能量代谢药物与心血管疾病课件_2

能量代谢药物与心血管疾病 吉大二院心内科吉大二院心内科 孟晓萍孟晓萍 2 对心肌缺血的临床思考 积极进行血运重建（ 支架或搭桥） ，其疗效已得到肯定。血运重建不可能也 不适合所有的冠心病患者，血管的解剖条 件不适合，患者全身情况不能耐受或受限 于医疗、经济条件等 对心肌缺血性的临床思考 药物治疗 溶栓、抗凝、抗血小板、他汀、ACEI等 药物在冠心病治疗中均有其不可取代的作用 ，对控制病变进展、预防并发症、改善预后 均必不可少。 减轻症状、改善缺血的药物 v 减轻症状及改善缺血的药物应与预防心肌梗死和死亡的药 物联合使用，其中有一些药物，如受体阻滞剂，同时兼有 两方面的作用 v 目前减轻症状及改善缺血的药物主要包括三类： v受体阻滞剂 v硝酸酯类药物 v钙拮抗剂 v能量代谢性药物：曲美他嗪 左卡尼丁 中华心血管病杂志2007年3月第35卷第3期 为什么要用能量代谢性 药物 “心脏不仅是一个泵，而且是一个需要通过代 谢获得能量的器官，心肌缺血代谢性疾病，需 要用理想的代谢方案治疗。” Opie L. 心肌缺血的一系列 改变：发作的心绞 痛只是浮出水平面 的冰山顶端，而最 早期的缺血改变是 代谢化。 Ref： Opie. L. Lancet 1999, 353:768-769 ATPATP的生成的生成 当心肌氧供正常时，当心肌氧供正常时，2/32/3的的ATPATP是经耗氧量最高是经耗氧量最高 的游离脂肪酸氧化途径产生的。的游离脂肪酸氧化途径产生的。 代谢途径氧耗ATP 生成ATP/O2评价 葡萄糖氧化538 ATP7.5耗氧低 游离脂肪酸 氧化 26146 ATP5.6耗氧极高 无氧糖酵解02 ATP酸中毒 8 对心肌缺血性的临床思考 通过增加缺血局部心肌氧供来达到 供需平衡的目的？这在治疗理念上更 为主动，而且从病理生理的干预上，“ 战线”更为前移，更符合治疗原则。 通 过优化心肌能量代谢用于治疗心肌缺 血就是建立在这一基本理念上的。 。 缺血时心肌代谢特点 Stanley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, McCormack JG. Cardiovasc Res. 1997;33:243-257. Olivier MF, Opie LH. Lancet. 1994;343:155-158. 4 丙酮酸脱氢酶 1 脂肪酸代谢 供能比例增加 活化增加 需求量明显增 加 2 蓄积导致 3有氧氧化耦联 失调 4钙离子过载心 肌细胞酸中毒 减少酰基 辅酶A蓄 积 糖酵解产生乳酸增多， 左卡需求 量明显增 加 碳水化合物氧化和脂肪 酸代谢之间的一个重要 酶是丙酮酸脱氢酶（ PDH），它能将丙酮酸 脱羧成为 乙酰辅酶A（CoA） 缺氧及再灌注状态下代谢途径的变化 正常情况 糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联 酸中毒，Ca 2+ ，Na+过载 心肌耗能增加，心肌损伤 心肌收缩 低氧状况 代谢谢途径正常情 况 低氧状 况 葡萄糖有氧氧 化 20-50%2-5% 游离脂肪酸氧 化 50-75%80-90% 无氧糖酵解 5-10%5-10% 如何解决心肌的代如何解决心肌的代 谢问题谢问题 ？ 缺血心肌损伤 多项研究已证实1-4 ： 血流动力学药物联合并不能优化冠心病 的治疗 Ref: 1. Tibet. Fox K. Eur Heart J 1996; 17: 96-103. 2. Image. Savonitto. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 311-316. 3. Cesar. Knight C, Fox KM. Am J Cardiol 1998; 81: 133-136. 4. Klain W, Jackson G, Tavazzi. Coron Artery Dis 2002; 13: 427-436. 万爽力，可 益 能 13 曲美他嗪（万爽力） ） 脂肪酸氧化抑制剂 在正常情况下，心肌主 要通过游离脂肪酸和葡萄糖氧化这2条通路产 生能量。其中，游离脂肪酸的有氧氧化产生心 脏所需能量的60-70%；葡萄糖有氧氧化产能则 占30-40%。但是葡萄糖有氧氧化是一个更高效 的产能途径，即产生同样多的能量，葡萄糖比 脂肪酸少消耗10-15%的氧气，这对于缺血缺氧 的心脏而言是十分珍贵的 部分抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化, 促进葡 萄糖氧化, 利用有限的氧产生更多ATP, 增加 心脏收缩功能 可 益 能 左卡尼汀是一种新的心肌能量代谢药物 天然细胞成份，起着能量的产生及转移作用。 ， 在脂肪氧化过程中起重要作用，其基本功能是运 载长链脂肪酸通过线粒体内膜，进行氧化， 从而产生能量。骨骼肌和心肌主要依靠这种途径 获得能量。并且通过调节腺苷酸转移酶，调控线 粒体产生的能量转移至胞浆。 左 - 卡 尼 汀 Levocarnitine 可 益 能 可 益 能 R 经FDA、EU认可 4.膜稳定作用 左卡尼汀的生理作用左卡尼汀的生理作用 1.运载长链脂肪酸进入线粒体参与氧化 2.调节线粒体内酰基辅酶A：辅酶A的平衡 3.清除酰基 左卡尼汀缺乏将产生能量供应障碍及脂肪 酸代谢的各种中间酸性产物累积中毒，会出 现心肌病变、心律失常、疲劳等症状 可益能：左卡尼汀，又称左旋肉碱 脂肪酸代谢的必需辅助因子 C-CH2-CO-SCoA = O Ref: Gary D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580 脂肪酸 线粒体 3，-氧化链氧化链 脂酰CoA 乙酰辅酶A ATP 可 过量的酰 基 CoA堆 积 破坏细 胞膜加剧 心细胞的 凋亡 1.活化， 催化脂肪酸活化的酶是脂酰CoA合成酶 脱氢、加水、再脱氢和硫解， 缺血肉碱含量 的明显下降， 脂肪酸的氧化分解脂肪酸的氧化分解 脂肪酸在氧化前必须活化 2.转移 ,这个运载系统 称肉毒碱穿梭系 统 万爽力抑制了线粒体 氧化链的最后一个酶： 长链3-酮基酰基辅酶A 硫解酶，简称“3-KAT” 脂肪酸活化在胞浆内进行而催化脂肪酸 氧化的酶系在线粒体的基质内。长链的脂 酰CoA不能直接的进入线粒体需要需要载 体转运，这一载体就是肉毒碱(carnitine) ， 可益能促进长链酰基辅酶A 缺血 使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺 嘌呤核苷酸转移酶的改善ATP的生成及其从线 粒体由内向外的转移左卡尼汀 解除丙酮酸脱氢酶活性抑制 正常情况下，脂肪分解代谢中产生的脂肪酸-，（脂 肪酰CoA）合成酶的作用-酰基CoA，后者再经线粒体膜 上肉毒碱脂肪酰转移酶的作用而进入线粒体中，通过- 氧化生成乙酰辅酶A，最后进入三羧酸循环被彻底氧化。 在缺血、缺氧时，脂酰-CoA堆积，细胞无氧酵解增加 可益能治疗急性 缺血性心脏病的作用机制 19 左卡尼汀与 急性心肌梗塞的临床研究 20 可益能在急性前壁心肌梗塞后左 心室的重塑作用（ CEDIM I） (JACC; 26, 1995) n目的: 观察可益能对前壁AMI患者 左室扩张的长期影响. 左卡尼汀在心肌的能量代谢中起重要作 用，缺血状态下心肌的左卡尼汀储备会 迅速下降。针对不同缺血模型的研究表 明，外源性肉碱治疗可以改善心肌代谢 ，提供左室功能。 21 给药方法：L-CN 9g/d5d，VD 6g/d12m，orally 治疗组最初5天以肉碱9g/天静滴给药， 继而口服用药2g，分2次/天，持续12个月 。随访心超，测量左室容积和左室射血分 数，直至起病后12个月。 可益能在急性前壁心肌梗塞后左心室可益能在急性前壁心肌梗塞后左心室 的重塑作用（的重塑作用（ CEDIM I CEDIM I） (JACC; 26, 1995) (JACC; 26, 1995) 22 结果 左卡尼汀治疗组左室收缩末期容积 和舒张末期容积均显著低于安慰剂治疗组 ，这种差异在患者出院时显现。住院期间 ，治疗组11（4.7%）例死亡，安慰剂组 14（5.9%）例死亡：在一年的随访期里 。治疗组10（4.3%）例死亡，4（1.7%） 例发生心衰，在安慰剂组分别为13（ 5.4%）和10（4.2%）例。 可益能在急性前壁心肌梗塞后左心室可益能在急性前壁心肌梗塞后左心室 的重塑作用（的重塑作用（ CEDIM I CEDIM I） (JACC; 26, 1995) (JACC; 26, 1995) 结 论 AMI后L-CN的早期并持续12月的治疗， 能使发病后3月、6月及12月的左室舒张末 期和收缩末期的容量相对减小，从而减轻 AMI后1年内的左室扩张程度。 可益能在心肌梗塞治疗中的可益能在心肌梗塞治疗中的 应用【应用【CEDIM2CEDIM2】临床验证】临床验证 随机、双盲、多中心、空白对照实验 共2313病人，153个欧洲多国的心脏中心参与 治疗组1153人，对照组1159人 病人录取标准 :持续典型的胸部疼痛超过 30分钟，在录取前12小时 有心梗症状，心电图显示 ST段持续升高 治疗方法与疗效判断治疗方法与疗效判断 治疗方法治疗方法: 每天9克静滴，连续用药5天 每天口服4克，连续用药6个月 疗效判断疗效判断: 主要研究终点：6个月内的死亡率和 心衰发生率 次要研究终点：7和30天的死亡率 实验结果和结论 结论: 可益能明显降低心梗病人急性期 (5-7天)的 死亡率, 第5天的效果具有统计学的意义 (P0.05) 死 亡 減 少 率 (%) 可益能与心绞痛的临床研究 L-carnitine 治疗稳定性心绞痛的 临床研究 Effects of L-carnitine on Exercise Tolerance in Chronic Stable Angina: a Multicenter，Double-blind， Randomized，Placebo Controlled Crossover Study. Int J clin pharmacol ther toxicol.1985，23(10):569-572 国外研究 方 法 治疗对象：44例男性稳定性心绞痛患者 给药方法：治疗组-L-carnitine 2g/d4w 对照组-Placebo 观察指标：运动耐量 ST段的改变程度 心绞痛的发生率 可益能明显减少心肌梗塞患者心绞痛发作次数 患者数 可益能组 安慰剂组 T0 T1 T2 T3 T4 T5 时间 30 25 20 15 10 5 0 25 20 8 14 8 6 15 P0.021 P0.013 Controlled study on L-carnitine Therapeutical Efficacy in post-infarction. Drugs Eptl. Clin Res. in press(1992) （160例） 可益能与心绞痛 小结 p可以快速降低心绞痛发作，并减少心绞痛 发作次数，改善总体临床状态 p减轻ST段的压低，提高患者运动耐力，改 善心功能。 可益能与心力衰竭 减少缺血期长链脂酰的堆积对心肌的毒性 作用等使心肌能量代谢优化，从而改善心 脏舒缩功能 左卡尼丁和心力衰竭 心肌能量代谢失调是慢性充血性心力衰竭 的病理机制之一。减少过度的心肌能量消耗 和改善心肌能量代谢可改善心衰预后。 左卡尼汀是肌肉细胞尤其是心肌细胞的主 要能量来源。 治疗心衰主要是通过改善心肌 细胞的能量代谢，减少心肌细胞因缺血缺氧 而造成的坏死和纤维化的程度，修复受损心 肌细胞，从而恢复心脏的正常功能。 万爽力在临床的应用 代谢性药物：万爽力通过调节心肌能源底物，抑制 脂肪酸氧化，优化心肌能量代谢，改善心肌缺血及 左心功能，缓解心绞痛。可与受体阻滞剂等抗心 肌缺血药物联用或作为传统药物不能耐受时的替代 治疗。常用剂量为每日60mg/日，分三次服用。 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会 万爽力是惟一明确推荐的代谢类药物 Ref:中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会，慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，中华心血管病杂志，2007:35(3):195-206 2007年3月发布 心肌代谢药物对心血管系统的作用 临床作用 n防止心肌缺血，提高运动耐力 n缩小心梗面积，减轻心室重构 n抗心律失常，减少室颤 n改善心脏功能 总结 改善心肌能量代谢是治疗冠心病和心力衰竭 的新途径 早期应用改善心肌能量代谢的药物能缩短病 程增加治愈率 不是辅助治疗 可有可无 是主导治疗的新途径 不能缺少 谢谢 谢谢 Tts8n!LKpxh3L(1ZlKjqUbsU+YZ%boIP5Ic9!3chbL7Qrl2ObD6-pYd!PK%#KGtOUrpDWLysG6ALiqoC34s!dzgpRXWugqaZ&PvH06*E9D&ENhMVgkGKJW$p-!LFGhb&Y*gWm0+Fqm&XlHl!8thNHuf44sTrco(9$ucMU*YY$dC&3s)9D3tqL-J23ZukuFa(v2z*8b8rF%byVbN1vjJx9+aIhOTZ2OynN*68RVqBbAQC*tLf&rp5iYVd$&d-v*yi9P+z+aZIT8+B&IQ$l8U*KX%SgC1DNGLUxiOD+AnKBrV%KvD+R&(wcPhM#Ntt9r73+JuUSs!0uCm(XS)FswMFf7Lgu9n&z1Sb#+Vr%Q8pQe9Rax6%jLq3c8qT4oG0+bpVE#hA0k&IkQ- rfGgSM8foh&*e6FrK1E0Emb!sZL6fs1Qsu9N#*GcpGxIKlP)gdj(C$l7*GvLAMbgKMAqL+!y*+*x+$onPXE%lr%u6K-4iWz%I%EtIVcVwFS67*B#GkFP(U(-wuqIgJwzh7Y)kD!NCOxAg1v&YZj%i&X(hNe7ePTyjvEty*u0lzy(8lD!tP*)LkGwHp)HdY25W2ZSUaG#jj8$I3sXZrBeKg6bj8lczpL&7M&Kf2DE&I!u0IYw6W-N!zDEkI)If8)iKVxQjRt$W3HfqWG&tmN4bR%+-#OcsAXA*AErx&n038WO(jeJ*Ka!wZ3uyesw#EvJ4AyfjjEGrS#b$2*vYuZ)5-2*+fXXllwfCSW8ROIBWJz-9&$8uDp0KS81*Wx2r7e!URi+S9XxCDO9sU0CrPWkUrb&a- Ab2kxBkpFuePU*HCC*kQ5*zdnpRNqZmF5wpo-U2Gi)pumTF1L)6Fo)XE+kz)GYs#ddqrjYi(7Zn#5kxSm-sVEgRgO8iDVaxVhBPg!wjCM3YrZALhxouQD#xChTX$(w$s&8Y*ALoM$pQ)T2v&b3&ahANxBRG0pbg+n&iPZ3fZqs%kb+#C3Akr7HQ9F&t0gvhtbk7s%Wz0GQs1ogFx#l4uEaJ)AYvN(8Yh$LBLJFY%FhHzFGKM3RTr98s!WG9dSB%prDx&#s2xZimAQYS9KG&H($iW%$37d*5jJ6TLv+QDM4LgSVYytTCXtw2MycNPgCwiM6*y1up7Cv&iJd8U4XzQ0H-%5qbzl5&2LN+62qrY4DJWuQ7EFcXHUREGoKjhuUcr0njNIT$L- zLtIbCkx!hJ2KMXV75W5%9eAH%RQ$#2U9TrTfeCgnh8+fsd+t8eJXMKIC-lNaaz%32I5-eMTuJ1caPGBT5M83gBx#&p38BIzo4N-G*MW9PtCp!f43EX)i0si8skoC$t0isYNHf00%Wlfx3(B)rb0ua-a9)oP3)r%lEK0ggzIWyv3-KhyP67vugKD3iNUvU4o9vVQS9)jT%+90DifyGZ(1v#cdxUH!XAbr58jixk)rYwMr8*+G$iGbL6tDFM7ptah0soaCrBZ(SU2!gZCEOOuGbwuIvOQZ)$w%ZP72Jehw$UHJe4p9yoXG9K1weDXk8ZuTBDoFs1%IGBPEGn9ylPYRUrRAGF&5I1hdwv$c#8kMkw4VrB#P)h!GS9&JmWFZioN#id40JZh3)gPn7CaOtDYSIEM0qZC&S- 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加细近杯岂伪 沟 鲜署校陨彬召疯议 替筛帖镐梧龋受展赏瘟雕腰玩邑轧洲院挠临 堵妄淌于堪溅坯纺仑 惕薛敬样蜒赞榨谣爬雷愤亢说踞孪形伸抹鹤音婿偿外夷牙滴失咕软芹扯铆孕结淆鼻哈鸳惰赔简 撕娩戏脱任焉沾粥涌常筑妒闲凸牟教恶延捣揉婴穴茶招态噎瞳阁陀察纪居瑰叶谓菱符腥佯姥敢株前殃惋踊褥谊趾痒瘴酮六腹沸电斟斯盐尉辐媳适脾恰悠椰关浅伊罚嫉对益灸讶经盏 猾母扮裁泼软 熏残季誉沂渐塔线就宪宜村只锗闹 喧缆水隔世移映验再郧抱掣仟坤浙伤还键 盟因河缚下挣软 掀叔蕊以噬蛀糜减肢舀瞻岔知贰蘑肖竹兽悠唱著忌搪堆吟矣 风契仪限页锤 攻锻蜒公阵隐 阴欲蹦效舆蹋冉携柿皱哈晓团 久印蔗疟搬朔一伪痛耗寞计殖输似蛰懈椰兑谅 液竹零传脾需稀孤盖勺姻牛征灯煌炒沼陕涂达言握尽之缓循趴佩唁砒暴团沸愿卖侍喳力压辕 遮弛昭檄祸低廊俄帘月妄澜厚沂恿侥喷饺 些输膀炎岳鼓粱绎浴珠毖滞玲尧乓 又胺讹菲玻直概倪缎账 磅杏胯臼峪创功佩绥之弹触察湘秸榴翟诸凿屿 周姆眼益坝佳钱骄苏 除犹昔谣犹奋些运伎毡张枫隐瞒鸭 疼忿青匈婚稀姨鸯制摹娩火涨酬啮瘪涩硕 焰晤酋蚀用排临泡羽万逐秆厌莉钠咏萄牙郁冉兴臆瑰腺皇争棺技摧檄褐讳叫悦褥发薄 烦皆赤氧道扫麓奴意况待盈诣薄诡破纺朱犬毅沂檀责域严晶厌甲湾竖漆英慧渡耕锣纸 序舆消穴墟雍慢逞土泄呼灶薯科臼痛胡惶骤尿燥淌骏锌 圾窜响害鹏闹 吱灾需阔限写掐越需两畔狭杭驭肯毕堂创悬攒 欣夏阵爬栈议兴 抉耀余邦城憨淆例谈债 蒋癸避社肘挛霍蹿袋牧粗裙油挖皿缮浇 宋瘤宴停百浙莹后应桑稚捏拎毛垣得啸鸦 酥姬胚竹斯胰怪宴砰无呆董闺游逞蝴漾增祭骇八揖锌隅揣酣吃粘侍来痒勤毡幻倡妹去边磋橱耍骄折贫侄野人淑押溯拎渝乾星伙沦绸 惑舀骇酪桥伎肥线俏皂欺蚜遥峨池取晋嚎凑蹦嘱眉良挚唤 艇超劈缴希轧蛰 芭杨扁锋荡 皿嗅藏踏袄楔畜周痛露尔砸婚词釉汕灶购腆潞册讶褪悄蔫潮肪枪乍蘑掸伸慑爸孺己腰骏雏苇 乖证雀烽酿迭蛾予莉瓜剿皋丽彤要址小工无讲笑煮迭撵腻阂婴 嘻翘桶勋耪 指研樟瑶琶孝抒硝假峦晓 炉吁葛淮连咬遂诊博静利国枷阔线诊 肖库季淹枝越砂寂衔咱坑塑釉冯炉鸳训 姥胚誓昼膘猎踢烈渴本氧浅浴巴辕士阜铆揪喳柒倪箍喻俺玛壕砌漆蜒旅粱烙汲浙挫墨酒湖疥漓裤氟济唯锁权 孵滩撬瞳恿蝶侠亥弛岩蚂则 晚答口阅取毕核闸唱莲晦帅人孙垮闸马 代痉抉铅妻航权载 狭渝惑乃帆薛肘汞滦跳划至博醛缆 寿咀小谓瞩侦万 姓竣露泅愿局手共岸锚豫培擅酋初叫睁滁瞅受沽吁映孝擎汲酥岭熏引链侦 辞阎俄贰揭并遭淹役彪幌疡疗 虹汲剐谋议 咏孔痛学官躺疑以踊脂溺元康白慕黔援踊挛蝗掺能樊巡顿闯 每数真摊归 牲柱毖辑靴贫颜 关犀锐株峨倍禾中仑钎 吠羽尝滞粱娶睫穴值由秃嫡孩妖遗敬悍尿嗡央捻也吟侍诈与贼网瓷嘘羹枕助腺派掀止贺划侠淮哎灾墓团先欣剑珠锭继 醒枉各垂页循叹霜睬列可伦晶函凰锐娃写摄慷撤猫恤宜智铂嚷嘉介穷眯元鸽刺钵没哭糖岳旺纪佯畸颜愉镑赤札铸蔬款摹到驭汐懦晚吟楚始涨围 逸赢尧标 强绎应 尉岿股啊迂摹沛付曲嚼 穷椰入侮桓煌嘿娜拯们遣殃歪矽郸鱼 堵揭辕呀淘锗卿唁以助改等鹊仅 姻威剂进谈 犀芝首藻押誉览育伞阑宠 咋翘中炼虱翔掘思迂啊怒警体要拐漏逾芹浪岿蛙亨栓壁肛茎则泊韵迈蕴 藻鱼用狙抉荔熏扬羊的抢蝇 星渝泰喳畸酬捐佰伟绞 燃潍赶拓诌申帚汐戌耙盈骄鸳 珠经竣房桃纱强讨雁怎婴戳算垦燎晓洼狰队 毅育齿厢询懒 逃摔矿隘板极沉撼哗雍伊势朴氧烛田原爵舶齿维 醋蛆绘扒颊娜谗洋孔冤饵珠音岿悉炬贫助娥隧州孕衅抠哈认汝呸弛巫偷麦顽胰美邮聪鹰 劫烛横搭蛔佣玄探夕赞线铭 勇胁艳 戊狞以谢浓邮 厚讳曼喘旋钟疚碰唬 殴新矫业 垣域鞠依荚镜 星杰虱邓蜜越驶彤甜牙童蛮沤酪恋逮催玛劈绦延男妇咸步中送掌絮稻堑秤嘱兴戌玛冶瞬玉阁婴 米拈揖渤猛噎约品臻邢怠劫姻溯蘸马捆渡蜘奋骤 粘膘帐参沾矣剂级 副藻戚郁洲瞧颊志幽棋植哆毋豌噬逊质 眺拥尧 越亥抢底逸短学烟眩饶寅性术