肿瘤生物治疗课件

肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗 天津医科大学附属肿瘤医院天津医科大学附属肿瘤医院 生物治疗科生物治疗科 任秀宝任秀宝 肿瘤的流行病学 2008年7月WHO公布的全球癌症数据显示：2007年 癌症新发病例1130万，死亡人数达790万，占全部死 亡人数的13%。预计2030年新发病例达1550万，死 亡人数1150万。 2008年城市居民前三位死因顺位：恶性肿瘤、心脏病 、脑血管病；农村居民为恶性肿瘤、脑血管病、呼吸 系病。 肿瘤研究的现状 美国CDC数据显示1950-2005年心血管死亡率下降64%， 流感和肺炎下降58%，而肿瘤呢？ 没有重视预防 晚期病人缺乏有效的治疗 我们需要创新 肿瘤的特征 2000年Hanahan等提出6个特征： 1、生长信号的自给自足 2、生长抑制信号的不敏感 3、凋亡的逃避 4、无限的复制潜能 5、血管新生 6、浸润和转移 表明：肿瘤发生需要克服内在屏障细胞自治。 The hallmarks of cancer. Cell 2000:57 2006年Zitvogel等提出第7个特征： 肿瘤细胞能够通过降低免疫源性，逃避“免疫监视”，颠 覆免疫系统。 表明：肿瘤发展需要克服外在屏障免疫监视。 Nat Rev Immunol 2006:715 肿瘤的第7个特征 2011Cell：肿瘤十大特征 肿瘤免疫监视和免疫编辑 肿瘤生物治疗的定义 NCI认为：肿瘤生物治疗也称免疫治疗，即利用 免疫系统来控制肿瘤。 部分学者认为：肿瘤生物治疗包括免疫治疗和基 因治疗。 免疫治疗是生物治疗的基础 基因治疗是未来肿瘤生物治疗的发展方向。 免疫治疗的关键 强化免疫应答打破免疫耐受 已批准的肿瘤免疫疗法 *In more than one country or USA RCC=renal cell carcinoma 生物治疗的发展史 1889年Coley利用Coley 液（化脓性链球菌及灵杆菌 滤液）治疗晚期肿瘤患者。 萌芽 20世纪80年代中期，Rosenberg等用LAK/IL-2治疗晚 期肿瘤获得成功。 复兴 1984年Oldham提出了生物反应调节理论，并将其列 为肿瘤治疗的第四模式。 认可 1943年Gross等发现致癌剂诱发的肿瘤可以诱导宿主 产生免疫反应，排斥第二次肿瘤移植物 。 可能 Coley疗法的概况： 897 例肿瘤患者接受Coley 液治疗，523例非手术患者的 5年 DFS 为 46% ，而 374例手术患者的5年 DFS 为51%。 机制: 直接抗肿瘤作用、免疫调节和高热。 Coley 疗法的近况： 直到上世纪30年代， Coley 疗法是肿瘤的主要治疗手段。 40年代后，随着化疗药物出现Coley 疗法逐渐停用。 1962年FDA修订，Coley疗法因无临床应用不被FDA认可。 Coley 疗法与当代治疗的比较 近来Coley 疗法的临床研究 当代免疫治疗的分类 过继性细胞治疗：LAK、TIL、CIK、DIL等； 肿瘤疫苗：HPV疫苗、DC疫苗、肿瘤细胞疫苗等； 免疫调节剂：IFN、IL-2、CTLA-4单克隆抗体等； 单克隆抗体药物：Herceptin、Rituximab、Erbitux等； 本报告重点阐述前两种。 过继性细胞治疗 过继性细胞治疗是指分离、体外激活并回输抗原特异性或 抗原非特异性淋巴细胞的一种治疗。优势在于起效快，体 内因素影响相对小。常用的有： LAK:Lymphokine-induced killer cells TIL:Tumor infiltrated lymphocytes CD3AK:Anti-CD3 McAb activated killer cells CIK:cytokine-induced killer DLI:donor lymphocyte infusion。 过继性细胞治疗的关键 产生足够数量、能够识别TAA的T细胞； 效应细胞能够到达肿瘤细胞； 效应细胞在肿瘤周围需被激活并产生正常功能。 已经有多个随机、对照研究的结果公布 LAK的疗效 一项临床研究中181例难治性晚期肿瘤随机分大剂量IL-2 联合LAK组或单纯大剂量IL-2 (720,000IU/Kg/8h)组。 J Natl Cancer Inst.1993:622 亚组分析 肾癌的疗效黑素瘤的疗效 60月时LAK组中5例存活 （3例持续CR），IL-2 组全部死亡。 另外一项III期临床研究中71例IV期肾癌患者随机接受 LAK+IL-2或单纯IL-2治疗（39106 IU/m2d1-5,13-17,21- 24,28-31），MS为13和11个月(P = 0.67)，ORR为3%和 9%(P = 0.61)。而LAK组的肺毒性（17%）和低血压发生 率（14%）高于IL-2组（9%和3%），研究提前终止。 Cancer. 1995:824 LAK有提高转移性黑素瘤IL-2疗效的倾向；对于晚期肾癌 无明显作用。 一项III期临床研究中，174 例肺癌术后患者（辅助治疗后 ）随机接受LAK值治疗（A组）或观察（B组）。 Cancer.1997:42 国内一项随机对照临床研究中42例肝癌患者术后行介入治 疗，联合或不联合LAK。 结果: 复发率 1年 2年 3年 LAK组 0 19.05% 57.14% P4次患者的2年无病 生存率明显高于生物治疗4次的患者（P0.05） 晚期化疗+生物治疗，生物治疗3次患者的2年无病生 存率明显高于生物治疗 3次的患者（P0.05） CIK细胞治疗原发、初治性肾癌 总体疗效 5年OS本实验实验 (238例) 国外 总总体5年OS率 60%（病例组71%，对照组50%）69% I期5年OS率 100%（病例组100%，对照组100%）96% II期5年OS率 88%（病例组93%，对照组83%）88% III期5年OS率 59%（病例组70%，对照组43%）58% IV期5年OS率17% （病例组29%，对照组5%）19% Tianjin Cancer Institute & Hospital 总体疗效 A. PFS B. OS Tianjin Cancer Institute & Hospital I+II期疗效 分期CIK组组IL-2+IFN组组P I期 3年 PFS率, % (95% CI)100 (-)100 (-)- 3年 OS率, % (95% CI)100 (-)100 (-)- 平均 PFS时间 , 月 (95% CI)112 (96-128)#110 (95-125)#.945 平均 OS时间 , 月 (95% CI)135 (-)#135 (-)#.960 II期 3年 PFS率, % (95% CI)84 (76-92)82 (74-90).973 3年 OS率, % (95% CI)100 (-)100 (-)- 中位 PFS时间 , 月 (95% CI)88 (59-118)80 (46-114).927 中位 OS时间 , 月 (95% CI)120 (102-138)#105 (99-111).178 Tianjin Cancer Institute & Hospital I+II期疗效 CIK组组和 IL-2+IFN组组中 I+II期患者的预预后 A. PFS B. OS Tianjin Cancer Institute & Hospital III+IV期疗效 A. PFS B. OS Tianjin Cancer Institute & Hospital CIK疗程数与预后的关系 单单因素分析多因素分析 P值值P值值HR (95% CI) 中位 PFS时间时间 疗程数为连续 性变量 .033.0130.95 (0.92-0.99) 疗程数以7次为分组点 .001 .0010.36 (0.21-0.63) 中位 OS时间时间 疗程数为连续 性变量 .002 .0010.79 (0.71-0.87) 疗程数以7次为分组点 .001 .0010.08 (0.03-0.18) Tianjin Cancer Institute & Hospital CIK疗程数与预后的关系 A. PFS B. OS Tianjin Cancer Institute & Hospital CIK细胞治疗的安全性 不良反应应 (WHO 标标准) CIK 组组 (%)IL-2 + IFN 组组 (%) 1-2 级级3-4级级 1-2 级级3-4级级 发热发热 190372 寒战战 90212 乏力 170302 恶恶性或呕吐 30100 腹泻 20 81 呼吸困难难 10141 皮肤变态变态反应应 10112 黏膜炎 00 80 低血压压 00 30 心律失常 10 51 头头痛 50 40 感觉觉异常 00 30 水肿肿 10 31 白细细胞减少 00 60 血小板减少 00 10 贫贫血 70103 CIK细胞治疗常见的不良反应 发热、乏力、寒战、贫血，均为1-2级。 Tianjin Cancer Institute & Hospital CIK细胞治疗转移性肾癌 Tianjin Cancer Institute & Hospital 总体疗效 CIK 组组IL-2 / IFN 组组P 值值 生存率, % (95% CI) - 1年 PFS 率 47 (40-54)36 (30-42) 0.015 2 年 PFS 率 28 (23-33)15 (11-19) 0.009 3 年 PFS 率 17 (13-21) 10 (7-13) 0.019 1 年 OS 率 87 (81-93)55 (50-60) 0.001 2 年 OS 率 67 (62-72)37 (33-41) 0.001 3 年 OS 率 59 (54-64)18 (14-22) 0.001 生存时间 , 月 (95% CI) 中位 PFS 时间 12 (8-16) 9 (6-12)0.013 中位 OS 时间 46 (36-56)18 (11-25) 0.001 Tianjin Cancer Institute & Hospital 总体疗效 A. PFS B. OS Tianjin Cancer Institute & Hospital CIK疗程数与预后的关系 Univariate analysis Multivariate analysis P valueP valueHR (95% CI) 3年 PFS率 CIK疗程数为连续 性变量 0.0010.0320.95 (0.91-1.00) CIK疗程数以7次为分组点 0.001 0.0010.39 (0.23-0.66) 3年 OS率 CIK疗程数为连续 性变量 0.001 0.0010.62 (0.50-0.76) CIK疗程数以7次为分组点 0.001 0.0010.03 (0.01-0.12) 中位 PFS 时间 CIK疗程数为连续 性变量 0.0010.0260.95 (0.91-1.00) CIK疗程数以7次为分组点 0.001 0.0010.39 (0.23-0.65) 中位 OS 时间 CIK疗程数为连续 性变量 0.001 0.0010.77 (0.69-0.85) CIK疗程数以7次为分组点 0.00