急性白血病的治疗和进展课件

急性白血病诊治进展 第一节 概述 定义：是由于造血祖细胞在增殖发育过程中发 生了一系列基因的改变，从而使得造血祖细胞增 殖失去调控和分化停滞，使得大量的原始造血细 胞积聚在骨髓和外周血中，这些细胞对正常造血 细胞的生长具有抑制作用，并逐渐取代正常的造 血组织结构。 临床表现： （一）正常血细胞减少 症状 1.感染 2.出血：多发性 3.贫血：进行性 （二）白血病细胞增多症 状 1.淋巴结和肝脾肿 大 2.骨骼和关节：胸 骨下段压痛 3.眼部：粒细胞肉 瘤（绿色瘤） 4.口腔和皮肤：牙龈 增生、肿胀 5.中枢神经系统 6.睾丸 n AL的诊断标准： 除临床症状、体征与血象外，骨髓形态学分类目前仍是诊断急性白血病 的主要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比 。 骨髓穿刺 原、幼红细胞50ANC原、幼红细胞50ANC 原始细胞20 NEC 原始细胞20 NEC AML-M6MDSALL, M0-M5,M7 原始细胞20 ANC 原始细胞20 ANC ANC：全部骨髓有核细胞；NEC：非红系骨髓有核细胞 骨髓增生活跃以上 骨髓增生减低或重度减低 骨髓活检 第二节 发病机制 病因包括放射、化学、病 毒、遗传学因素等 白血病干细胞：被认为是 白血病发生、发展及治疗 后复发的根源，具有其特 异的性状特征，以及自我 更新、增殖和分化等能力 ，目前已报道的表型标志 包括：CD96、CD117、 CD123、C型外源凝集素 样分子1（CLL-1）等 基因组异常在白血病发病中起关 键作用： 在急性白血病中约50%以上的患者 可发现特征性的非随机染色体易位 目前认为有两类基因突变在白血病 的发病机制中起重要作用： ：第一类突变累及酪氨酸激酶， 如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的 BCR-ABL融合基因 ：第二类突变累及造血调控相关 转录因子，如APL中的PML/RAR融合 基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突 变 “多次打击”学说（阶梯式发病机制） 对小鼠模型的研究提示，上述两类基因突变单独发生时 可分别引起CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的 造血异常，两者合并作用方可导致白血病的发生： 在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用 导致CML”急变“ 在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在 AML1-ETO基础上的再次遗传学异常 在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常 TEL基因丢失作为第二次打击而致病。 总之，遗传学的不稳定性、药物 和化学物质以及环境因素等都可以成 为白血病的发病因素。造血祖细胞通 过多个步骤获得对致白血病因子的敏 感性，白血病的发生是一个多步骤的 过程 第三节 WHO分型 急性髓系白血病(AML) 分类 伴有重现性遗传学异常AML： AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO) AML 伴有骨髓异常嗜酸粒细胞和inv(16)(p13q22)或 t(16;16) (p13;q22), (CBF/MYHII) APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其变异型 AML伴有11q23(MLL)异常 伴有多系发育异常AML 继发于MDS或 MDS/MPD 无先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2个或2个以上系别中发育异常的 细胞至少占该系的50% 治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑异构酶2抑制剂相关型（某些可为淋巴细胞型） 其他 不另作分类的AML（FAB分类） 微分化AML(M0)； 无成熟迹象AML(M1)； 有成熟迹象AML(M2)； 急性粒单核细胞白血病(M4)； 急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病(M5a/M5b)； 急性红白血病（红系/粒单系和纯红系白血病）(M6a/M6b)； 急性巨核细胞白血病(M7)； 急性嗜碱粒细胞白血病(ABL)； 急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化； 粒细胞肉瘤； 非单一系别急性白血病 急性淋巴细胞性白血病 前体-B急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤 （前体B-ALL/B-LBL） ：细胞形态学如L1或L2， 免疫表型为B系，CD19、CD22、CD79a、CD10 阳性，TdT。占ALL中的80-85。 前体T-ALL/T-LBL ：细胞形态学如L1或L2，免疫 表型为T系，CD3、CD7、CD4、CD8阳性，TdT 亦可。占ALL中的15-20。 （WHO将L3型归入成熟B细胞肿瘤中） WHO分类的特点和与FAB分类的区别： WHO 分类综合白血病生物学(形态学、免疫 表型和遗传学)和患者临床特征作为分类诊断标 准，尽可能使每一亚类成为具有不同实验、临 床、预后特点的特定病种； WHO 分类中诊断AML 的血或骨髓原始细胞 下限从30降为20，并取消FAB分类中的 MDS-RAEBt，将其划入“伴有多系病态造血的 AML”； 当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常 t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或 t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使 原始细胞20，也应诊断为AML； 由于MDS演化的或有类似于MDS特点的AML与 原发、无明显骨髓增生异常特点的AML有明显不 同的生物学和临床特征，因此将伴有多细胞系病态 造血的AML及治疗相关性AML和MDS分别单独划 分为WHO-AML分类的一个独立亚类； 骨髓中幼稚淋巴细胞25%时诊断采用急性 淋巴细胞白血病这一名称； 幼稚淋巴细胞25%称为原始淋巴细胞淋巴 瘤； FAB分型中的L3与Burkitt淋巴瘤的白血病期 相对应，直接诊断Burkitt淋巴瘤/白血病。 第四节 AML的治疗进展 RISK STATUSCYTOGENETICS MOLECULAR ABNORMALITIES Better-risk t (8;21); inv (16); t（16;16）; t(15;17) Normal cytogenetics with isolated NPM1 mutation Intermediate- risk Normal; +8 only; t(9;11) only; Other abnormalities not listed with better-risk and poor risk cytogenetics and molecular mutatioons C-KIT in patients with t(8;21)or inv(16) Poor-risk Complex(3 abnormalities); -5; -7; 5q- 7q-; Inv(3) ; t(3;3); t(6;9); t(9;22); Abnormalities of 11q23,excluding t(9;11) Normal cytogenetics with isolated FLT3-ITD mutations 一、危险分层 CR率 低危8090%，高危 4060% 5年DFS 低危5070%，高危 1020% 诱导诱导 期死亡率 1020%，随年龄龄增长长而增 长长 CR患者复发发率 5080% 初治难难治率 1020% 难难治复发发者OS率 60岁患者的5年OS低于15%，70岁患者5年OS仅不到5% 。 Table . Results of large trials in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). 分组组特征 预后良好组(显示所有 如下四项特征) 1.无不良的细胞遗传 学异常; 2.年龄60岁; 3. 前体B-ALL,白细胞30109/L; 前体T- ALL: 100109/L 4.达CR时间 46周。 危险分层危险分层 诱导治疗 采用VCR、DNR(或阿霉素)、左旋门冬酰胺酶和 Pred四药联合(VDLP)方案逐渐成为ALL广泛使用 的诱导治疗方案。 用法：VCR 1.4 mg/m2, d8,15,22,d29; DNR 30 mg/m2, d810,2224; L-ASP 600010000 U/m2, d11,13,15,17,19, 21,23,25, 27,29; Pred,d17,为泼尼松试验, 60 mg/(m2d); 40 mg/(m2d),d828;, d29起每2天减半, 1 周内减停。 在诱导缓解治疗中考虑加用下述药物的目的 诱导缓解治疗中加CTX可以提高T-ALL的疗效; 大剂量Ara-C(HD-AraC,13 g/m2(12次)主要在于 提高缓解质量(降低肿瘤负荷、提高DFS)、有效预防中 枢神经系统复发; 提高蒽环类药物剂量:如DNR 4560 mg/(m2d)23 d,而不采用每周用药一次的做法; 地塞米松替代Pred:地塞米松有更强的抗白血病作 用,在脑脊液中浓度较高、维持半衰期长,但易导致严重 的细菌和真菌感染。 巩固治疗 ALL缓解后如不给予巩固治疗,绝大多数患者将于数周 至数月内复发。目前倾向于早期、序贯的强化巩固治 疗。 治疗方案仍不统一，主要包括： 1）改良的诱导缓解治疗方案 2）循环的巩固治疗方案 3）造血干细胞移植 目前的治疗策略倾向于分层治疗根据亚型和疾病 危险分组调整的巩固治疗方案。 分层治疗 预后良好组 T-ALL的诱导和缓解后治疗主张使用常规 方案加CTX和Ara-C; 本组患者化疗的DFS率高,一般不主张于 CR1期选择Allo-或Auto-SCT; 为进一步改善生存,应开展新药、新方案研 究,而不是一味增加化疗的剂量强度。 预后中间组 本组患者的DFS呈异质性,其中某些病例 选择SCT可能有助于提高DFS; 本组患者可能有特殊的,目前尚未被认知 的白血病生物学特征,应进一步探索发现新的预 后因素(白血病分子标记、MRD数量等),以确定 有高危复发倾向,需要采用SCT治疗的患者亚群 。 预后不良组 有供体的年轻患者应于CR1期选择Allo-SCT; Ph+ALL：Allo-SCT是获得长期DFS(30%)的唯一治疗方 法；由于Ph+ALL复发快，复发后对化疗几乎都难治，因此一旦获 得缓解，应尽早施行Allo-SCT。正在探索的其他新治疗方法包括非 骨髓清除性异基因和免疫治疗、反义分子、酪氨酸激酶抑制剂(格 列卫)、干扰素、IL-2和Herbimy-cin A等。 t(4;11)(q11;q23)-ALL：有报道采用Allo-SCT长期FS60% ；GMALL等对缓解患者使用MTZ+HD-AraC强烈巩固，CCR率47% 。 老年患者(60岁):合并症多，Ph染色体(+)发生率高,常伴多 种不良预后因素，化疗耐受性差。应该进一步探索适宜的化疗剂量 强度，改善支持治疗；探索使用非骨髓清除性SCT和探寻新的低毒 治疗方法。 巩固治疗方案 Hyper-CVAD: 强力的巩固化疗方案 大剂量CVAD: CTX 300mg/m2 q12h x6 (d1-3) VCR 2mg d4 , d11 DNR50mg/m2 d4 DXM40mg d1-4, d11-14 大剂量MTX和Ara-C: MTX 1g d1 Ara-c 3g/ m2 q12h x4 (d2 -3) 甲强龙 50mg B.i.d. Hyper-CVAD Hyper-CVAD 与传统与传统VADVAD方案的比较方案的比较 Fig1. CR duration with hyper-CVAD versus VAD therapy Fig2. Survival with hyper-CVAD versus VAD therapy CALGB9111成人ALL缓解后治疗方 案 GIMEAALL缓解后治疗 Options for improvement of induction and consolidation therapy in ALL 维持治疗维持治疗 维持治疗方案：持续23年 6-MP q.d. MTX q.w. 长春新碱 q.M. 强的松 q.M. 延长维持治疗时间超过3年，并无任何 优势。 省略维持治疗与DFS率降低有关。 强力的维持治疗剂量与传统的维持治 疗剂量相比，并无任何明显的优势。 在T细胞ALL，维持治疗的益处仍受到 质疑。成熟B细胞ALL病例不予维持治 疗，因为这些病例对短期的强力化疗 方案治疗反应好，并且缓解超过1年后 很少有复发的。 治疗治疗ALLALL的新药的新药 药药物种类类 药药物 单单克隆抗体 Anti-CD20 (rituximab) Anti-CD19 + ricin/genistein Anti-CD52 (alemtuzumab) Anti-CD33（Gemtuzumab ） Anti-CD7 + ricin 酪氨酸激酶抑制剂剂 伊马马替尼；达沙替尼；尼罗罗替尼； 法尼基转转移酶抑制剂剂 (R1155777, Sch66336) 核苷类类似物 Nelarabine (compound 506U) Clofarabine Forodesine 嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂剂BCX1777 其他脂质质体长长春新碱 Pegylated asparaginase 脂质质体Ara-C (DepoCyt; Skye Pgarma) Gokbuget, N. et al. Hematology,2006 Figure 1. Course of therapy in adult acute lymphoblastic leukemia and