法玛新 膀胱癌 术后灌注新选择 王翌（学习资料）课件

苏苏州九龙龙医院 法玛新（表柔比星） 非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) TURBT术后膀胱灌注治疗新选择 苏州九龙医院泌尿外科 王翌 苏苏州九龙龙医院 膀胱癌亚型 l膀胱移行细胞癌：最常见 (90%) l鳞癌与腺癌：较少见 鳞癌：5% 腺癌：1% l继发肿瘤：出现在结肠、子宫、卵巢、前列腺及淋巴等处 Colombel M, et al. European Urology Supplements 2008; 7:618626. 苏苏州九龙龙医院 膀胱癌分期 lT：原发肿瘤 TX原发肿瘤无法评估 T0无原发肿瘤的证据 Ta非浸润性乳头状肿瘤 Tis原位癌 T1侵入皮下结缔组织 T2侵入肌层 T2a侵入浅表肌层 T2b侵入深肌层 T3侵入膀胱周围组织 T3a经显微镜检查 T3b目测 T4任何肿瘤但凡侵及前列腺、子宫、 阴道、骨盆壁或腹壁 T4a侵入前列腺、子宫或阴道 T4b侵入骨盆壁或腹壁 Colombel M, et al. European Urology Supplements 2008; 7:618626. 苏苏州九龙龙医院 膀胱癌分级 WHO 1973 目前仍常用WHO 2004 乳头状瘤乳头状瘤 尿路上皮癌1级，分化良好 G1 乳头状低度恶性倾向的尿路上皮肿瘤 乳头状尿路上皮癌，低级 尿路上皮癌2级，中度分化 G2 乳头状尿路上皮癌，高级 尿路上皮癌3级，分化不良 G3 Colombel M, et al. European Urology Supplements 2008; 7:618626. 苏苏州九龙龙医院 非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) lTa（非浸润性乳头状癌） 很少进展到更高的级别，但较易复发 高级别的Ta肿瘤只占所有NMIBC的2%-9% lT1（肿瘤侵入上皮下结缔组织） 绝大部分级别较高，进展风险与死亡风险均较高 其中T1G3肿瘤中一半以上进展风险较大，前5年死亡率25% lTis (CIS原位癌、扁平癌） 无论原发CIS或同时含有CIS，接受保守治疗的患者中，50%进展为肌肉 浸润，20%最终因转移病灶而死亡 Aldousari S, et al. CUAJ 2010; 4(1):56-64. 苏苏州九龙龙医院 非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) lNMIBC占所有膀胱移行细胞癌的70%-80%1，2 总总复发发率：60%-70% 总进总进 展率：20%-30% 1. Hendricksen K, et al. Current Opinion in Urology 2007; 17:352357. 2. Aldousari S , et al. CUAJ 2010; 4(1): 56-64. 苏苏州九龙龙医院 治疗 l手术治疗（TURBT） - NMIBC初始治疗的金标准（初次、再次） l术后辅助治疗 - 膀胱内灌注化疗（丝裂霉素、表柔比星等） - BCG（卡介苗）免疫治疗 - 其他 l膀胱癌根治术 苏苏州九龙龙医院 法玛新膀胱内灌注的药代动力学 lNMIBC患者膀胱内灌注法玛新20-60mg，肿瘤组织吸收的法玛新较 正常移行上皮多2-10倍1 l法玛新50mg/50ml 2小时完全灌注后，肿瘤组织蛋白浓度更高1 l法玛新的亲脂性强于多柔比星，因此在肿瘤细胞中的吸收更快1 l法玛新分子量高于丝裂霉素，膀胱灌注后更不易于粘膜吸收，有利于 降低全身性毒副作用发生率2 浓浓度 (mg/g) 1. Onrust SV, et al. Drugs and Aging 1999; 15(4):307-333. 2. 张元芳等. 中国癌症杂志 2000; 10(3):211-213. 苏苏州九龙龙医院 法玛新膀胱内灌注化疗 l什么时候？ l多少剂量？ l多长时间？ l如何增效？ 苏苏州九龙龙医院 法玛新即刻膀胱内灌注与无治疗的研究 Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780. l多中心前瞻性随机研究 TURBT=经尿道切除术 主要终终点：至首次复发时间发时间 N=305 TURBT手术术+法玛玛新 80mg/ 50ml生理盐盐水 膀胱内灌注1小时时；术术后24小 时时(n=152) /可评评估 (n=102) 仅仅TURBT手术术 (n=153) 可评评估 (n=117) 膀胱癌患者 NMIBC 年龄龄85岁岁 原发发或复发发 低中危(Ta/T1，G1/G2) R 中位随访时间访时间 3.9年 1 苏苏州九龙龙医院 患者特征 n法玛新组 (n=102) 对照组 (n=117) 总计 (n=219) n% 肿瘤类型 原发/复发55/4760/57115/10453/47 T分期 Tx/Ta/T1/lmp8/83/10/17/101/8/115/194/18/27/84/8/1 分级 Gx/G1/G27/55/408/57/5215/112/927/51/42 肿瘤数量 单个/2-3/445/21/3454/32/3099/53/6446/25/30 年龄，岁 中位/平均71/7072/7071/70 性别 男/女74/2881/36155/6471/29 Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780. 苏苏州九龙龙医院 研究结果：无复发生存率 全组 Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780. 中位随访3.9年法玛新 (n=102) 对照组 (n=117) 无复发生存率 (%)3823 HR=0.67 95%CI=0.49-0.93 P=0.017 100 75 50 25 0 0123456 时间时间 (年) 无复发发生存率 (%) 法玛玛新组组 对对照组组 苏苏州九龙龙医院 研究结果：无复发生存率低危vs.中高危 Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780. EORTC 0-2法玛新 (n=49)对照组 (n=58)P 无复发生存率 (%)59310.006 EORTC 3+法玛新 (n=53)对照组 (n=59) 无复发生存率 (%)19150.35 EORTC 3+ 100 75 50 25 0 0123456 EORTC 0-2 无复发发生存率 (%) 时间时间 (年) 法玛玛新组组 对对照组组 100 75 50 25 0 0123456 无复发发生存率 (%) 时间时间 (年) 法玛玛新组组 对对照组组 苏苏州九龙龙医院 研究结论与启示 lNMIBC患者，低危患者，强烈建议将单次即刻灌注作为 完整的辅助治疗 l而对于中高危患者，建议单次即刻灌注化疗后还应继以更 进一步的化疗或其他治疗（如至少一年的BCG治疗） Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780. 苏苏州九龙龙医院 比较Ta/T1膀胱癌TURBT术后 长疗程与短疗程法玛新膀胱内灌注的研究 Koga H, et al. J Urol 2004; 171(1):153-157. 2 N=150 复发发率 安全性 1年：法玛玛新30mg/30ml 生理盐盐水19 (N=77) 3个月：法玛玛新30mg/30ml 生理盐盐水9 (N=73) TURBT术术后 Ta/T1膀胱癌患者 R 膀胱内灌注次数1年组3个月组 1TURBT后5 510：每2周59：每2周 1119：每月 苏苏州九龙龙医院 1年组3个月组 5年RFS ()85.263.9 Koga H, et al. J Urol 2004; 171(1):153-157. 研究结果：无肿瘤复发率 术术后时间时间 (月) P=0.005 无肿肿瘤复发发患者比例 (%) 100 80 60 40 20 0 0122436486072 1年组组 3个月组组 苏苏州九龙龙医院 不良反应/研究结果 l研究结论：与短疗程法玛新膀胱内灌注相比，长疗程（1年）法玛新 明显降低复发率，且不增加严重不良反应 Koga H, et al. J Urol 2004; 171(1):153-157. 严严重局部不良反应发应发 生率 P=NS 苏苏州九龙龙医院 高剂量法玛新膀胱内灌注与BCG 对中危NMIBC预防作用的研究 Moutzouris G, et al. Eur Urol Suppl 2007; 6(2): 171, Abstract 595. 3 DFS 复发发 安全性 N=234 法玛玛新80mg/50ml 生理盐盐水 (N=121) BCG (N=113) TURBT术术后 原发发或复发发 Ta G2-3, T1 G1-2 TCC患者 R 每周膀胱内灌注，共六周；后续续第3/6/12/18/24/30/36个月给给予3次每周膀胱内灌注 中位随访访21个月 前瞻性随机对对照研究 苏苏州九龙龙医院 研究结果 l研究结论 对于中危NMIBC患者TURBT术后复发的预防疗效与BCG相 同 高剂量膀胱内灌注作为延长治疗方案耐受性良好 可评估患者法玛新 (N=109)BCG (N=103)P 肿瘤复发 (%)31.220.40.1016 中位DFS (%)23.2423.260.0778 化学性膀胱炎 (G1-G3)(%) 47.9354.870.1213 因膀胱炎停药(%)5.799.73- Moutzouris G, et al. Eur Urol Suppl 2007; 6(2): 171, Abstract 595. 苏苏州九龙龙医院 4 Naito S, et al. The Journal of Urology 2008; 179:485-490. 法玛新联合干酪乳杆菌的研究 LC：干酪乳酸菌 多中心、前瞻性、随机对对照研究 临临床诊诊断为为NMIBC患者 TURBT术术后1周内 膀胱内灌注(法玛玛新30mg/30ml生理盐盐水) 共2次 R 法玛玛新组组 (N=102) 术术后3月内附加 6次法玛玛新膀胱内灌注 法玛玛新联联合LC组组 (N=100) 术术后3月内附加6次法玛玛新膀胱内灌注 口服干酪乳杆菌3mg/天 持续续1年 评评估复发发、疾病进进展、预预后及药药物不良反应应 苏苏州九龙龙医院 研究结果：复发率 单药组联合组 中位随访 (月)26.943.6 复发率 (%)41.226.0 3年RFS (%)59.974.6 P=0.0234 Naito S, et al. The Journal of Urology 2008; 179:485-490. 100 80 60 40 20 0 012243648607284 手术术后时间时间 (月) 无复发发生存率(%) 单药组单药组 联联合组组 苏苏州九龙龙医院 研究结果：不良反应 l研究结论：NMIBC经TURBT术后膀胱内灌注法玛新联合口服干酪 乳杆菌是预防复发的一种新的治疗方法 Naito S, et al. The Journal of Urology 2008; 179:485-490. 毒性单药组 (%)联合组 (%)P (2测试) 排尿疼痛 1级/2级33.3/7.824.0/7.00.929 尿频 1级/2级21.6/8.819.0/6.00.905 肉眼血尿 1级/2级14.7/4.014.0/2.00.836 便秘 1级/2级2.0/2.04.0/2.00.895 腹泻 1级/2级0/01.0/1.01.000 苏苏州九龙龙医院 法玛新膀胱内灌注化疗研究的临床启示 1 l对于NMIBC患者，TURBT术后是否需要即刻法玛新膀胱内 灌注？ 是的，获益主要来自低危患者，小的复发事件得到预防 l对于NMIBC患者，法玛新膀胱内灌注，长疗程灌注是否优于 短疗程？ 是的，1年时间长疗程法玛新膀胱内灌注显著减低复发率，且 不增加副作用。 苏苏州九龙龙医院 法玛新膀胱内灌注化疗研究的临床启示 2 l对于中危NMIBC患者，TURBT术后法玛新8