2013结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南解读课件

解读“结直肠癌肝 转移诊断和综合治 疗指南（2013） ” Company name 概述 肝脏是结直肠癌主要转移的器官 15-25%结直肠癌确诊时即合并肝转移，另15-25%结直 肠癌根治术后发生肝转移 未经治疗的肝转移患者中位生存期6.9月 未经治疗的发现时无法切除5年生存率0% 肝转移能完全切除中位生存期35月，5年生存率30-50% 部分转移灶无法切除治疗后可切除 结直肠癌肝转移、CCLM（Colorecta Cancer Liver Matastases） Company name 概述 3 结直肠癌淋巴引流 Company name 概述 推荐级别的分类 Company name 概述 5 Company name 概述 5-FU/LV LV 500 mg/m2静脉滴注2h，每周1 次6 5-FU 500 mg/m2在LV滴注开始1 h 后静脉推注，每周1 次6 5-FU 370400 mg/m2+LV400mg/m2每日1 次5，每28 d 重复 卡培他滨滨 卡培他滨1250mg/m2每日2 次口服，第114 天，每3 周重复 FOLFOX FLOX 奥沙利铂85 mg/m2 静脉滴注2h，第1、3、5 周各1 次，每8 周重复3 周期 5-FU 500 mg/m2 静脉推注+ LV 500 mg/m2 静脉滴注，每周1 次6 周，每8 周重复3 周期 mFOLFOX6 奥沙利铂85 mg/m2 静脉滴注2h，第1 天 LV 400 mg/m2 静脉滴注2h，第1 天 5-FU 400 mg/m2 静脉推注，第1 天，1200 mg/（m2d）2 持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注4 648 h，每2 周重复 CapeOX 奥沙利铂130 mg/m2，第1 天，卡培他滨8501000 mg/m2，每日2 次，持续14d，每3 周重复 FOLFIRI 伊立替康180 mg/m2静脉滴注30120 min，第1 天 LV 400 mg/m2与伊立替康同时输注，持续时间相同，在5-FU之前，第1 天和第2 天 5-FU 400 mg/m2静脉推注，然后600 mg/m2 持续静脉输注22 h，第1 天和第2 天，每2 周重复 FOLFOXIRI 伊立替康165 mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，LV400 mg/m2静脉滴注，第1 天 5-FU3200 mg/m2 48 h 持续滴注，第1 天开始，每2 周重复 6 化疗方案 Company name 概述 西妥昔单抗：是一种IgG1单克隆抗体，通过与细胞表皮生长因子（EGFR）配体结 合区结合，干扰EGFR以及下游信号激活，从而抑制细胞分化、血管生成、转移以 及促进了凋亡 贝伐珠单抗：是一种重组的人源化单克隆抗体，选择性与人血管内皮生长因子（ VEGF）结合，抑制VEGF与其受体Flt-1和KDR结合，失去活性减少肿瘤血管生成 ，从而抑制了肿瘤生长 奥沙利铂：作用机制尚未完全清楚，主要通过产生水化衍生物作用于DNA,形成链 内或链间交联，抑制DNA合成 伊立替康：喜树碱的水溶性衍生物，可抑制型DNA拓朴异构酶而阻碍DNA合成 氟尿嘧啶：抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧 啶核苷酸，从而抑制DNA合成 Kras基因：为ras基因家族一种，定位在12号染色体上，又名p21基因，正常时能调 控细胞生长路径，变异时导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭（正常时称野生 型，异常时称突变型）7 Company name 8 1 CCLM的诊断和随访 2 CCLM的预防 3 MDT在诊治过程中的作用 4 CCLM的手术治疗 5 可切除的CCLM的新、辅助治疗 6 不可切除的CCLM的综合治疗 Company name CCLM的诊断和随访 定义： 同时性肝转移：结直肠癌确诊时发现的或 结直肠癌原发灶根治术后6个月内发生的 转移 异时性肝转移：结直肠癌根治术后6个月 发生肝转移 9 Company name 结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规 10 CCLM的诊断和随访 1a类，A级推荐 CEA CA19-9 AFP 1a类，A级推荐 超声 增强CT 肝脏MRI 2a类，B级推荐 PET-CT 3a类，B级推荐 可疑肝脏病灶术 中活检 4类，C级推荐 经皮穿刺活检 Company name CCLM的诊断和随访 原发发灶根治术术后随访访 每3-6月病史询问、体格检查和肝脏超声，持续2年，以后每6月一次，满5年 每3-6月检测一次CEA、CA19-9，持续2年，以后每6月一次，满5年（1a类，A级推 荐） 、期结直肠癌患者，每年进行一次胸、腹、盆腔增强CT扫描，共3-5年（1b 类证据，A级推荐） 怀疑肝转移的患者加行MRI检查，PET-CT不作常规推荐 1年行结肠镜检查，发现异常，一年内复查；无异常3年复查，以后每5年复查 术前未行结肠镜者术后3-6月完成首次结肠镜检查（1a类，A级推荐） 11 Company name CCLM的诊断和随访 肝转转移灶完全切除术术后随访访 术后2年每3月CEA、CA199，以后3-5年每6月一次（1a类，A级推荐） 术后2年每3-6月进行一次胸、腹、盆腔增强CT扫描，以后每6-12月一次 ，共5年（1b类证据，A级推荐）PET-CT不作常规推荐 其他参照原发灶根治术术后随访规范 12 Company name CCLM的诊断和随访 结结直肠肠癌及其肝转转移的相关基因检测检测 KRAS检测：推荐在所有结直肠癌肝转移的患者行KRAS第2外显子12、 13密码子检测，原发灶和转移灶的KRAS基因状态大多无差别（1a类，A 级推荐） BRAF检测：建议在KRAS基因野生型的CCLM患者中检测，作为预后指 标（1a类，A级推荐） UGT1A1检测：UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性显 著影响该酶的活性。非野生型UGT1A1患者接受伊立替康化疗，会增加 度以上骨髓抑制以及腹泻的风险 13 Company name 结直肠癌肝转移的预防 结直肠癌原发灶根治性切除术 根治性切除为最有效的治愈方法，也是预防转移最重要 环节 切除范围：肿瘤全部及两端足够长肠段和周围可能被浸 润的组织器官、相关系膜、淋巴引流区 直肠中下段肿瘤应遵循全直肠系膜切除（TME）原则 切除范围外可疑淋巴结，应切除 14 Company name 结直肠癌肝转移的预防 无肝转移时新辅助治疗（术前杀灭微小转移灶） 中低位直肠癌新辅助治疗 联合放化疗或放疗 T3及以上或任何T、淋巴结阳性者，不伴有出血、梗阻、穿孔应用 1）联合：总剂量45-54Gy，每周5天，共5周；5-FU或卡培他滨为主化疗，放化疗结束后4-8周手术（1a 类，A级推荐） 使手术容易实施，减少转移；期可降T分期；期降T、N分期 2）单纯短程放疗：总剂量25Gy，5天，肿瘤部位及引流区，放疗后1-7天手术。不能降期，增加手术难 度及瘘风险（2b类，B级推荐） 肝动脉灌注化疗 期不伴有出血、梗阻、穿孔。5FU和/或L-OHP肝动脉灌注后7-10天手术，不作推荐 全身化疗 期不伴有出血、梗阻、穿孔，方案有FOLFOX、卡培他滨单药、5-FU/LV，不作常规推荐 结肠癌的新辅助治疗不作常规推荐 15 Company name 结直肠癌肝转移的预防 无肝转移术中门静脉化疗、腹腔化疗 不作常规推荐，临床研究可关注 16 无肝转移术后辅助治疗 辅助化疗能延长期以上结肠癌；T3以上或任何T、淋巴结阳性直肠 癌能延长5年生存期。可选择方案：FOLFOX，CapeOX，5-FU/LV或 卡培他滨单药（1a类，A级推荐） 期无转移高危因素的患者，建议接受临床观察和随访（ 1a类，A级 推荐）；高危期应以辅助化疗（2a类，B级推荐）T4、组织分化差（MSI-H 病人 除外）、肿瘤周围淋巴管神经侵犯、肠梗阻、T3 伴有局部穿孔、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量12 枚 T3以上和任何T、淋巴结阳性的中地位直肠癌推荐术后辅助放化疗 Company name MDT在CCLM中的作用 17 建议所有CCLM患者均应进入MDT治疗模式（Dr. House），成员应包 括胃肠外科、肝胆外科、肿瘤内科、放疗科、影像科等 1.组0患者：肝转移灶可R0切除，治疗 目的为治愈。治疗围绕手术为主，放化 疗为辅，降低手术风险 2.组1患者：肝转移灶无法切除，但经 过一定治疗可R0切除，且全身情况能 够接受高强度的治疗。目的最大程度缩 小瘤体、增加残肝体积，应采用最积极 治疗 3.组2患者：肝转移灶可能无法切除， 快速进展、伴有相关症状，但全身情况 能接受高强度治疗。目的尽快缩小瘤体 或控制疾病进展，较积极方案 4.组3患者：转移灶无法切除，无法高 强度治疗。目的阻止疾病进展，维持治 疗。低强度、低毒方案 Company name CCLM的手术治疗 18 能切就切，能切多少切多少，切不了治疗后再切！ 适应症： 1）原发灶能够或已经切除 2）肝转移灶可R0切除，残肝足够，残肝容积30-50% 3）全身情况好，没有不可切除的肝外转移 肝转移灶的大小、数目、部位、分布不再是是否宜切除的单一因素 将切缘不足1cm、可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶（包括肺、腹 腔）等也纳入宜切除（4类，C级推荐） 禁忌症（3a类，B级推荐）： 1）结直肠癌原发灶不能取得根治性切除 2）出现不能切除的肝外转移 3）预计术后残余肝容积不够 4）患者全身状况不能耐受手术 Company name CCLM的手术治疗 19 原发、转移一期同步切除 转移灶小、局限于半肝，切除量低于50%，转移灶均可切除建议一期同步切除 并发症和死亡症可能高于二期分阶段切除 更为谨慎两切口 不推荐急诊一期同步切除 结直肠癌原发灶和肝转移二期分阶段切除 不满足上述条件可先切原发灶，二期分阶段切转移灶 时机选择在结直肠根治术后4-6周 转移灶术前治疗者转移灶切除可延长至原发灶术后3月 可根治复发性结直肠癌伴有可切除肝转移倾向二期 “颠倒模式”降低化疗相关肝损伤风险 结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗 Company name CCLM的手术治疗 不伴有原发灶复发，肝转移灶切除量可低于70%，推荐先 行新辅助治疗再手术（3b类，B级推荐） 20 结直肠癌根式术后发生肝转移的手术治疗 肝转移灶手术方式的选择（3b类，B级推荐） 至少保留1根肝静脉、残肝50% （同时性）、残肝30%（异时 性） 应符合R0原则，切缘至少1cm 局限于半肝，可行规则半肝切除 建议术中超声，有助于发现术前 未发现转移灶 Company name CCLM的手术治疗 21 条件允许下可进行二次、三次甚至多次转移灶切除，手 术并发症和死亡率并不高于第一次手术，可获得相同的 术后生存率（3b类证据，B级推荐） 如果肺、腹腔等肝外转移灶可完全切除，也应同步或分 阶段切除 肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的切除 Company name 可切除CCLM的新辅助及辅助治疗 22 提供窗口期，观察有无新的无法切除转移灶出现，减少没有 必要手术（医疗纠纷？） 可提高R0机会，增加术后残余肝脏的体积 评价化疗敏感的依据，指导术后化疗方案的选择 疗效可作为评估预后的指标 结合辅助化疗可改善患者预后 新辅助治疗 新辅助治疗弊端 可造成肝损伤，L-OHP相关肝脏血管性病变，伊曲康唑相关 非酒精性脂肪肝等，均可增加肝切除术后并发症 影像学消失的转移灶应切除，术中无法精准定位 转移灶进展，无法切除（医疗纠纷？ ） Company name 可切除CCLM的新辅助及辅助治疗 23 无出血、梗阻或穿孔可行（2a类，B级推荐） 化疗：FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX，也可联合靶向治疗，效果 不确切（贝伐珠单抗：肝脏出血多、伤口不易愈合，最后一次贝 伐珠单抗后6-8周；西妥昔单抗只在KRAS基因野生型患者中应用） 时间原则上不超过6个周期，2-3月内完成并手术（1a类证据，B级 推荐） 结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗 结直肠癌术后发生肝转移的新辅助治疗 原发灶切除术后未行辅助化疗，或者发现肝转移12月前已完成化 疗的患者，可采用新辅助治疗，时间2-3月（2a类证据，B级推荐） 发现肝转移12月内化疗者直接切除转移灶，术后辅助化疗，但可 考虑灌注化疗（2a类证据，B级推荐） Company name 可切除CCLM的新辅助及辅助治疗 24 建议术后辅助化疗，特别是没有进行过化疗者，时间6月，（ 1a 类证据，A级推荐），已完成新辅助化疗者时间可适当缩短（ 3a 类证据，B级推荐），也可联合灌注化疗 辅助化疗药物和持续时间仍有争议 肝转移切除术后的辅助治疗 Company name 不可切除CCLM的综合治疗 25 包括全身和介入化疗、分子靶向治疗以及针对肝脏的局部治 疗（射频消融、无水酒精注射、放疗等）。部分不可切除可转 为可切除，肝转移切除术后的辅助治疗，术后5年生存率与初始 发现及肝转移切除者相似 Company name 不可切除CCLM的综合治疗 治疗疗策略 结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移 应先行切除原发病灶，继而全身化疗（或加用灌注化 疗），可联合应用靶向治疗（1b 类，A 级推荐） 治疗后每68 周进行超声检查、增强CT 、MRI，予以 评估 如果肝转移灶转变成可切除时，即予以手术治疗 如果肝转移灶仍不能切除，则继续进行综合治疗 但是，是否必须切除原发灶，目前仍有争议 26 Company name 不可切除CCLM的综合治疗 治疗疗策略 结直肠癌术后发生无法手术切除的肝转移 采用5-FU/LV（或卡培他滨）联合L-OHP或伊立替康 作为一线化疗，可加用分子靶向治疗，或联合肝动脉灌 注化疗 在肝转移发生前12 个月内使用过L-OHP为基础的化疗 者，应采用FOLFIRI 方案；化疗结束后12 个月以上发生 肝转移，仍可采用FOLFOX 方案，并可加用靶向药物治 疗，或联用灌注化疗（3a 类证据，B 级推荐） 肝转移灶转为可切除的病人，即应接受手术 余肝体积在3040%，应用门静脉选择性栓塞或结扎可 以使剩余肝脏代偿性增大，（4 类证据，C 级推荐） 27 Company name 不可切除CCLM的综合治疗 治疗疗方法 全身化疗和肝动脉灌注化疗 组1 病人：有潜在R0 切除可能，5-FU/LV（或卡培他滨）联 合L-OHP或伊立替康具有较高的转化切除率（1b 类，A 级推荐），应该作为首选 化疗联合靶向可以进一步提高转化率（1b 类，A 级推荐） KRAS 野生型病人应首先考虑化疗联合西妥昔单抗（1b 类 证据，A 级推荐） KRAS 突变型病人应考虑化疗联合贝伐珠单抗 FOLFOXIRI 可以作为替代方案，在靶向药物无法使用情况 下应该作为首选（1b 类证据，A 级推荐）不良反应增加 ，应慎用 28 Company name 不可切除CCLM的综合治疗 治疗疗方法 全身化疗和肝动脉灌注化疗 组2 病人：首选5-FU/LV（或卡培他滨）联合L-OHP或伊立 替康，也可以联合靶向药物治疗（2b 类，B 级推荐） FOLFOXIRI 尽管有较高的反应率，但毒性较大，是否应在 此类病人中应用尚不明确 组3 病人：建议以5-FU/LV 或卡培他滨单药开始的序贯治疗 ，如病情进展再联合奥沙利铂或伊立替康，可能对延长 生存有益（2a 类，B 级推荐）。也有研究表明，5- FU/LV 或卡培他滨单药联合贝伐珠单抗是一种有效且耐 受性良好的治疗（2b 类，B级推荐） 29 Company name 不可切除CCLM的综合治疗 治疗疗方法 病情进展后的化疗选择 （1）FOLFOX（或CapeOX）、FOLFIRI 方案或联合分子 靶向治疗，病情进展可以考虑互为二线，仍可考虑与分 子靶向药物的联合。如果病情第二次进展，则可以改用 西妥昔单抗治疗（未用过此类药者）或进行最佳支持治 疗（2a 类证据，B 级推荐） （2）5-FU/LV 联合分子靶向治疗后如果病情进展，应改用 FOLFOX、FOLFIRI 或CapeOX（均可联合靶向治疗）， 病情再次进展时进行最佳支持治疗（3b 类，B 级推荐） 上述治疗期间可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗，可 能有助于延长总体生存期，单纯肝动脉灌注化疗并不比 全身化疗更具优势。 30 Company name 不可切除CCLM的综合治疗 治疗疗方法 分子靶向治疗 化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高肝转移灶切除率的 最有前景的治疗方法 西妥昔单抗：西妥昔单抗单用或联合化疗有良好的临床效 果，其中西妥昔单抗和伊立替康联合应用具有更高的局 部缓解率。化疗联合西妥昔单抗可以使肝转移灶的反应 率提高1 倍，提高切除率（1b类，A 级推荐）。KRAS 基 因相关，KRAS 基因野生型病人治疗有。BRAF 的突变与 西妥昔单抗的疗效无关，与疾病的预后有关。可以同西 妥昔单抗联合的方案FOLFOX 和FOLFIRI，不建议与 Ca