛汀获益更多 1.0 生存概率 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 3633302724211815129630 赫赛汀 +多西紫杉醇(n=92) 多西紫杉醇交叉赫赛汀(n=45) 多西紫杉醇(n=49) 19.1月24.5月31.2月 12个月 Extra et al. Eur J Cancer. 2004:125. 越早使用赫赛汀获益更多(M77001) 时间 (月) l 显著提高总体有效率 l 延长疾病进展时间（TTP） l 延长总生存期(OS) l 治疗进展后再治疗依旧有效 l 越早使用赫赛汀获益越多 赫赛汀治疗MBC的关键性临床研究证明 l HER2的认知 l 赫赛汀的独特作用机制 l 赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究 l 赫赛汀安全性分析 l 用法与剂量 主要不良反应多为轻至中 度 0 10 20 30 40 赫赛汀 一线单药治疗一线单药治疗安全性安全性评估评估 赫赛汀 联合紫杉醇一线治疗联合紫杉醇一线治疗安全性安全性评估评估 患者对赫赛汀联合紫杉醇的耐受性良好，与单用赫赛汀 或紫杉醇不良反应相似 主要为轻中度相关不良反应 包括：肌痛、感觉异常、脱发、关节痛和疲劳 心脏毒性不明显 10年的临床应用经验证明赫赛汀良好的心脏安全性 H0648g M77001 TAnDEM P + H D + H An + H NR 17.4 4.0 重度 CHF, %心性死亡, n无症状性 LVEF 降低, %a 治疗组MBC 试验 a 由于评估标准不同因而无法比较相关数据; b另有1例患者在参与一项新的蒽环类研究期间接受研究治疗后发生左右心室致死; c中位随访1年 LVEF, 左心室射血分数; an, 阿那曲唑; cum, 累积发生率 91 92 103 n Slamon 等人2001, 2006; Marty 等人2005; Kaufman 2006; Perez 等人2008; Rastogi 等人2007; Smith 等人2007 2 1.2b 0 0 0 0 赫赛汀 治疗保证患者最佳的生活质量 60 50 40 30 20 10 0 总体QoL躯体角色社会情感功能疲劳感 P=0.05 患者率(%) CT H + CT l HER2的认知 l 赫赛汀的独特作用机制 l 赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究 l 赫赛汀安全性分析 l 用法与剂量 赫赛汀 每周一次方案 Continued 71421283542495663Day0 赫赛汀 2mg/kg 1 week 2mg/kg 2mg/kg 2mg/kg 2mg/kg 2mg/kg 2mg/kg 2mg/kg 2mg/kg 2mg/kg 2mg/kg2mg/kg 赫赛汀 叁周一次方案 8mg/kg 6mg/kg 6mg/kg 6mg/kg 3 week 赫赛汀用法用量 时间（周） 赫赛汀 (g/mL) 每周方案三周方案 140 120 100 80 60 40 20 0 147 10 13 16 19 22 25 28 31 34 时间（周） 赫赛汀 (g/mL) 140 120 100 80 60 40 20 0 147 10 13 16 19 22 25 28 31 34 赫赛汀/紫杉醇三周一线联合方案药代动力学的比较 Gelmon K, et al. Proc Am Soc