病毒性心肌炎（2005）课件

病毒性心肌炎 Viral myocarditis 北京大学第一医院儿科 齐建光 2005712 心肌炎（myocarditis） 心肌局灶性或弥漫性炎性病变，其特征： 心肌细胞的坏死及变性 间质炎性细胞浸润，纤维素渗出 感染性（细菌，病毒，支原体，真菌等） 免疫介导（感染后，系统疾病，药物过敏等） 中毒性（药物，酒精，放射线等） 病毒性心肌炎 病毒感染心肌后，通过对心肌细 胞产生直接损伤和（或）通过自身免 疫反应引起的心肌细胞坏死、变性和 间质炎性细胞及纤维素渗出过程。有 时病变也可累及心内膜或心包。 流行病学 发病率报道不一（无统一诊断标准，组织学 检查敏感性不同） 临床诊断：0.012%；尸检：2.7%（急诊调 查）。 16.7% (6-21%) 猝死儿童尸检有心肌炎表现 ，4-5 外伤死亡儿童显示心肌炎证据。 病因学 多种病毒可引起心肌炎，其中肠道病毒最 为常见，尤其是柯萨奇病毒B16型。其它包 括腺病毒、轮状病毒、CMV、HCV和HIV等 。 *新生儿期柯萨奇病毒B组感染可导致群体流行 ，其死亡率可达50以上。 *分子生物学技术的应用促进了病因学的发展 ：对心内膜心肌活检或尸检心肌标本以PCR 和原位杂交的方法进行病毒核酸的检测。 发病机制 病毒直接损伤心肌。 病毒触发人体自身免疫反应损害 心肌细胞。 遗传因素。 基于病毒性心肌炎动物试验模型结果 病毒感染 自身免疫 扩张心肌病 宿主免疫激活以缓解病毒复制，如病毒 清除后免疫激活仍持续，将进入II期 I期 II期 III期 CD8T细胞的细胞毒性作用 细胞因子（INF、TNF和IL等）激活 CD4T细胞激活，促B细胞增 殖成熟，促进自身抗体产生 MHC-I MHC-II NOS激活NK、巨噬细胞、T细胞激活 感染后病毒基因在心肌持续表达 持续免疫激活，细胞因子可能起 重要作用 炎症性心肌病 病毒性心肌炎患者 辅助T细胞和细胞毒性T细胞之间不平衡 MHC在心肌组织中异常表达 血清中存在器官特异性自身抗体，如抗 肌球蛋白抗体、抗受体抗体等 以上发现支持基于动物模型的感染免疫 发病机制学说。 临床表现 表现轻重不一，据报道4080有呼吸 道或肠道前驱感染史。 主要症状：乏力、心悸、胸闷、胸痛、头晕 、 腹痛、纳差、恶心、呕吐、面色苍白 体检：心脏扩大，心音低钝、奔马律、心动 过速或过缓、心律失常、心包摩擦音，心 衰体征（双肺底湿罗音，肝脾大等），心 源性休克体征（脉搏细弱，血压下降）。 轻型 可无自觉症状，或表现为乏力、多汗、心悸 、胸闷、头晕、 纳差、面色苍白等。 体检：窦性心动过速，心音低钝。 心电图无明显改变或呈一过性改变。 心脏大小正常，无心力衰竭和心源性休克。 中型 心电图有明显异常，或有奔马律，或有 气促、乏力和其它充血性心力衰竭表现。 重型（暴发型） 起病急，常以心外表现（呕吐，腹痛，抽搐等 ）为首发症状。 病情进展迅速，短时间内出现急性心力衰竭、 心源性休克和严重心律失常等，可猝死。 心肌活检或尸检病理示广泛炎性细胞浸润和多 发心肌坏死灶。 短期内如不死亡多能完全康复。故建议加强支 持治疗（可应用ECMO等机械支持）。 重型有以下类型（各类型常并发） 急性泵衰竭引起的心力衰竭型：突发心衰/ 心源性休克，继而多器官衰竭。 阿斯综合征发作型：突然晕厥，常伴 抽搐及大小便失禁。 心率过缓（完全性房室传导阻滞或病窦） 心率过速（室性心动过速） 心动过速型： 房性心动过速（多一过性，预后良好，可发 生房扑、房颤或成慢性房速） 室性心动过速（重者可猝死，多预后良好 ） 新生儿病毒性心肌炎 病初可先有腹泻、进食少等前驱症状或 突然起病。 临床表现非特异性，累及多个脏器（合 并脑膜炎、胰腺炎、肝炎）或类似重症 败血症的表现。 病情严重，进展迅猛，死亡率高（50 以上），预后差，易有流行倾向。 辅助检查 X线检查 心影扩大 心搏动减弱 肺淤血 少数有胸腔积液 心电图 多变、易变，强调动态观察的重要性。 有认为ECG改变为诊断心肌炎必备条件 。 ST-T的动态改变。 期前收缩（室性多见，频发、联律或多 源），房速，房扑，房颤，室速等。 传导阻滞（窦房、房室、束支阻滞等） 。 QRS波群低电压，QT延长，异常Q波等 。 可见心肌梗死样图形。 急性心梗样图形 恢复期：T波改变 超声心动图检查 不能特异性诊断心肌炎。 心室收缩功能或舒张功能异常，尤其左心。 节段性及区域性室壁运动异常（室壁运动活 动减弱或不协调）。 少量心包积液或二尖瓣关闭不全。 心室壁厚度增加（弥漫性增厚或以室间隔增 厚为主），随心功能改善数周或数月恢复 慢性者可类扩张性心肌病改变（心腔扩大， 心室收缩功能降低）。 血清生化指标CK及其同工酶CK-MB 3-6小时开始升高，2-5日高峰，多2周恢复。 CK-MB主要来源于心肌，对心肌炎诊断价值较大 。 血清CK-MB活性与CK总活性之比6是心肌损 伤的特异性指标（正常MB占CK总活性的5以 下）。 不同年龄阶段，血清总CK活性值、CK-MB 活性 值正常值不同。 CK-MB质量（mass） CK-MB的定量分析（ CK-MB质量，单位 ng/ml)较活力分析（单位为U/ml）更为精 确。 CK-MB质量（mass）小儿正常参考值不 受年龄因素的影响，4.0ng/ml（免疫化学 发光法）提示异常。 心肌肌钙蛋白（cTn） cTn包括三种亚单位：cTnT（与原肌球蛋白结合 ），cTnI（肌原纤维ATP酶的抑制性亚动物）， cTnC（钙离子结合亚单位）。 cTn是对心肌损伤具有高度特异性的非酶类蛋白 血清标记物。出现早，持续时间长。 Lauer等的研究提示cTnT诊断心肌炎的敏感性53 ，特异性94。提示临床拟诊心肌炎的患者， 若cTn升高，高度提示心肌炎。 心肌核素显像 炎症显像（ 67Ga心肌显像）： 67Ga具有被心肌炎症细胞摄取的性能，易 集聚到炎症部位而显影。 静注67Ga枸橼酸，24、72小时进行显像 （照像机）。根据心肌显像行定性试验， 再根据心、肺放射性分布的比值（H/L）做 半定量诊断（1.2为阳性，1.21.3为轻度 ，1.31.4为中度，1.4为重度）。 67Ga心肌显像与病理炎症浸润二者密切相 关。 坏死灶显像（111In铟抗肌球蛋白抗 体心肌显像）： 抗体与心肌细胞坏死后残留在心肌细胞中 的肌球蛋白重链特异性结合，使心肌坏死 灶显像。 静脉注射111In抗肌球蛋白抗体后2448 小时进行平面SPECT显像。 AMS（抗肌球蛋白闪烁）对免疫组织学诊 断的心肌炎特异性为86，敏感性为66 。 心肌灌注显像（99mTc-MIBI最为常用 ） 99mTc-MIBI静脉注射后可被正常心肌细胞 摄取，心肌聚集放射性药物的量与该区冠 状动脉血流灌注量呈正相关。 心肌炎可致心肌缺血，核素显像呈正常与 减淡相间的放射性分布（花斑样改变）， 特异性差。 心内膜心肌活检 为心肌炎诊断的金标准。 病理组织学诊断（病理组织学诊断（DallasDallas诊断标准，诊断标准，19841984） 活动性心肌炎：炎性细胞浸润，同时邻近 的心肌细胞有不同程度的损害和坏死。 临界性心肌炎：炎症细胞浸润，但无心肌 细胞损害或坏死。需复查确认。 无心肌炎：组织学正常。 系有创性，不易推广，不能作为常规检查。 且由于炎症可呈局灶分布，而取样部位受限，假阴 性率高，阳性率低（10%左右)。 活动性心肌炎 临界性心肌炎 免疫组织学诊断免疫组织学诊断 采用特异性单克隆抗体（抗CD2、抗CD3、抗 CD4、抗CD8抗体等，这些抗体可与人淋巴细 胞表面抗原直接结合）对心肌组织行免疫组织 化学分析，并对浸润炎症细胞作定量分析：淋 巴细胞数 2.0/高倍视野（400倍），相当于淋 巴细胞数7.0/mm2为阳性。 有助于分辨炎症浸润细胞（T细胞，B细胞和巨 噬细胞等）的类型和活性。 炎症的免疫组织学标志分布于整个心肌，不易 出现假阴性，提高活检阳性率（50以上）。 抗CD3单克隆抗体 心肌免疫组织学 抗HLA单克隆抗体 心肌免疫组织学 HLA-I/II表达上调为免 疫激活的标记物 病毒学检查 病毒分离（心内膜心肌活检或心包穿刺液 ）：检出率极低。 分子生物学技术（原位杂交，PCR等)：检 测EMB心肌组织中的病毒核酸，意义最大 。 血清学检查：早期血清中特异性病毒IgM阳 性，或者恢复期血清抗体校价4倍升高有诊 断意义，但只能说明近期有该型病毒感染 ，不能定位于心脏。 心脏核磁共振（CMR） Mahrholdt等（2004年）采用节段反转恢复及梯 度回波序列（IR-GRE）的对比CMR，对32名临 床诊断为心肌炎的患者进行检查，发现28例出现 对比增强（88） 然后在对比增强的部位进行EMB，发现 对比增强与组织学诊断的急性心肌炎密切 相关（19/21）。 在随诊中，对比 增强的区域随心 功能的好转而降 低，提示对比 CMR检测对于炎 症性心肌病的评 价与监测具有重 要价值。 诊断 心内膜心肌活检（EMB）仍被认为诊断 的金标准，但由于取样部位的局限性， 阳性率不高。且为有创性检查，不易推 广。 由于病毒性心肌炎缺乏特异性诊断方法, 诊断靠综合临床资料，并需排除其它疾 病。 目前国际上无统一的诊断标准，急需制 订临床表现与病理学表现相统一的标准 。 诊断标准（1999年，昆明） 临床诊断依据 1.心功能不全、心源性休克或心脑综合征。 2.心脏扩大（X线、超声心动检查具有表现之一) 。 3.心电图改变：以R波为主的2个或2个以上主要 导联的STT改变持续4天以上伴动态变化， 窦房传导阻滞、房室传导阻滞、完全性右或左 束支阻滞，成联律、多形、多源、成对或并行 性早搏，非房室结及房室折返引起的异位心动 过速，低电压及异常Q波。 4.CK-MB升高或心肌肌钙蛋白阳性。 病原学诊断依据 （一）确诊指标：自患儿心内膜、心肌、心包发 现以下之一者可确定心肌炎由病毒引起。 1.分离出病毒。 2.用病毒核酸探针查到病毒核酸。 3.特异性病毒抗体阳性。 （二）参考依据：有以下之一者结合临床可考虑 心肌炎系病毒引起。 1.自患儿粪便、咽拭子或血液中分离到病毒，且恢复期 血清同型抗体滴度较第一份血清升高或降低4倍以上 。 2.病毒早期患儿血中特异性IgM抗体阳性。 3.用病毒核酸探针自患儿血中查到病毒核酸。 确诊依据 1.具备临床诊断依据2项，可临床诊断为心 肌炎。发病同时或发病前13周有病毒 感染的证据更支持诊断。 2.同时具备病原学确诊依据之一，可确诊 为病毒性心肌炎。具备病原学参考依据 之一，可临床诊断为病毒性心肌炎。 3.凡不具备确诊依据，应给予必要的治疗 或随诊，根据病情变化，确诊或除外心 肌炎。 4.应除外风湿性心肌炎、中毒性心肌炎、 先心、结缔组织病以及代谢性疾病的心 肌损害、甲亢、原发性心肌病、原发性 心内膜弹力纤维增生症、先天性房室传 导阻滞、心脏自主神经功能异常、受 体功能亢进及药物引起的心电图改变。 分期 1.急性期：新发病，症状及检查阳性发现 明显且多变，一般病程在半年以内。 2.迁延期：临床症状反复出现，客观检查 指标迁延不愈，病程多在半年以上。 3.慢性期：进行性心脏增大，反复心力衰 竭或心律失常，病情时轻时重，病程在1 年以上。 预 后 多数病人预后良好，但有发展成扩张性心 肌病者。暴发型在发病早期凶险。 预后有关因素 感染病毒的型别：柯萨奇B3引起者重 病人年龄：新生儿死亡率高 病情反复者预后差 EF明显降低者预后差 并发室速者预后差 病毒感染 自身免疫 扩张心肌病 I期 II期 III期 炎症性心肌病 抗病毒，免疫支持 免疫抑制剂（疗 效尚待研究） 预防和逆转心肌重建 治 疗 目前尚无特效治疗 一、休息 急性期至少卧床休息34周，心脏扩大 或心功能不全者应强调延长卧床休息时 间，至少3个月，减轻心脏负荷及耗氧量 。 二、抗病毒治疗 早期病毒复制期难以证实，常不能及时 应用抗病毒治疗。如心肌炎晚期仍证实 存在持续病毒感染，也可用药。 早期给予柯萨奇B组病毒及腺病毒感染 VMC利巴韦林治疗，可防止暴发性VMC 。 利巴韦林和干扰素合用，对于广谱RNA 与DNA病毒所致心肌炎将更有效。 Pleconaril（一种能够与柯萨奇病毒直接 结合并阻止其感染靶细胞的药物）：初 期小样本研究认为有效。 单克隆抗柯萨奇B组病毒的抗体，WIN- 54954(肠道病毒生命周期抑制剂），早 期给药，动物试验证实有效。 疫苗 三、免疫抑制剂 疗效尚无定论。在治疗VMC时，要在维持免 疫系统清除病毒和防止免疫系统过度反应之 间保持平衡。故治疗时间、感染病毒类型及 患者的遗传宿主均会影响疗效。 动物研究显示病毒感染急性期应用皮质激素 ，将限制宿主对于病毒侵袭的免疫反应，促 进病毒播散，增加病死率。但临床上有症状 时多已超过了病毒感染的急性期。 目前主张一般病例不宜常规应用。用于： （1）重症病例和抢救急性心力衰竭、心源 性休克和严重心律失常（完全性房室传导 阻滞、室性心动过速、心室颤动）暴发起 病者： 多应用甲基强的松龙冲击（10 30mg/kg,连用3天），可同时应用大剂量免 疫球蛋白（2g/kg)。 （2）合并慢性持续性心室功能不全（炎症性 心肌病）并且同时存在免疫激活者（心内膜活 检免疫组织学，循环中自身抗体），如能证实 心肌中无病毒复制效果更佳： 强的松12mg/kg.d，分三次口服,足量1月左 右减量，减至0.3mg/kg.d，维持36个月。 硫唑嘌呤2mg/kg.d，分2次口服（血WBC4 109L），36个月。 四、丙种球蛋白 可提供针对病毒的中和抗体，直接清除病毒 。 阻断IgFc段与心肌细胞上的病毒抗原FcR结 合，改变免疫反应。 诱导独特型抗独特型网络，减轻心肌炎症 。 抑制炎症性细胞因子的产生用于暴发性心肌 炎和慢性炎症性心肌病变者。 用法：总量2g/kg，尤其对于暴发性心肌炎应 早期应用。 五、改善心肌代谢药物 大剂量维生素C：0.10.2/kg.d，34周。 辅酶Q10：1mg/kg.d，连用3个月以上。 1,6-二磷酸果糖 (FDP):100250mg/kg ， 静脉速度为10ml/min，1014天。 肌酸磷酸：1岁者g/d，静 脉缓注（5min），疗程34周。 六、对症治疗维持血流动力学稳定 正性肌力药物：如多巴胺、多巴酚丁胺、氨 力农、米力农等。注意心肌炎时对强心甙耐 受性差，易发生中毒。一般病例用地高辛口 服，每日维持量法，饱和量用常规的2/3量 。 减轻心脏前后负荷的药物：利尿剂；急性期 静脉予硝普钠，尽早转为口服卡托普利。 矫正贫血，提供携氧能力。 减轻耗氧量（卧床、CPAP等）。 抗凝剂：用于心功能不全伴房性心律失常者 。 抗心律失常： 胺碘酮对心功能影响小，室速和室上速 均可选用（饱和量5mg/kg，1小时静脉输入 ，然后515ug/kg/min维持，稳定后改口 服，建议疗程至少6个月）。 完全房室传导阻滞和病态窦房结综合征 或室速出现阿斯综合征者需要安装临时或 永久起搏器。 室颤，不稳定室上速等致命心律失常 伴随血流动力学改变者可用同步直流电转复 。 七、机械支持装置 用于抢救对药物治疗反应差的重症暴发性 心肌炎，可明显通过抢救