脑出血治疗新策略及其理论依据（新）课件

饶明俐 一、脑出血治疗现状：被动 脱水降颅压 调控血压 清除血肿抢救生命 二、脑出血治疗新进展策略：主动 防治继续出血 清除血肿：减少继发病理改变； 减轻灶周组织损伤抢救生命 保护灶周组织 三、脑出血治疗新策略的理论依据 （一）脑出血后继发病理改变 1、脑出血继续出血 2、继发脑干出血 3、继发脑室出血 4、丘脑下部损伤 5、脑疝 后四点均由出血量过多，继发出血或占位效应压迫所致 发生率：经CT动态观察发现 20%38%脑出血存在继续出血。 判断标准：尚未统一，一般认 为血肿体积增加30%33%。 原因：长期饮酒、肝肾功能不 良、血压过高等。 1.脑出血继续出血 本科分析剖检的52例大脑出血中， 39例(75%)有继发脑干出血，其中中脑出 血12例(30.8%)， 桥脑出血9例(23.1%)，中 脑桥脑均有出血18例(46.1%)。 2. 脑出血继发脑干出血 继发脑干出血的机制： (1) 血液由大脑出血灶沿传导束下行注入脑 干7例(18%)，呈索条状，多沿锥体束流入 中脑基底部。 (2) 大脑出血灶破坏丘脑，直接延及中脑 者2例(5.2%)。 (3) 大脑出血灶破入脑室，导水管扩张 积血，血液进入导水管周围灰质， 共8例(20.5%) 。 (4) 脑干小血管出血，共25例(64.1%) ，多呈点片 状出血，有的孤立存在，有的融合成片。主 要是小动脉出血。 继发脑干出血的临床表现：出现昏迷早且重， 39例中38例(97%)在发病24小时内昏迷；血压相对较 高，39例中31例(79.5%)的最高收缩压达200mmHg以 上，而无脑干出血组仅46.1%(6/13)，p0.05；眼位 改变多，占53.85%，表现为分离斜视、歪扭斜视、 眼球浮动、中央固定等，无脑干出血组仅有10%； 存活期短，本组39例中29例(74.4%)在48小时内死亡 ，无脑干出血组仅30.8%(4/13)，说明脑干出血是促 进脑出血死亡的原因之一。 (1) 破入脑室的部位： 由于脑出血的部位、出血量 及速度不同，血液破入脑室的部 位亦不同 。 3. 脑出血继发脑室出血 壳核出血：多破入侧脑室前角或体部。其中侧脑 室前角外上方(尾核丘脑沟处)占72.9%， 侧脑室 前角外方、尾核头上方占25%，直接穿破内囊膝 部入侧脑室占2.1%。 丘脑出血： 多破入第三脑室。 脑桥及小脑出血： 多破入第四脑室。 (2) 血液破入脑室的机理： 早期直接破入脑室：出血量多、发 生急、或出血靠近脑室者； 通过边缘软化处破入脑室：多见 于尾核与丘脑及胼胝体与尾核头之间 的白质因缺血软化，使血肿易于穿 过软化处破入脑室。 (3) 血液破入脑室的后果： 取决于破入脑室的血量，如破 入脑室的血量较少，症状可无明显 加重，甚至还可减轻症状；如大量 破入脑室，不但可损伤丘脑下部、 而且可阻塞导水管等部位，致病情 加重，甚至死亡。 (1) 丘脑下部的解剖特点： 丘脑下部包括丘脑下沟以下的第三脑 室壁及室底上的一些结构，其中含有15对 以上的神经核团，数以万计的神经分泌细 胞，如位于第三脑室壁上的室旁核、室周 围核、腹内侧核、背内侧核等。丘脑下部 长约1cm，重约4g，约为全脑重量的3，但 机制复杂，与植物神经、内脏活动、内分 泌、代谢、情绪、睡眠和觉醒均有关。 4. 脑出血继发丘脑下部损伤 该区还有以下特征： 1) 有丰富的毛细血管网，较脑的其他部 分多一倍以上，且该处血脑屏障不够 健全，有较高的通透性，故在缺氧 、 中毒、颅压增高、感染等损伤时易出 现水肿和出血等改变； 2) 漏斗柄是丘脑下部与垂体间的神经纤 维联系，当其受压、肿胀、出血时 ， 该联系即遭到破坏。 (2) 丘脑下部损伤的临床症状： 脑出血引起颅内压增高、出现占位效 应，致使丘脑下部受压，垂体柄水肿、移 位、扭曲等，加以继发脑室出血损伤第三 脑室壁均累及丘脑下部，出现症状，常表 现为出血性胃糜烂或溃疡，呕吐咖啡样胃 内容物，急性肺水肿，白细胞增高，血糖 升高，中枢性高热，大汗淋漓等 。 脑出血可以并发天幕疝、中心疝、枕大孔疝 、蝶骨嵴疝、扣带回疝及小脑上疝。后三者一般 不出现明显的临床症状，多在剖检时发现；前三 者临床症状明显，多为症状加重或致死的原因。 天幕疝时出现同侧瞳孔散大。 中心疝时双侧瞳孔均小，呼吸不规则。其病理 标志为：(1) 黑质、红核向下移位，(2) 第三脑室向 下移位，(3) 丘脑下部及上部脑干向下移位。出现 中心疝时，则很可能发生枕大孔疝，呼吸心跳解 离，致死亡。 5. 脑出血继发脑疝 （二）脑出血后灶周组织损伤 1、灶周组织缺血性损伤（不是半暗带） 2、灶周组织水肿 3、炎性反应 4、细胞凋亡 5、细胞骨架蛋白损伤 6、信号转导系统改变 动物实验： 模型：犬，注血3ml，相当人类60ml 方法：14Ciodoantipyrine微示踪技术 结果：注血6h、24h血肿周围白质的rCBF与 对照组相比稍有下降，但无统计学 差异；证明脑出血早期的脑损伤非 缺血所致； 注血72h血肿周围白质的CBF较对照组 降低了19.8（P0.05)。 实验性脑出血后6h、24h、72h的血流量变化 血肿周围血肿周围 白质白质 血肿周围血肿周围 皮质皮质 血肿对侧相血肿对侧相 应部位白质应部位白质 血肿对侧相血肿对侧相 应部位皮质应部位皮质 假手术组假手术组 2.07 2.07 0.0140.014 2.042.04 0.3540.354 1.96 1.96 0.0990.099 1.811.81 0.1200.120 6h6h组组 1.91 1.91 0.2470.247 2.252.25 0.3820.382 2.23 2.23 0.0210.021 2.102.10 0.5800.580 24h24h组组1.99 1.99 0.0350.035 2.212.21 0.0500.050 2.00 2.00 0.0780.078 1.681.68 0.0780.078 72h72h组组 1.66 1.66 0.0140.014* * 2.532.53 0.2120.212 2.25 2.25 0.1410.141* * 1.931.93 0.0920.092 “*”表示与对照组相比P0.05,有统计学差异。 结论：出血3天内血肿周围有轻度CBF降低，第7天较明显，第 15天最低，约下降50%，以后逐渐恢复，至第28天仍较低。 临床检测： Xe-CT对脑出血患者灶周组织血流量测定（ml/100gmin） 发病天数（例数） 血肿区镜像区 血肿周围区镜像区 1d(14)8.38.339.9539.9532.0132.0141.1041.10 2d(2)6.66.637.537.531.531.53737 3d(2)8.358.3542.742.733.733.74545 7d(2) 7 7 44.844.821.521.545.245.2 15d(14)7.717.7140.540.517.5517.5541.741.7 21d(2)8.458.4535.335.3232333.833.8 28d(2)8.158.1543.743.726.326.343.943.9 根据CT和MRI等影像学资料所示，脑出血后1h即可 出现脑水肿，24h加重，36d达高峰，可持续34w 脑出血后血肿周围水肿形成大致可分为3个阶段： 超早期：（出血数小时）主要是血块收缩，血清成份析出所致。 早 期：主要由凝血酶化学刺激引起。血凝块释放凝血酶的时 间 约2周左右。 迟发性脑水肿：主要由红细胞溶解产生血红蛋白及其代谢产物 氧化血红素和铁离子等的毒性作用，引起血脑屏障通透性增 加所致。一般作用在3天后。 （1）脑水肿出现时间： （2）脑出血后脑水肿产生的机制： 血肿周围脑组织含水量在ICH不同时期的变化情况 6h6h 12h12h24h24h 2d2d 3d3d5d5d 生理生理盐盐盐盐 水水组组组组 79.50.4 79.50.4 79.30.379.30.379.20.3 79.20.3 79.20.379.20.379.10.379.10.379.30.4 79.30.4 动动动动脉血脉血 组组组组 80.40.480.40.4 81.80.381.80.3 82.30.3 82.30.3 83.50. 483.50. 4 82.90.482.90.4 80.80.380.80.3 水蛭素水蛭素 干干预组预组预组预组 80.10.3 80.10.3 80.50.4* 80.50.4* 81.70.3*81.70.3* 82.60.5*82.60.5* 82.40.2*82.40.2* 80.40.380.40.3 各时间点动脉血组、水蛭素干预组与生理盐水组相比较 P 0.01 ； *组与动脉血组相应时相比较P 0.05 ;*组与动脉血组相应时相比较P 0.01 结论：各时间点均有水肿，以2d3d最明显， 水蛭素可减轻脑水肿。 6h6h 12h12h24h24h 2d2d 3d3d5d5d 生理生理盐盐盐盐 水水组组组组 13.891.813.891.812.152.0 12.152.0 12.762.212.762.2 13.672.213.672.212.961.912.961.912.732.312.732.3 动动动动脉血脉血 组组组组 16.412.216.412.219.842.2 19.842.2 20.592.520.592.5 20.232.320.232.3 19.122.219.122.217.653.217.653.2 水蛭素干水蛭素干 预组预组预组预组 15.982.215.982.2 16.722.1*16.722.1* 17.032.4*17.032.4* 19.252.219.252.2 19.102.819.102.817.623.217.623.2 血肿周围脑组织EB在ICH不同时期的变化情况 各时间点动脉血组、水蛭素干预组与生理盐水组相比P0.01；*组与动脉 血组相应时相比较P 0.05 ;*组与动脉血组相应时相比较P 0.01 结论：各时间点均有水肿，以2d3d最明显， 水蛭素可减轻脑水肿。 TNF-相对含量变化(Western Blot法) TNF-alpha相对含量 结论：自6h7d均有高水平表达，与对照组相比， p0.001。 IL-6相对含量变化(Western Blot法) IL-6相对含量 结论：自6h7d均有高水平表达，第2天达高峰。 IL-1相对含量变化(免疫组化染色法) 组别组别阳性细胞数阳性细胞数 ShamSham4.200.294.200.29 3h3h4.300.324.300.32 6h6h18.101.7618.101.76 12h12h25.121.9725.121.97 24h24h56.184.3256.184.32 2d2d74.524.0074.524.00 3d3d45.314.3545.314.35 5d5d31.083.5331.083.53 *与对照组比较，P0.01 6h开始升高，2d达高峰，5d仍较高。 （神经元和胶质细胞均高表达） 时间时间时间时间TUNELTUNEL 6h6h11.411.43.363.36 12h12h19.819.83.703.70 1d1d22.422.44.284.28 2d2d26.226.23.113.11 3d3d28.828.85.595.59 5d5d31.831.84.154.15 7d7d25.025.04.854.85 血肿周围TUNEL阳性细胞数 3d5d达高峰 流式细胞仪检测结果 流式细胞仪测定各组凋亡细胞的百分率 时间时间时间时间 凋亡细细胞的百分率 （） 6h6h9.619.612.252.25 12h12h13.383.6213.383.62 1d1d17.295.2317.295.23 2d2d20.35.6620.35.66 3d3d31.433.0331.433.03 5d5d45.24.8845.24.88 7d7d28.2128.214.004.003d5d达高峰 7d 5d 3d 2d 24h 12h 6h marker DNA电泳图谱，2d-7d可见DNA断裂形成的不典型梯带 时间时间时间时间Bcl-2 Bcl-2 BaxBaxCaspase-3 Caspase-3 6h6h23.4 23.45.325.32 # # 6.26.21.641.64 # # 4.84.81.481.48#* #* 12h 12h 19.4 19.46.88 6.88 11.4 11.43.84 3.84 12.2 12.23.113.11 # # 1d1d11.8 11.84.26* 4.26* 15.2 15.25.17* 5.17* 17.8 17.84.21 4.21 2d2d16.8 16.85.93 5.93 16.0 16.05.00* 5.00* 22.4 22.44.77* 4.77* 3d3d20.8 20.85.45 5.45 10.8 10.83.42 3.42 25.2 25.23.83* 3.83* 5d5d21.4 21.43.91 3.91 5.8 5.81.48 1.48 19.619.64.78 4.78 7d7d22.0 22.04.06 4.06 6.6 6.61.951.95 # # 18.018.03.93 3.93 血肿周围bcl-2、bax、caspase-3阳性细胞数 Bcl-2组：F=2.79，p0.05；bax组：F=7.30，p0.001；caspase-3组：F=15.3， p0.001；TUNEL组：F=12.5，p0.001；*，#，与本组内无相同符号的数据比： p0.05 血肿周围组织caspase-3 mRNA的表达 时间时间时间时间caspase-3 mRNA 6h6h0.380.380.130.13 12h12h0.670.140.670.14 1d1d1.040.241.040.24 2d2d1.740.391.740.39 3d3d0.900.150.900.15 5d5d0.700.200.700.20 7d7d0.350.160.350.16 MAP-2 (免疫组化法) *与对照组比较，P0.05。 水蛭素组与脑出血组比较， P0.01。 组别组别组别组别脑脑脑脑出血出血组组组组（n=5n=5）水蛭素干水蛭素干预组预组预组预组 （n=5n=5） 对对对对照照组组组组96.50.3396.50.3396.50.3396.50.33 6h6h78.600.4278.600.42 24h24h60.560.7460.560.74 2d2d44.600.2644.600.26 3d3d25.450.8525.450.85 37.690.7637.690.76 7d7d32.550.6432.550.64 41.750.68 41.750.68 MAP-2阳性细胞百分数 GFAP (免疫组化法) *与对照组比较，P0.05。 水蛭素组与脑出血组比较， P0.05。 组别组别组别组别脑脑脑脑出血出血组组组组（n=5n=5）水蛭素干水蛭素干预组预组预组预组 （n=5n=5） 对对对对照照组组组组17.300.9417.300.9417.300.9417.300.94 6h6h18.60.5618.60.56 24h24h20.60.7420.60.74 2d2d22.561.0122.561.01 3d3d31.260.6731.260.67 29.480.6629.480.66 7d7d44.280.9544.280.95 42.420.82 42.420.82 GFAP阳性细胞百分数 血肿周围组织中NF- B阳性细胞数 NF-B (免疫组化法，主要见于神经元及胶质细胞)时间时间对照组对照组脑出血组脑出血组 3h3h 5.05.0 0.140.1417.862.7417.862.74 6h 6h5.245.24 0.310.3128.423.2428.423.24 12h 12h6.366.36 0.340.3434.042.6934.042.69 24h 24h6.516.51 0.520.5265.533.5065.533.50 2d 2d9.069.06 0.740.7488.146.3488.146.34 3d 3d9.059.05 0.700.70100.134.88100.134.88 5d 5d7.897.89 0.960.9645.304.4845.304.48 *与假手术组比较，P0.01；与3h组组间比较，P0.01 3h表达增高，3d达高峰。 （一） NF-B (Western blot法，检测灰度值) *与假手术组比较，P0.01。3h表达增高，3d达高峰。 组别组别组别组别灰度灰度值值值值 对对对对照照组组组组7.130.617.130.61 3h3h15.71.4715.71.47 6h6h27.212.6227.212.62 12h12h34.992.0234.992.02 24h24h62.392.8862.392.88 2d2d81.533.2981.533.29 3d3d95.322.1695.322.16 5d5d56.643.2156.643.21 应用吡咯烷二硫代氨基甲酸（PDTC） 阻断脑出血后NF-B的活化（脑出血模型成 功后，立即腹腔注射PDCT 150mg/kg），分别 在术后24h、48h、3d和5d观察脑含水量、IL- 1、ICAM-1、MMP-9及细胞凋亡的变化。 结果：上述指标均减低，即抑制NF-B 后可减轻脑水肿、减轻炎性反应、抑制细胞 凋亡。 （二）p38MAPK（免疫组化法，见于小胶质细胞、星形胶 质细 胞和神经元，细胞核及胞浆内均有表达） p38MAPK阳性细胞数 时间时间对照组对照组脑出血组脑出血组 3h 3h 5.005.00 1.421.4228.162.45*28.162.45* 6h 6h7.507.501.291.2974.647.2274.647.22 12h 12h6.756.752.222.2286.004.4586.004.45 24h 24h 6.001.836.001.83110.936.95110.936.95 2d 2d4.252.064.252.0691.428.7391.428.73 3d 3d4.754.751.261.2688.576.2188.576.