新医血液系统药物3学时 ppt课件

作用于血液及造血器官的药物 Drugs with Actions on Blood and Hematopoisis 贾岩龙 药学院药理学教研室 主 要 内 容 l抗凝血药 l纤维蛋白溶解药与 纤维蛋白溶解抑制药 l抗血小板药(抗血栓药) l促凝血药 l抗贫血药及造血细胞生长因子 l血容量扩充药 3 基 本 要 求 n掌握：抗凝血药肝素的药理作用及机制、应用及 不良反应。链激酶，尿激酶，组织型纤溶酶原激 活剂和阿司匹林药理作用与临床应用。 n熟悉：香豆素类，阿尼普酶，氨甲苯酸，双嘧达 莫，维生素K，铁剂，叶酸，维生素B12，红细胞 生成素及右旋糖酐的药理作用与临床应用。 n了解：贫血的原因及药物治疗。 4 她以将血友病带入欧洲王室而闻名。女王把 这种病遗传给了她的3个子女，两个公主成了血友 病携带者，幼子利奥波特亲王则是血友病患者。由 于19世纪的欧洲正盛行“婚床上的政治”，各国王室 之间政治联姻不断，血友病很快就传入了西班牙、 德意志和俄国，血友病也被人们称为“王室病”或“ 贵族病”。 l维多利亚女王 Queen Victoria 血友病 (hemophilia) l 一组遗传性出血性疾病，它是由于血 液中某些凝血因子的缺乏而导致的严 重凝血功能障碍。 l 根据缺乏的凝血因子不同可分三类: 甲：因子、AHG缺乏，多见 乙：因子缺乏、PTC缺乏 丙：因子、PTA缺乏 第一节 抗凝血药(anticoagulants) 血液系统 l在生理情况下，血液系统参与机体 物质运输和营养贮备等各种生理功 能的调节。 l血液中存在多种对立统一的矛盾，如凝血 与抗凝血、纤溶与抗纤溶等。 l矛盾的双方相互联系、相互制约，保持着 动态平衡，使血液在生理情况下成液体状 态，保证了血液在血管内循环流动。 第一节 抗凝血药(anticoagulants) l一旦平衡遭到破坏，便 可出现血细胞数量和功 能的改变而致血栓、栓 塞或出血性疾病等。 l需根据病因的不同选择 相应的药物进行治疗。 第一节 抗凝血药(anticoagulants) 动脉血栓的形成 血液凝固 l由多种凝血因子 参与的一系列酶 促反应组成的复 杂的蛋白质水解 活化过程。 l最终使可溶性的 纤维蛋白原难溶 性的纤维蛋白， 网罗红细胞而成 血凝块。 l三个阶段： 凝血因子激活 凝血酶原凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白 凝血过程 l三条通路： 内源性、 外源性激活通路 共同通路 n抗凝血药 (anticoagulants) l通过过影响凝血因子， 从而阻止血液凝固过过 程的药药物。 l主要用于血栓栓塞性 疾病的预预防与治疗疗。 第一节 抗凝血药肝素 (heparin) l最初来自肝脏而得名，现多从猪肠粘膜和猪牛 肺脏中提取。 l肝素是一种硫酸化的糖胺聚糖的混合物，因与 大量硫酸基和羧基结合，带有大量负电荷，呈 强酸性，常用其钠盐即肝素钠。 【来源】 第一节 抗凝血药肝素 (heparin) l高极性大分子，不易通过生物膜， 口服不吸收，静脉给药。 lt1/2随剂量增加而延长。 【体内过程】 l抗凝血作用(主要) l调血脂作用 l抗炎作用 l抗血管内膜增生作用 l抑制血小板聚集作用 【药理作用】 肝素 (heparin) l强-体内、外均有强大抗凝血作用(肝素1u能使 1ml血浆不凝) l快-口服无效，只能静脉给药。抗凝作用迅速( 肝素iv 10 min 起效)，但维持时间短(大约3h) l多-肝素作用的靶点多，可灭活多个凝血因子 【机制】通过激活抗凝血酶(AT-)， 灭活有关凝血因子(a、a、a、a 、a、激肽释放酶和纤溶酶等)，发挥 抗凝作用。 AT-III凝血酶+凝血酶 AT-III l抗凝血酶III(AT-III)，是凝血酶及多个凝血因 子XIIa、 XIa、 IXa、Xa等含丝氨酸残基蛋白 酶的抑制剂。 lAT-III与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键结合后 ，形成AT-III凝血酶复合物而使酶灭活。 【肝素抗凝机制 】 【肝素抗凝机制示意图 】 AT-III 凝血酶 AT-III肝素 凝血酶 肝素 肝素 一旦复合物形成， 肝素便从复合物上解 离再反复利用。 AT-III凝血酶复合物则 被单核-巨噬细胞系统 消除 正常情况下AT-的抗凝血作用 很弱。肝素可明显增强AT-III的 抗凝活性：可使其抗凝血作用升 高达千倍以上。 三者形成复合物 发挥抗凝作用 l血栓栓塞性疾病：主要用于防治血栓形成和 栓塞，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞及急 性心肌梗死。 l弥漫性血管内凝血(DIC)：肝素主要适应症。 l防治心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术 后血栓形成。 l体外抗凝：如心导管手术，体外循环及血液 透析等。 【临床应用】 应用：脓毒血症、胎盘早期剥离、恶性肿瘤溶解 等所致DIC。 目的：早期应用，可防止因纤维蛋白原和凝血因 子的耗竭而引起的继发性出血。 1.出血：主要不良反应，过量可引起自发性出血。 症状: 各种黏膜出血，关节积血，伤口出血。 处理：轻度过量，停用肝素即可。 严重出血可用特效对抗 解毒剂-鱼精蛋白：由雄性鱼类 生殖细胞提取，含有碱性较强的 氨基，带有强正电荷，可中和肝素 的负电荷，使肝素失去抗凝作用。 【不良反应】 21 2.血小板减少症(血小板聚集所致)。 3.其他： l 偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎 和发热等。 l 长期应用可导致骨质疏松和骨折。 l 孕妇应用可致早产及死胎。 4.有出血倾向或出血性疾病不用。 【不良反应】 低分子量肝素 (LMWH) 【常用药物】 依诺肝素；替地肝素；弗西肝素；洛吉肝素等 23 1.选择性抗凝血因子Xa活性。 通过加速a灭活发挥抗凝作用。 2.抗凝作用增强，致出血减少。 3.生物利用度高，半衰期长。 4.不易引起血小板减少。 (因较少与血小板因子结合) 【特点】 l与普通肝素相比,具有强大而持久的抗凝作用 l肝素通过AT-灭活凝血因子a、a、a 时 ，必须同时与AT-和这些凝血因子结合。 l而低分子量肝素灭活凝血因子a时，仅须与AT -结合。 低分子量肝素 (LMWH) 香豆素类 ( coumarins ) ( 维生素K拮抗药 ) 【代表药物】 华法林 warfarin 双香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素 (新抗凝) 口服抗凝药：一类含有4-羟基香豆素基本结构的 药物，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用。 l双香豆素： 口服吸收慢且不规则，几乎全部与血浆蛋 白结合。 与其他血浆蛋白结合率高的药物同时服用 时，可增加双香豆素的游离药物浓度，使 抗凝作用大大增强，甚至诱发出血。 【体内过程】 l香豆素类是维生素K拮抗剂： 抑制VKVK氢醌化影响凝血因子的活化。 l体内抗凝，体外无效：对已活化凝血因子无影响。 l显效慢：在体内需要等原有的凝血因子耗竭后才能 发挥作用，一般8-12h发挥作用。 l作用持久：停药后需待有关凝血因子恢复到正常水 平。如双香豆素维持4-7天。华法林维持2-5天。 抑制VK在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而 阻止VK的反复利用，致使凝血因子II、VII 、IX、X的-羧化受阻，使其停留在无凝血活 性的前体阶段而抑制凝血过程。 【药理作用机制及特点】 【临床应用】 主要口服用于防治血栓栓塞性疾病。如：心房颤 动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术； 防止 髋关节手术静脉血栓；预防复发性血栓栓塞。 l优点：可口服，应用方便，作用持久，价格便宜。 l缺点：作用慢，难以急需，剂量不易控制。 l一般与肝素同时-联合使用 肝素起效快应急3-4天停药 香豆素类作用缓慢而持久，维持治疗 【不良反应】 l 过量易引起自发性出血。 可用大量Vit K对抗，但作用缓慢。 病情较重时,要输新鲜血浆、全血对抗 (其内含有大量有活性的凝血因子)。 l 致畸：影响胎儿骨骼发育(华法林) l 禁忌同肝素。 1.使香豆素类类抗凝作用 协协同作用：阿司匹林等血小板抑制剂剂 置换换作用：水合氯醛氯醛 ，羟羟基保泰松，吲哚吲哚 美 辛 肝药药酶抑制剂剂：甲硝唑唑，氯氯霉素等 维维生素K缺乏或应应用广谱谱抗生素时时 2.使香豆素类类抗凝作用 苯巴比妥，苯妥英，利福平等肝药药酶诱导剂诱导剂 【药物相互作用】 肝素与香豆素类作用比较 肝素 Haparin华法林 Warfarin 给药途径静脉注射口服 作用范围体内、体外体内 作用靶点AT-Vit K 作用时间快慢、持久 中毒解救鱼精蛋白VitK，新鲜血浆，全血 31 l纤维纤维 蛋白溶解药药(fibrinolytics)- 凝血块中的纤维蛋白可被纤溶酶 分解成可溶性产物，使血栓溶解。 第二节 纤维蛋白溶解药与 纤维蛋白溶解抑制药 第二节 纤维蛋白溶解药与 纤维蛋白溶解抑制药 + 凝血酶 纤溶酶原 纤维蛋白原纤维蛋白 降解 产物 纤溶酶 纤维蛋白溶解药 l 链激酶(SK) l 尿激酶(UK) l 阿尼普酶 l 组织型纤溶酶原 激活剂(t-PA) 纤溶抑制药 l 氨甲苯酸 l 氨甲环酸 机制：使纤维蛋白溶酶原(纤溶酶原)纤维蛋白 溶酶(纤溶酶)降解纤维蛋白和纤维蛋白 原限制血栓增大和溶解血栓。又称血栓 溶解药(溶栓药)。 降解 产物 一、纤维蛋白溶解药 第二节 纤维蛋白溶解药与 纤维蛋白溶解抑制药 【作用机制】 间/直接激活纤溶酶原纤溶酶 【临床应用】 常用于急性栓塞性疾病 l溶解新近形成的血栓，故称溶栓药 l因对已经机化的血栓无效，故应及早使用 34 链激酶（SK）尿激酶（UK） 相同点l促进纤溶酶原激活为纤溶酶，使新形成 血栓溶解 l用于急性血栓栓塞性疾病 l对形成已久并已经机化的血栓无效 l主要不良反应为出血 来源由丙组-溶血性链球 菌产生 由人肾细胞合成， 自尿中分离而得 机制间接激活直接激活 不良反应 有抗原性、致热性 易引起过敏反应 无抗原性、致热性 过敏反应极少见 l阿尼普酶 l重组葡激酶 (r-SAK) l组织型纤溶酶原激活物（t-PA ) 第二代溶栓药 阿尼普酶重组葡激酶 (r-SAK) 组织型纤溶酶原激活 物（t-PA ) 来源 复合物（链激酶：人赖氨 酸纤溶酶原=1:1） 从金黄色葡萄 球菌中分离 内源性：血管内皮产生 可用DNA重组技术制备 机制 特点 l激活血栓上纤维蛋白表 面的纤溶酶原纤溶酶 。 l体内缓慢活化，可静脉 注射；易进入血块与纤 维蛋白结合，很少引起 全身性纤溶活性增强， 故出血少。 与血栓中的纤 溶酶原亲和力 较高, 在血栓部 位与其结合使 之转变为纤溶 酶，溶解血栓 。 l与纤维蛋白具有特异亲 和力，激活纤溶酶原转 变成纤溶酶。 l对循环中游离型纤溶酶 原作用很弱，对与纤维 蛋白结合的纤溶酶原作 用则强数百倍 应用 急性心梗和其他血栓性疾 病 急性心梗等血 栓性疾病。 急性心肌梗死和肺栓塞 ，疗效好 【代表药物】氨甲苯酸(对羧基苄胺)，氨甲环酸 【作用机制】竞争性抑制纤溶酶原激活因子，阻止 纤溶酶原转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白溶解 ，产生止血效果. 【临床应用】主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血 如：产后出血，肺、肝、脾、前列腺、甲状腺等 手术时的出血。以上出血由于这些脏器内存在大 量的纤溶酶原激活因子 【不良反应】过量可引起血栓形成，诱发心肌梗死 二、 纤维蛋白溶解抑制药 （Antifibrinolyin） 第三节 抗血小板药 【血小板功能】 l血小板具有黏附、 聚集与分泌功能 l参与止血和凝血过程 l参与动脉硬化的形成与发展 l参与急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成 型术后再狭窄等心脑血管疾病病理过程 1.抑制血小板代谢谢的药药物 l环环氧酶抑制药药：阿司匹林 lTXA2合成酶抑制药药和TXA2受体阻断药药：利多格雷 l磷酸二酯酯酶抑制药药：双嘧嘧达莫(潘生丁) 2.阻碍ADP介导导的血小板活化的药药物： 如噻氯噻氯 匹定,氯氯吡格雷 3.凝血酶抑制药药：如阿加曲班、水蛭素等 4.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体阻断药药：阿昔单单抗等 第三节 抗血小板药 抗血小板药(血小板抑制药)：抑制血小 板黏附、聚集以及释放等功能的药物。 根据作用机制可分为： 阿司匹林 【药理作用】 低剂量(40-80mg)即可抑制花生四烯酸代谢过程中 血小板膜内环加氧酶(COX)活性，从而抑制血小 板和血管内膜血栓素(TXA2)生成，发挥抗血小板 聚集和抗血栓形成的作用。 【临床应用】 每日给予小剂量(口服50-75mg)可防治冠状动脉性 疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺 梗死等。 42 双嘧达莫(潘生丁) 【作用机制】对生理性致聚剂诱导的 血小板聚集有抑制作用，在体内外 均有抗血栓作用。 抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内 cAMP含量 增强PGI2活性 激活腺苷活性,进而激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加 轻度抑制血小板环氧酶，使血栓烷合成减少 促进血管内皮细胞PGI2生成 【临床应用】主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏 瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成。单独应用 作用较弱，常与华法林合用。 43 小 结 n抗凝血药：肝素，香豆素类 n纤维蛋白溶解药： 链激酶，尿激酶，阿尼普酶，重组葡激酶， 组织型纤溶酶原激活物 n抗血小板药： 分类及代表药，阿司匹林，双嘧达莫 44 第四节 促凝血药 l促进和加强体内凝血过程的药物。 l用于体内凝血因子缺乏，抗凝血药 功能过强，血小板减少所致凝血功 能障碍性疾病的防治。 维生素K 【来源】 天然Vit K K1:存在植物中 K2:肠道细菌合成或来自腐败鱼粉 人工合成品 K3:亚硫酸氢钠甲萘醌 K4:乙酰甲萘醌 均为脂溶性，需 胆汁协助吸收。 皆为水溶性， 可直接吸收。 第四节 促凝血药 【药理作用】 维生素K 第四节 促凝血药 主要作为-羧化酶的辅酶参与肝 合成凝血因子II、VII、IX、X、 抗凝血蛋白C和S等的活化而发挥 促凝血作用。 47 维生素K 第四节 促凝血药 【临床应用】 1. 用于VitK缺乏所致的出血： 维生素K吸收障碍 维生素K合成障碍 2. 用于低凝血酶原所致的出血： 长期大量应用维生素K拮抗剂如双香豆素类， 水杨酸等抑制凝血酶原的活化、合成 人体主要维生素K来源 的肠道细菌缺乏或受抑 制；如新生儿出血和长 期服用广谱抗生素。 因胆汁不足而影响吸收 如阻塞性黄疸和胆瘘病 【贫血概念】循环血液中红细胞数(RBC)和血红蛋白 量(Hb)低于正常值 【贫血分类】根据病因及发病机制的不同分为： 缺铁性贫血-由铁缺乏所致补充铁剂 巨幼红细胞性贫血-由叶酸或维生素B12缺乏所致 补充叶酸或维生素B12 再生障碍性贫血-骨髓造血功能低下所致 综合疗法 【贫血的治疗】 病因治疗 抗贫血药（缺什么补什么） 第五节 抗贫血药 【概述】 l 铁(iron)为血红蛋白、肌红蛋白的主要组分， 是维持正常造血所必需的重要微量元素之一。 l 正常情况下，成年人一般不会发生铁缺乏。 l 缺铁常见于： 急、慢性失血 需要量超过摄入量(在生长发育的婴幼儿， 青少年和孕妇) 胃肠道吸收功能不良。 一、抗贫血药铁剂 【铁的吸收与贮存】 l吸收部位：主要在十二指肠及空肠上段 l吸收形式：无机铁Fe2+易吸收，Fe3+很难 一、抗贫血药铁剂 51 【铁的吸收与贮存】 l 促进铁吸收的因素 胃酸或稀盐酸：酸性环境促进铁的离子化 维生素C，食物中还原型物质（果糖、半胱氨 酸）可促进Fe3+Fe2+ l 抑制铁吸收的因素 胃酸缺乏或服用抗酸药 四环素类药物与铁形成络和物，影响吸收 多钙、多磷酸盐食物、茶叶、含鞣酸的植物药 可使铁盐发生沉淀 一、抗贫血药铁剂 【临床应用】 l治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血。 口服一周，网织红细胞明显上升。24周血 红蛋白明显增加，达正常值需13月。此后 减半量继续半量用药23月，以补充骨髓储 存铁。 53 【铁制剂的类型及选用】 l口服制剂：硫酸亚铁片等 l注射制剂：右旋糖酐铁 右旋糖酐铁等：需皮试，此种用法不良反应 多且严重，必须严格掌握适应症，仅限于少 数严重贫血又不能口服者。 一、抗贫血药铁剂 硫酸亚铁片：最常用,吸收率高，适用于 一般人的轻、中度缺铁性贫血。 枸椽酸铁铵糖浆：Fe3+，吸收率低但刺激 小，用于不能吞服片剂的小儿。 二、抗贫血药-叶酸(folic acid) 【来源】 l广泛存在于动植物食 品中，动物细胞自身 不能合成叶酸，人体 所需叶酸只能直接从 植物摄取。 55 l嘌呤、嘧啶、氨基酸等是合成核酸和蛋白质的原料，在它 们的合成中均需四氢叶酸作为一碳基团传递体。 l叶酸本身无活性，在体内可转变为四氢叶酸，四氢叶酸作 为一碳单位传递体传递一碳单位，参与上述生化代谢。 【药理作用】 l作用：四氢叶酸作为一碳单 位传递体，传递一碳单位， 参与多种生化代谢。 56 【药理作用】 l叶酸缺乏时： 上述代谢合成受阻，导 致DNA、RNA合成障碍， 会影响到细胞的有丝分 裂过程，细胞分裂成熟 受影响，从而影响到细胞生成的数量和质量，导致 巨幼红细胞性贫血。 【临床应用】用于治疗各种巨幼红细胞性贫血。 l叶酸为主，辅以Vit B12：由于营养不良或婴儿期、 妊娠期对叶酸需要量增加所致营养性巨幼贫。 l需用甲酰四氢叶酸钙：叶酸对抗剂(甲氨喋啶、乙 胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶)引起的巨幼贫，叶酸治疗 无效(因二氢叶酸还原酶被抑制)。 lVit B12为主，叶酸为辅：对Vit B12缺乏所致的“恶 性贫血”，叶酸仅能纠正贫血血像，不能改善神经 损害症状。 l预防神经管畸形：怀孕前后服用叶酸可预防脊柱裂 和无脑儿等畸形的出现。 l对缺铁性贫血无效 三、抗贫血药维生素B12 【概述】 l 为含钴的B族水溶性维生素。 l 药用的为氰钴胺和羟钴胺。 l 动物内脏、牛奶、蛋黄中含量丰富 【体内过程】 l 人体本身不能合成，完全依赖食物，且B12 必须与胃壁细胞分泌的内因子结合，才能 避免被胃液破坏并促进吸收。 l 吸收后90%贮存于肝脏。 59 恶恶 性 贫贫 血 l恶恶性贫贫血：19世纪纪Combe(1822)及Addison(1855)先后描述了一 种进进行性致死的严严重贫贫血疾患的临临床表现现其后名为恶为恶 性贫贫血 。 l机制：Castle于1929年认为认为 正常人的胃液中存在的“内因子”与 动动物蛋白质质中的“外因子”结结合使“抗恶恶性贫贫血要素”得以吸收 以治疗恶疗恶 性贫贫血。 lVB12：1948年科学家分离出VB12及其结结晶，始知V B12即为为“外 因子”及“抗恶恶性贫贫血要素”。 l巨幼贫贫：在19世纪纪，Channing(1842)及Barclay(1851)以及于20 世纪纪Osier(1919)描述了叶酸缺乏的巨幼细细胞贫贫血。 l叶酸：1937年Wills报报道了孕妇妇合并巨幼细细胞贫贫血者用“Wills因 子”-酵母或肝粗制剂剂，治疗疗有效于194l1946年蝶酰酰谷氨酸被 提纯纯及结结晶化，其结结构及合成过过程也得以明确，并被命名为为 叶酸。 60 恶恶 性 贫贫 血 l又称为为巨幼红细红细 胞贫贫血 l是缺乏叶酸和VB12等造血因子，使幼稚红细红细 胞在发发 育中的脱氧核糖核酸(DNA)合成出现现障碍，细细胞的 分裂受阻，形成畸形的巨幼红细红细 胞，并伴有神经经症 状(神经经炎、神经经萎缩缩)。 l典型病例有下列三组组特征： 巨幼细细胞性贫贫血； 舌炎与胃酸缺乏； 周围围神经变经变 性与脊髓联联合变变性。 61 【临床应用】 l临床用于治疗贫血： 恶性贫血：VB12 为主，叶酸为辅。 巨幼红细胞性贫血：叶酸为主，VB12为辅。 l神经系统疾病的辅助治疗：神经炎、神经萎缩 、神经痛。 l肝病的辅助治疗：肝炎、肝硬化。 三、抗贫血药维生素B12 62 药物作用机制适应症体内过程 铁剂补充铁 缺铁性贫 血 吸收10%，通过肠粘 膜细胞脱落，胆汁、 尿液、汗液排泄 叶酸 以一碳单位形 成，参与体内 DNA合成 巨幼贫 十二指肠、空