抗菌药物的合理应用及细菌耐药研究进展陈欣课件

抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用 及细菌耐药研究进展及细菌耐药研究进展 中日友好医院呼吸内科中日友好医院呼吸内科 陈陈 欣欣 抗生素抗生素 细 菌人 体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY SIDE EFFECTS PHARMACOKINETICS 抗生素、细菌、人体 临床抗生素合理使用的意义临床抗生素合理使用的意义 n n 如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用 正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的 “R R原则原则”（Right TimeRight Time、Right PatientsRight Patients 、Right AntibioticRight Antibiotic），是关系到能否提高），是关系到能否提高 感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和 减少医疗费用的关键。减少医疗费用的关键。 抗生素不合理应用的危害抗生素不合理应用的危害 n n 降低临床疗效，影响预后降低临床疗效，影响预后 n n 延长就诊和住院时间，增加医药费用延长就诊和住院时间，增加医药费用 n n 诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生 n n 增加不良反应，引起药源性疾病增加不良反应，引起药源性疾病, ,甚至导致死甚至导致死 亡亡 抗生素选择时需考虑的因素抗生素选择时需考虑的因素 药物 感染部位浓度 对细菌MIC 结果 微生物学 抗菌机制 抗菌谱 药代动力学 吸收、分布、代 谢、排泄 给药方案 药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效 临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生 抗生素药效学与药代动力学关系研究抗生素药效学与药代动力学关系研究 n n 抗生素抗生素PK/PDPK/PD分类分类 抗生素分抗生素分类类PK/PD PK/PD 参数参数药药物物 时间时间 依依赖赖型型 （短（短PAEPAE） TMICTMIC青霉素青霉素类类、头孢头孢 菌素菌素类类、氨曲南、碳青霉、氨曲南、碳青霉 烯类烯类 、大、大环环内内酯类酯类 、克林霉素、氟胞、克林霉素、氟胞嘧嘧 啶啶 时间时间 依依赖赖型型 （长长PAEPAE） AUC24/MICAUC24/MIC链链阳霉素、四阳霉素、四环环素、万古霉素、替考拉林素、万古霉素、替考拉林 、氟康、氟康唑唑、阿、阿齐齐霉素霉素 浓浓度依度依赖赖型型AUC24/MIC or AUC24/MIC or Cmax/MICCmax/MIC 氨基糖苷氨基糖苷类类、氟、氟喹诺酮类喹诺酮类 、酮酮内内酯酯、甲、甲 硝硝唑唑、两性霉素、两性霉素B B 第一大类：第一大类： 时间依赖时间依赖型型杀菌作用杀菌作用 n n 特点：当抗生素浓度已在特点：当抗生素浓度已在MICMIC之上，其抗菌活性不再随浓度增之上，其抗菌活性不再随浓度增 高而加强。在高而加强。在MIC4-5MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合倍时杀菌率即处于饱合, , 杀菌范围主要依杀菌范围主要依 赖于接触时间赖于接触时间 n n 超过超过MICMIC时间是与临床疗效相关的主要参数时间是与临床疗效相关的主要参数 n n -L Abx-L Abx（P P、CefCef、氨曲、碳烯类），克林和大环、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）（红、克） TMIC TMIC 模式图模式图 时间（H） 抗菌抗菌MICMIC TTMICMIC 血药浓度（血药浓度（mg/Lmg/L） TMIC 给药间隔给药间隔 (h)(h) x 100% = x 100% = ? ? 药物浓度时间曲线药物浓度时间曲线 T T MICMIC(h)(h) T T MICMIC大于给药间隔的 大于给药间隔的40%40%， 则可达到大于则可达到大于85%85%的临床疗效的临床疗效 时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素 杀菌和弱杀菌和弱- -中等程度持续效应中等程度持续效应 杀菌和强持续效应杀菌和强持续效应 PK/PDPK/PD参数参数 TMIC AUCMICTMIC AUCMIC 抗菌药物抗菌药物 -内内 酰胺类酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类 四环素类四环素类 伊曲康唑伊曲康唑 万古霉素万古霉素 氟康唑氟康唑 注：注：PK=PK=药代动力学药代动力学 PD=PD=药效学药效学 T=T=时间时间 MIC=MIC=最低抑菌浓度最低抑菌浓度 AUC=AUC=血药浓度对时间曲线下总面积血药浓度对时间曲线下总面积 中国抗感染化疗杂志中国抗感染化疗杂志 20032003：177 177 泰能为具有高度活性的广谱抗菌药物，它亦泰能为具有高度活性的广谱抗菌药物，它亦 为时间依赖型抗菌药物，由于它的半衰期短（为时间依赖型抗菌药物，由于它的半衰期短（1h1h ），一日用），一日用1-21-2次是收不到预期疗效的。而应该是次是收不到预期疗效的。而应该是 等距离给药，每等距离给药，每6-86-8小时一次。小时一次。 青霉素的半衰期仅青霉素的半衰期仅0.5h0.5h，它的消除速度快，它的消除速度快， 以以6-8h6-8h投药一次等距离投药较妥。投药一次等距离投药较妥。 长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可 以一日一次。以一日一次。 如头孢曲松如头孢曲松 半衰期为半衰期为8h8h，可以一日，可以一日 一次给药。一次给药。 如阿齐霉素如阿齐霉素 半衰期长达半衰期长达35-48h35-48h，一，一 日一次，也有人主张可隔日一次。日一次，也有人主张可隔日一次。 n n 特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过 MICMIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持 一段时间。一段时间。 n n 氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B B属属 于此型。于此型。 n n 体内外研究证明体内外研究证明Cmax/MICCmax/MIC为为1010左右为最佳治疗参数左右为最佳治疗参数 n n 对革兰阳性、阴性菌均具有对革兰阳性、阴性菌均具有PAEPAE（0.750.757.5hr7.5hr）。）。 第二大类第二大类: : 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 n n 低浓度易诱导适应性耐药低浓度易诱导适应性耐药 n n 高浓度不易选择耐药高浓度不易选择耐药 n n 高剂量少次数给药可避免耐药高剂量少次数给药可避免耐药 n n 如氨基糖苷类应一日一次给药如氨基糖苷类应一日一次给药 n n 如氟罗沙星半衰期如氟罗沙星半衰期9-13h9-13h，只需每日一次，只需每日一次 浓度依赖性抗生素特点浓度依赖性抗生素特点 注意抗生素后效应注意抗生素后效应（PAEPAE）作用作用 n n 抗生素后效应抗生素后效应指当抗生素与细菌短暂接触后，指当抗生素与细菌短暂接触后， 在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象 。这是一种非致死性损伤。这是一种非致死性损伤。 n n 原因：原因：抗生素与细菌靶位持续结合（如抗生素与细菌靶位持续结合（如-内内 酰胺类与酰胺类与PBPsPBPs的共价键结合，氨基糖苷类与细的共价键结合，氨基糖苷类与细 菌核糖体的结合）；菌核糖体的结合）；促白细胞效应：抗生素促白细胞效应：抗生素 使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。 影响影响PAEPAE的因素（的因素（1 1） 1. 1. 同一抗生素对不同细菌的同一抗生素对不同细菌的PAEPAE值不值不 同。如青霉素同。如青霉素G G对对G G + + 球菌的球菌的PAEPAE为为1-3h1-3h ，而对，而对G G 杆菌几乎无 杆菌几乎无PAEPAE或极短（或极短（ 2525个个/ /低倍视野低倍视野 或两者之比为或两者之比为1 1：2.52.5 n n 经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌 有临床意义有临床意义 n n 痰细菌定量培养：痰细菌定量培养： 病原菌病原菌1010 6 6 cfu/mlcfu/ml 不同采取标本方法的痰细菌不同采取标本方法的痰细菌 定量培养标准有些差别定量培养标准有些差别 n n 痰痰 1010 6 6 cfu/mlcfu/ml n n 纤支镜纤支镜 1010 5 5 cfu/mlcfu/ml n n 支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗 1010 4 4 cfu/mlcfu/ml n n 经防污染标本刷、经防污染标本刷、 防污染支气管肺泡防污染支气管肺泡 1010 3 3 cfu/mlcfu/ml 灌洗，有慢阻肺史者灌洗，有慢阻肺史者 危危 害害 1.1.影响了诊断质量与医疗水平的提高（病原学依据缺乏影响了诊断质量与医疗水平的提高（病原学依据缺乏 ）；）； 2.2.经验性治疗最终得不到病原学支持，助长了抗菌药物经验性治疗最终得不到病原学支持，助长了抗菌药物 不合理使用；不合理使用； 3.3.无法进行抗菌药物治疗后的细菌清除率评析；无法进行抗菌药物治疗后的细菌清除率评析； 4. 4. 无法监测耐药性情况的变动；无法监测耐药性情况的变动； 5.5.无法完成必要的临床微生物学无法完成必要的临床微生物学- -流行病学调查。流行病学调查。 不合理用药表现（二）不合理用药表现（二） 在在“选药选药”方面的表现方面的表现 表现之一表现之一：惯于选用广谱抗菌药物：惯于选用广谱抗菌药物 ，经验性治疗时如此，病原菌确定，经验性治疗时如此，病原菌确定 之后依然如此。之后依然如此。 氨苄西林、阿莫西林、替卡西林氨苄西林、阿莫西林、替卡西林- -克拉维克拉维 酸、阿莫西林酸、阿莫西林- -克拉维酸、哌拉西林、哌拉西克拉维酸、哌拉西林、哌拉西 林林- -他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代头孢菌素他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代头孢菌素 、碳青酶烯类及三、四代氟喹诺酮类等。、碳青酶烯类及三、四代氟喹诺酮类等。 目前应用最多的广谱抗生素药目前应用最多的广谱抗生素药 应用头孢吡肟的适应证（应用头孢吡肟的适应证（供参考供参考） 1.1.产产AmpCAmpC酶菌所致的院内感染酶菌所致的院内感染 2.2.部分产部分产ESBLESBL菌所致的院内感染菌所致的院内感染 3.3.中性粒细胞减少伴发热病人的经验中性粒细胞减少伴发热病人的经验 性治疗性治疗 4.4.如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染，如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染， 应与抗厌氧菌药合并应用应与抗厌氧菌药合并应用 注意：不推荐用于社区感染注意：不推荐用于社区感染 应用亚胺培南的适应证应用亚胺培南的适应证 n n 病原未确定前的严重感染病原未确定前的严重感染 n n 需氧菌与厌氧菌的混合感染需氧菌与厌氧菌的混合感染 n n 免疫缺陷者的严重感染免疫缺陷者的严重感染 n n 产产ESBLESBL菌株的感染菌株的感染 注：不宜用于治疗中枢神经系统感染注：不宜用于治疗中枢神经系统感染 替卡西林替卡西林- -克拉维酸的适应证克拉维酸的适应证 n n 肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染 n n 假单胞菌感染假单胞菌感染 （包括腹、盆腔感染）（包括腹、盆腔感染） n n 嗜麦芽窄食单胞菌感染嗜麦芽窄食单胞菌感染 哌拉西林哌拉西林- -他唑巴坦的适应证他唑巴坦的适应证 n n 敏感敏感G G - - 杆菌（产杆菌（产-内酰胺酶者）所致内酰胺酶者）所致 呼吸道、腹、盆腔、尿路、软组织呼吸道、腹、盆腔、尿路、软组织 感染、骨关节感染与败血症感染、骨关节感染与败血症 n n 需氧菌与厌氧菌的混合感染需氧菌与厌氧菌的混合感染 危危 害害 1.1.菌群失调者增加；菌群失调者增加； 2.2.耐药率普遍上升；耐药率普遍上升； 3.3.治疗失败者增多；治疗失败者增多； 4.4.用药花费增加。用药花费增加。 广谱抗菌药物的应用原则广谱抗菌药物的应用原则 n n 重症感染病人，在完成标本采集后，立即启用某种广重症感染病人，在完成标本采集后，立即启用某种广 谱抗菌药物，以覆盖可能的主要致病菌，早控制病情谱抗菌药物，以覆盖可能的主要致病菌，早控制病情 发展，最大程度地提高疗效与拯救成功率。发展，最大程度地提高疗效与拯救成功率。 n n 一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或 换药以强化针对性，或调整剂量与给药方式以提高疗换药以强化针对性，或调整剂量与给药方式以提高疗 效。即降阶梯治疗（效。即降阶梯治疗（de escalation therapyde escalation therapy， 20012001）。）。 表现之二表现之二 忽视特殊感染应忽视特殊感染应 用广谱抗菌药并不能解决治疗问用广谱抗菌药并不能解决治疗问 题题 大环内酯类在抗感染方面独特优势大环内酯类在抗感染方面独特优势 n n 用于首选：衣原体、支原体、军团菌、弯曲菌用于首选：衣原体、支原体、军团菌、弯曲菌 、幽门螺旋杆菌感染。、幽门螺旋杆菌感染。 n n 还可用于弓形虫感染与非结核分枝杆菌感染。还可用于弓形虫感染与非结核分枝杆菌感染。 新一代大环内酯类对细菌生物膜有抑制与破坏新一代大环内酯类对细菌生物膜有抑制与破坏 作用。作用。 n n 以克拉霉素、罗红霉素与阿齐霉素等尤佳以克拉霉素、罗红霉素与阿齐霉素等尤佳 磺胺类药物的治疗地位磺胺类药物的治疗地位 嗜麦芽窄食单胞菌感染嗜麦芽窄食单胞菌感染 卡氏肺孢子菌感染卡氏肺孢子菌感染 布鲁菌属感染布鲁菌属感染 弧菌属感染弧菌属感染 卡他莫拉菌感染卡他莫拉菌感染 李斯忒菌感染李斯忒菌感染 亲水气单胞菌感染亲水气单胞菌感染 沙门菌感染沙门菌感染 志贺菌感染志贺菌感染 百日咳菌感染百日咳菌感染 A A型溶血性链球菌感染型溶血性链球菌感染 流脑流脑 黄杆菌属感染黄杆菌属感染 小肠耶尔森菌感染小肠耶尔森菌感染 表现之三：对特殊抗菌药物未采用表现之三：对特殊抗菌药物未采用 “重点保护重点保护”或适当控制的措施或适当控制的措施 n n 万古霉素与替考拉宁万古霉素与替考拉宁 是治疗耐甲氧西林金葡是治疗耐甲氧西林金葡 菌感染与肠球菌感染的最后一张王牌。菌感染与肠球菌感染的最后一张王牌。 n n 近年由于不合理应用，尽管耐万古霉素尚少，近年由于不合理应用，尽管耐万古霉素尚少， 但对万古霉素处于但对万古霉素处于“中介中介”状态者已有明显上状态者已有明显上 升。升。 n n 上述两药不主张用于经验性治疗，更不主张用上述两药不主张用于经验性治疗，更不主张用 于预防感染。于预防感染。 n n 利福平利福平 对多种病原菌有杀灭作用，包括对多种病原菌有杀灭作用，包括G G + + 球菌与球菌与 杆菌，杆菌，G G - - 球菌、杆菌以及衣原体、分支杆菌等均有抗球菌、杆菌以及衣原体、分支杆菌等均有抗 菌活性菌活性 n n 由于病原菌对它极易产生耐药性，故主要用于治疗结由于病原菌对它极易产生耐药性，故主要用于治疗结 核病，或与相关药物联用治疗某些其他感染核病，或与相关药物联用治疗某些其他感染 n n 不主张单用治疗非结核杆菌感染不主张单用治疗非结核杆菌感染 甲硝唑与替硝唑甲硝唑与替硝唑 对厌氧菌有强大的杀菌作对厌氧菌有强大的杀菌作 用。近年使用频率上升，亦有不合理应用现象用。近年使用频率上升，亦有不合理应用现象 。一是很少有病原学支持，二是与其他抗厌氧。一是很少有病原学支持，二是与其他抗厌氧 菌药联合应用，如菌药联合应用，如泰能、克林霉素泰能、克林霉素等。等。 表现之四：未注意抗菌活性的差别表现之四：未注意抗菌活性的差别 在同一类中，先选用活性强的，治疗失败后在同一类中，先选用活性强的，治疗失败后 却换用活性弱的；或喜用活性弱的，而不优先却换用活性弱的；或喜用活性弱的，而不优先 选用抗菌活性强的。选用抗菌活性强的。 如磷霉素与如磷霉素与 - -内酰胺类抗菌药物内酰胺类抗菌药物均为作用于细菌细均为作用于细菌细 胞壁的广谱抗菌药。但前者的抗菌活性弱，只适用于胞壁的广谱抗菌药。但前者的抗菌活性弱，只适用于 轻、中度感染；若治疗较重感染，须与氨基糖苷类合轻、中度感染；若治疗较重感染，须与氨基糖苷类合 用（有协同作用），适用于金葡菌（包括用（有协同作用），适用于金葡菌（包括MRSAMRSA）与铜）与铜 绿假单胞菌所致感染绿假单胞菌所致感染 n n 对青霉素敏感的葡萄球菌，青霉素的抗对青霉素敏感的葡萄球菌，青霉素的抗 菌活性仍比耐酶青霉素强。菌活性仍比耐酶青霉素强。 如氨苄西林对青霉素敏感的金葡菌抗如氨苄西林对青霉素敏感的金葡菌抗 菌活性逊于青霉素。菌活性逊于青霉素。 一代头孢抗菌活性：一代头孢抗菌活性： 头孢唑林头孢唑林 头孢氨苄头孢氨苄 头孢拉定头孢拉定 头孢羟氨苄。头孢羟氨苄。 可是目前应用头孢唑林者尚较少。可是目前应用头孢唑林者尚较少。 n n 大环内酯类对多数大环内酯类对多数G G + + 球菌的抗菌活性较强球菌的抗菌活性较强 ，而对肠球菌的抗菌活性较弱。，而对肠球菌的抗菌活性较弱。 n n 阿齐霉素对流感杆菌的抗菌活性比阿齐霉素对流感杆菌的抗菌活性比 红霉素强红霉素强4 4倍以上。倍以上。 表现之五：表现之五： 未依药敏结果选药未依药敏结果选药 n n 药敏结果是选药的重要依据，尽管药敏与药敏结果是选药的重要依据，尽管药敏与 临床疗效之间的一致率仅是临床疗效之间的一致率仅是70%70%80%80%。 n n 如已检出病原菌，所选药物如已检出病原菌，所选药物为为敏感者可继续应用敏感者可继续应用 ，也可选择针对性较强的窄谱抗菌药；，也可选择针对性较强的窄谱抗菌药； n n 如已奏效可酌情减量，或改用口服；如已奏效可酌情减量，或改用口服； n n 如临床未奏效，则依药敏结果换药。如临床未奏效，则依药敏结果换药。 药敏试验结果的解释药敏试验结果的解释 n n 敏感敏感：常规剂量其平均血药浓度已超过：常规剂量其平均血药浓度已超过 MIC5MIC5倍以上倍以上 n n 中介中介：使用较大剂量后，其平均血药浓：使用较大剂量后，其平均血药浓 度相当于或略高于度相当于或略高于MICMIC n n 耐药耐药：使用大剂量后，其平均血药浓度：使用大剂量后，其平均血药浓度 仍达不到抑杀该菌所需的仍达不到抑杀该菌所需的MICMIC 如遇多种药物均敏感怎么选药如遇多种药物均敏感怎么选药 尽可能选：尽可能选： 1. 1. 抗菌谱窄的抗菌谱窄的 2. 2. 感染局部浓度高的感染局部浓度高的 3. 3. 治疗方案易于执行的治疗方案易于执行的 4. 4. 不良反应少的不良反应少的 5. 5. 利于遏制耐药性产生的利于遏制耐药性产生的 6. 6. 价格合理的价格合理的 7. 7. 药供充足的药供充足的 常见不合理选药表现常见不合理选药表现 1.1.继续用已证实耐药的抗菌药继续用已证实耐药的抗菌药 2.2.未能及时换上最合适的敏感抗菌药未能及时换上最合适的敏感抗菌药 ，注，注 意药代学特点、不良反应不够等意药代学特点、不良反应不够等 3.3.误换可能诱导耐药性的药物误换可能诱导耐药性的药物 如已证实如已证实 为产为产ESBLESBL S S 菌株，却用头孢他定或头孢吡菌株，却用头孢他定或头孢吡 肟肟 如检出多重耐药株，应选用适当药如检出多重耐药株，应选用适当药 物联合应用，剂量要足，并尽量避物联合应用，剂量要足，并尽量避 开用常用抗菌药物。开用常用抗菌药物。 不合理用药表现（三）不合理用药表现（三） “治疗方案治疗方案”不合理不合理 表现之一表现之一 给药途径不尽合理给药途径不尽合理 n n 选择合适的给药途径，是关系到治疗效果的重选择合适的给药途径，是关系到治疗效果的重 要措施之一。要措施之一。 n n 一些药物既有口服制剂，又有注射剂。一些药物既有口服制剂，又有注射剂。 如头孢呋辛、头孢拉定、 如头孢呋辛、头孢拉定、SMZ-TMPSMZ-TMP、甲硝、甲硝 唑、替硝唑、磷霉素，氟喹诺酮类、克林霉素唑、替硝唑、磷霉素，氟喹诺酮类、克林霉素 ，部分大环内酯类等。，部分大环内酯类等。 n n 轻、中度感染：口服或肌注轻、中度感染：口服或肌注 n n 病情较重者：应采用病情较重者：应采用“序贯治疗序贯治疗”。即先用注。即先用注 射剂，后用口服剂，射剂，后用口服剂， 提倡药物口服，必须注意几点提倡药物口服，必须注意几点 n n 抗菌药物必须在溶解状态下才可能吸收；抗菌药物必须在溶解状态下才可能吸收； n n 对不吸收或吸收极少的抗菌药物，只用于肠对不吸收或吸收极少的抗菌药物，只用于肠 道术前准备（如氨基糖苷类的口服制剂）或道术前准备（如氨基糖苷类的口服制剂）或 某些肠道感染（咪康唑、万古霉素）的治疗某些肠道感染（咪康唑、万古霉素）的治疗 ； n n 如用于治疗严重感染，仍宜静脉给药。如用于治疗严重感染，仍宜静脉给药。 对口服吸收良好的抗菌药物对口服吸收良好的抗菌药物 要注意药物之间的相互作用要注意药物之间的相互作用 n n 多西环素与含二价、三价阳离子口服药（铝、多西环素与含二价、三价阳离子口服药（铝、 钙、镁、铋、铁）等，使多西环素与其螯合，钙、镁、铋、铁）等，使多西环素与其螯合， 或使服药者胃内或使服药者胃内pHpH增加而吸收减少，血药浓度增加而吸收减少，血药浓度 降低抗菌作用减弱；降低抗菌作用减弱； n n 氟喹诺酮类亦有类似情况。氟喹诺酮类亦有类似情况。 n n 相反，某些口服药与抗菌药物合用却可相反，某些口服药与抗菌药物合用却可 使后者吸收增加。使后者吸收增加。 n n 如环丙沙星、洛美沙星、诺氟沙星或氧如环丙沙星、洛美沙星、诺氟沙星或氧 氟沙星与西咪替丁合用，使其浓度增加氟沙星与西咪替丁合用，使其浓度增加 。 n n 如利福平与克拉霉素合用，利福平的血如利福平与克拉霉素合用，利福平的血 药浓度上升。药浓度上升。 关于口服抗菌药物与食物关于口服抗菌药物与食物 （一）与进餐无关的抗菌药物（一）与进餐无关的抗菌药物 1. -1. -内酰胺类：阿莫西林内酰胺类：阿莫西林 头孢氨苄头孢氨苄 头孢克洛头孢克洛 2. 2. 萘啶酸萘啶酸 环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星 诺氟沙星诺氟沙星 （二）宜在餐前（二）宜在餐前0.5-1.0h0.5-1.0h服用者服用者 1. 1. 青霉素青霉素V V 氨苄西林氨苄西林 氟唑西林氟唑西林 氟氯西林氟氯西林 2. 2. 阿奇霉素阿奇霉素 红霉素红霉素 罗红霉素罗红霉素 3. 3. 氯霉素氯霉素 四环素四环素 4. 4. 利福平利福平 5. 5. 拉米夫定拉米夫定 （三）宜在进餐中或餐后服用（三）宜在进餐中或餐后服用 n n 阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸 头孢泊肟头孢泊肟 n n 多西环素、米诺环素多西环素、米诺环素 n n 夫西地酸（褐霉素）夫西地酸（褐霉素） n n SD SMZ-TMPSD SMZ-TMP、呋喃妥因、呋喃妥因 n n 甲硝唑、替硝唑甲硝唑、替硝唑 n n 氟胞嘧啶、氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑伊曲康唑、酮康唑 n n 金刚烷胺、沙奎那韦金刚烷胺、沙奎那韦 配完后必须立即输用的药物配完后必须立即输用的药物 n n 阿莫西林阿莫西林（溶解后放置致敏物质增多）（溶解后放置致敏物质增多） n n 亚胺培南亚胺培南 n n 异烟肼异烟肼 n n 青霉素青霉素G G 如在如在3030放置放置24h24h，其效价下降，其效价下降 56%56%，而青霉烯酸增加，而青霉烯酸增加200200倍倍 静脉给药时注意事项静脉给药时注意事项 n n 是否需要进一步稀释？是否需要进一步稀释？ n n 可配伍的液体是多少？可配伍的液体是多少？ n n 最高浓度是多少？最高浓度是多少？ n n 静注？静滴？静注？静滴？ n n 最佳注射速度是多少？最佳注射速度是多少？ n n 有无其他注意事项？有无其他注意事项？ n n 是否需要是否需要“复配复配”？ n n 只能用生理盐水稀释者只能用生理盐水稀释者 氨苄西林氨苄西林（在弱酸性溶液中分解加速）（在弱酸性溶液中分解加速） 夫西地酸夫西地酸 磺胺嘧啶磺胺嘧啶（pHpH为为9.69.610.510.5） n n 不能用生理盐水稀释者不能用生理盐水稀释者 两性霉素两性霉素B B（产生沉淀）（产生沉淀） n n 不宜用注射用水不宜用注射用水 阿米卡星阿米卡星 n n 只能用注射用水只能用注射用水 异烟肼异烟肼 n n 不宜用不宜用5%5%葡萄糖液稀释者葡萄糖液稀释者 万古霉素万古霉素 静脉输液时的最高浓度（静脉输液时的最高浓度（1 1） 0.1mg/ml0.1mg/ml两性霉素两性霉素B B 0.2mg/ml 0.2mg/ml米诺环素米诺环素 1mg/ml1mg/ml庆大霉素庆大霉素 2mg/ml2mg/ml环丙沙星、氟康唑环丙沙星、氟康唑 2.5mg/ml2.5mg/ml阿米卡星（阿米卡星（ 0.4g0.4g：160ml)160ml) 3mg/ml 3mg/ml奈替米星奈替米星 总之，静脉途径给药时，在药种选总之，静脉途径给药时，在药种选 择好之后，注意其配制溶剂、浓度、给择好之后，注意其配制溶剂、浓度、给 药途径与速度，是关系到抗菌效果的重药途径与速度，是关系到抗菌效果的重 要条件。要条件。 表现之二：剂量过大或过小表现之二：剂量过大或过小 每一抗菌药物的使用剂量，除药物本身的每一抗菌药物的使用剂量，除药物本身的 特点外，应视感染部位、药敏状况与肝肾功能特点外，应视感染部位、药敏状况与肝肾功能 等而有所调整。等而有所调整。 剂量可按每日每公斤体重或每平方米体剂量可按每日每公斤体重或每平方米体 表面积计算。可是，剂量过大或过小均常发现表面积计算。可是，剂量过大或过小均常发现 。 据某院调查据某院调查100100次成人应用阿莫西林次成人应用阿莫西林- -克拉维酸的日用量克拉维酸的日用量 ，结果是，结果是： n n 每日每日 1.2g 20%1.2g 20% 2.4g 60% 2.4g 60% 3.6g 20% 3.6g 20% ( (以上均以静滴给药）以上均以静滴给药） n n 评价：日用量应在评价：日用量应在3.6g3.6g7.2g7.2g之间，此之间，此 组调查说明用量偏小者较多组调查说明用量偏小者较多 据某院据某院187187次应用剂量调查：次应用剂量调查： 药物为头孢哌酮药物为头孢哌酮- -舒巴坦舒巴坦 n n 每日用量每日用量 2g2g者占者占 32.7%32.7% 3g 3g者占者占 3.2%3.2% 4-6g 4-6g者占者占 63.6%63.6% 9g 9g者占者占 0.5%0.5% n n 评价：成人每日用量应在评价：成人每日用量应在4-8g4-8g之间，约之间，约 三分之一偏少三分之一偏少 另一调查显示，另一调查显示，5656例次克林霉素例次克林霉素 日用量（成人）分别为：日用量（成人）分别为： 1.2g 18%(101.2g 18%(10人）人） 2.4g 82%(462.4g 82%(46人）人） 评价评价 日用量应在日用量应在0.60.61.8g1.8g之间，此之间，此 组部分病人用量偏大。组部分病人用量偏大。 氨基糖苷类处理严重感染者，无论其氨基糖苷类处理严重感染者，无论其 肾功能是否正常，均应给予首次冲击量肾功能是否正常，均应给予首次冲击量 首次冲击量（首次冲击量（mg/kgmg/kg） 维持量（维持量（mg/kgmg/kg） 庆大霉素庆大霉素 1.5-2.0 1.0-1.7 q8h1.5-2.0 1.0-1.7 q8h 阿米卡星阿米卡星 5-7.5 7.5 q12h5-7.5 7.5 q12h 奈替米星奈替米星 1.3-3.25 1-2 q8h1.3-3.25 1-2 q8h 引自国家药典委员会编引自国家药典委员会编临床用药须知临床用药须知（20002000） 可能的危害可能的危害 n n 剂量过大，血药浓度过高，可引剂量过大，血药浓度过高，可引 起毒性反应；起毒性反应； n n 剂量不足，血药浓度过低，难以剂量不足，血药浓度过低，难以 产生疗效，易诱发耐药性。产生疗效，易诱发耐药性。 表现之三：给药间隔不合理（表现之三：给药间隔不合理（1 1） 1. 1. 各药的半衰期多长？各药的半衰期多长？ 2. 2. 所用抗菌药物是所用抗菌药物是“浓度依赖浓度依赖 型型”，还是，还是“时间依赖型时间依赖型”？ 表现之三：给药间隔不合理（表现之三：给药间隔不合理（2 2） 3. 3. 所用抗菌药物对所针对的病原菌的所用抗菌药物对所针对的病原菌的PAEPAE有什么有什么 特征？特征？ 4. 4. 所用药物剂量的最高血浓度、组织药物浓度和所用药物剂量的最高血浓度、组织药物浓度和 感染部位浓度是多少？是否已超过感染部位浓度是多少？是否已超过MICMIC？能否达？能否达 到治疗目的？到治疗目的？ 5.5.病人的肾功能状况等如何？病人的肾功能状况等如何？ 半衰期是安排给药方案半衰期是安排给药方案( (包括给药间隔包括给药间隔) )的的 重要参数。通常在一次给药经过重要参数。通常在一次给药经过3.323.32个半衰期个半衰期 ，体内剩余仅，体内剩余仅10%10%；如经过；如经过6.646.64个半衰期，则个半衰期，则 仅剩余仅剩余1%1%。但是，在单位时间内，血药浓度水。但是，在单位时间内，血药浓度水 平越高，即消除的药量越多。平越高，即消除的药量越多。 注意肾功能对半衰期的影响注意肾功能对半衰期的影响 n n 链霉素的半衰期为链霉素的半衰期为2.42.42.7h2.7h，肾功能衰竭，肾功能衰竭 时可达时可达50110h50110h； n n 环丙沙星的半衰期为环丙沙星的半衰期为4h4h左右，肾功能减退左右，肾功能减退 时稍延长（时稍延长（6h6h）。）。 n n 有明显有明显PAEPAE者者: : 最佳给药间隔最佳给药间隔= =血药浓度血药浓度MICMIC的时的时 间间+PAE+PAE的时间的时间 n n 无明显无明显PAEPAE者者: : 给药间隔给药间隔= =血药浓度血药浓度MICMIC的时间的时间 短半衰期抗菌药物（短半衰期抗菌药物（t t1/2 1/21 12h2h之间之间 ）一日给药一次）一日给药一次, ,无论剂量多大，都是不合理无论剂量多大，都是不合理 的，如青霉素的半衰期仅的，如青霉素的半衰期仅0.5h0.5h，它的消除速它的消除速 度快，以度快，以6-8h6-8h投药一次等距离投药较妥。投药一次等距离投药较妥。 对时间依赖型抗菌药物，白对时间依赖型抗菌药物，白 天多次给药，黑夜则天多次给药，黑夜则12h12h不给药不给药 ，也是不合理的。因为不能有效，也是不合理的。因为不能有效 维持维持MICMIC，影响抗感染效果。，影响抗感染效果。 长半衰期的时间依赖型抗菌药物长半衰期的时间依赖型抗菌药物 ，可以一日一次。如头孢曲松，可以一日一次。如头孢曲松 半衰半衰 期为期为8h8h，可以一日一次给药。在门诊，可以一日一次给药。在门诊 病人中，能显示其优越性。病人中，能显示其优越性。 浓度依赖型抗菌药物，其抗菌浓度依赖型抗菌药物，其抗菌 活性在一定剂量范围内随浓度增加活性在一定剂量范围内随浓度增加 而增加，如病情并不十分重，可以而增加，如病情并不十分重，可以 一日一次。如链霉素（半衰期仅一日一次。如链霉素（半衰期仅2-2- 3h3h）治疗肺结核，通常为一日一次）治疗肺结核，通常为一日一次 。 半衰期长的浓度依赖型抗菌药物半衰期长的浓度依赖型抗菌药物 ，只需一日一次。，只需一日一次。 如氟罗沙星半衰期如氟罗沙星半衰期9-13h9-13h，只需，只需 每日一次；每日一次； 阿齐霉素半衰期长达阿齐霉素半衰期长达35-48h35-48h，一，一 日一次，也有人主张可隔日一次。日一次，也有人主张可隔日一次。 表现之四：疗程过短或过长表现之四：疗程过短或过长 n n 凡用药一二次或凡用药一二次或1-21-2日，即被停用或日，即被停用或 换用，大多属于不合理用药。换用，大多属于不合理用药。 n n 原因多样：原因多样：诊断改变；诊断改变；药物供药物供 应中断；应中断；上级医师不同意下级医上级医师不同意下级医 师用药；师用药；发生严重不良反应（如发生严重不良反应（如 过敏性反应）。过敏性反应）。 用药用药1515日以上的原因日以上的原因 1. 1. 病情需要：如结核病、感染性心内膜病情需要：如结核病、感染性心内膜 炎、慢性骨髓炎、前列腺炎；炎、慢性骨髓炎、前列腺炎； 2. 2. 判明是否痊愈遇到困难，担心复发；判明是否痊愈遇到困难，担心复发； 3. 3. 医生无计划一直用到出院。医生无计划一直用到出院。 一般说，用药一般说，用药15d15d以上而疗效不好，应寻找以上而疗效不好，应寻找 原因。原因。 表现之五：联合用药过多表现之五：联合用药过多 与联用不恰当与联用不恰当 n n 使用适应证失控，导致联合用药使用适应证失控，导致联合用药 率过高率过高 n n 联合方式杂乱，甚至同一种病一联合方式杂乱，甚至同一种病一 人一式，已出现人一式，已出现“失大于得失大于得”的的 局面局面 联合用药的目的联合用药的目的 1. 1. 扩大抗菌谱，并希望产生协同或相加作用，扩大抗菌谱，并希望产生协同或相加作用， 以提高疗效，用于控制严重感染；以提高疗效，用于控制严重感染； 2. 2. 希望减少某些耐药菌株（如结核菌）；希望减少某些耐药菌株（如结核菌）； 3. 3. 减少抗菌药物不良反应（通过减少单个抗生减少抗菌药物不良反应（通过减少单个抗生 素的剂量素的剂量）。）。 某综合医院（非手术科室）某综合医院（非手术科室）20012001年资料年资料 n n 单用单用 67.7%67.7% n n 联用联用 32.3%32.3% 二联二联 22.0%22.0% 三联三联 7.6%7.6% 四联以上四联以上 2.7%2.7% 某三甲医院围术期联合用药率（手术科室）某三甲医院围术期联合用药率（手术科室）（ n=1009n=1009） n n 术前术前 单用单用61.3% 61.3% 联用联用38.7%38.7% n n 术后术后 单用单用50.6% 50.6% 联用联用49.4 49.4 包括二联包括二联 39.9%39.9% 三联三联 6.5%6.5% 四联以上四联以上 3.0%3.0% 联用后出现拮抗作用（联用后出现拮抗作用（1 1） 如克林霉素如克林霉素+ +红霉素（两药的作红霉素（两药的作 用靶位相同，均为核糖体用靶位相同，均为核糖体50S50S亚亚 单位）单位） 快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联用快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联用 应尽量避免，前者如大环内酯类应尽量避免，前者如大环内酯类 ，后者如，后者如-内酰胺类内酰胺类 联用后出现拮抗作用（联用后出现拮抗作用（2 2） 利福平与甲氧苄啶（利福平与甲氧苄啶（TMPTMP）合用，使前者）合用，使前者 清除明显增加和半衰期缩短清除明显增加和半衰期缩短 呋喃妥因与喹诺酮类合用，对变形杆菌呋喃妥因与喹诺酮类合用，对变形杆菌 、克雷伯菌出现拮抗作用。、克雷伯菌出现拮抗作用。 哌拉西林与头孢西丁并用，对铜绿假单哌拉西林与头孢西丁并用，对铜绿假单 胞菌等可能出现拮抗作用。胞菌等可能出现拮抗作用。 常见耐药菌感染的治疗现状常见耐药菌感染的治疗现状 当前院内感染面临的耐药菌当前院内感染面临的耐药菌 GG + + 球菌球菌 l l MRSAMRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） l l MRCNSMRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌） l l VREVRE（耐万古霉素肠球菌）（耐万古霉素肠球菌） 当前院内感染面临的耐药菌当前院内感染面临的耐药菌 GG - - 杆菌杆菌 l l 肠杆菌科：肠杆菌科： ESBL ESBL （超广谱超广谱 - -内酰胺酶内酰胺酶 ） 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 AmpCAmpC（染色体介导染色体介导I I型型 - -内酰胺酶）内酰胺酶） 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等、弗劳地枸橼酸杆菌等 l l 非发酵菌属（非发酵菌属（多重耐药）多重耐药） 铜绿假单胞菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 第第 三三 代头孢菌素代头孢菌素 过度使用后过度使用后 的的 选择作用选择作用 G-G-G+G+ 产产 ESBL ESBL 的 的 大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷 伯菌伯菌 等等 高产高产 AMP C AMP C 酶 酶的的 肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼 酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等 MRSAMRSA， ， VREVRE， ， PRPPRSP 对第三代，及第对第三代，及第 四代头孢菌素等四代头孢菌素等 耐药耐药 对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及 酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂 耐药耐药 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素， 碳青霉烯类抗生素， 第四代头孢菌素第四代头孢菌素 万古霉素 万古霉素 细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制 灭活酶产生 靶点改变 孔蛋白改变 主动外排 其他机制 外排泵作用:假单胞菌耐药机制之一 Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. 亚胺培南 和 美罗培南 在此进入 美罗培南被美罗培南被 外排泵排出，外排泵排出， 而亚胺培南而亚胺培南 未被排出未被排出 外排泵 排出通道 (OprM) 外膜 外周胞质 连接体 脂蛋白 (Mex A) 细胞质膜 外排泵 (Mex B) 膜孔蛋白 * * 细胞外膜、细胞壁 细胞膜 OprD2 蛋白通道异常导致蛋白通道异常导致膜通透性减低膜通透性减低： 绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同药物的绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同药物的 特异性通道。特异性通道。 通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。 * * 靶位蛋白的改变靶位蛋白的改变 n n 细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致 大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药 物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制 细菌合成蛋白质的能力细菌合成蛋白质的能力 n n 耐药金葡、耐药表葡、耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌耐药肺炎链球菌PBPsPBPs 结构改变，并与结构改变，并与 - -内酰胺药物亲合性下降内酰胺药物亲合性下降 n n MRSA: PBP2aMRSA: PBP2a 内酰胺酶内酰胺酶 - - 最主要的灭活酶最主要的灭活酶 1.1.是微生物所产生破坏青霉素类、头孢菌素类等活性是微生物所产生破坏青霉素类、头孢菌素类等活性 的物质，包括所有的物质，包括所有-内酰胺酶，如广谱内酰胺酶，如广谱-内酰胺酶内酰胺酶 、AmpCAmpC酶、超广谱酶、超广谱-内酰胺酶，金属内酰胺酶，金属-内酰胺酶等内酰胺酶等 ，目前已发现，目前已发现300300多种。多种。 2.2.细菌产生细菌产生内酰胺酶是细菌内酰胺酶是细菌对对内酰胺类抗生素耐内酰胺类抗生素耐 药的最主要和常见的耐药机制药的最主要和常见的耐药机制 广谱广谱内酰胺酶内酰胺酶 广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素 和 一、二代头孢，对三代头孢菌素无水解 作用 超广谱超广谱内酰胺酶内酰胺酶 (ESBLs)(ESBLs) 主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生 部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌产生铜绿假单胞菌产生 经质粒介导，由普通的经质粒介导，由普通的内酰胺酶基因内酰胺酶基因 (TEM-1(TEM-1、 TEM-2TEM-2、SHV-1)SHV-1)突变而来，突变而来，能水解能水解 - -内酰胺抗生素内酰胺抗生素 临床对临床对内酰胺类耐药，呈内酰胺类耐药，呈多重耐药多重耐药 对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感对酶抑制剂敏感 ESBLsESBLs的靶抗生素的靶抗生素 头孢泊肟头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)(cefpodoxime)(CPD) 头孢他啶头孢他啶(ceftazidime)(CAZ)(ceftazidime)(CAZ) 头孢噻肟头孢噻