幽门螺杆菌（内科学会）课件

幽门螺杆菌感染的诊治进展 河北国际旅行卫生保健中心 杨海堂 共识进展 1999年海南 2003年安徽桐城 2007年庐山共识 (2007年8月1012日) 1997 Maastricht( 欧洲Hp 研究协作组) 2000 Maastricht II 2006 The Maastricht III -Consensus Report 幽门螺杆菌共识意见（2003年） 1999年海南会议提出并经全国消化大会确 认的“我国对幽门螺杆菌若干问题的共识意见” 于2000年发表至今已三年余。三年多来，对幽 门螺杆菌（Helicobacter pylori, 简称H. pylori 或简写为HP）的一些重要问题又有了新的认 识，2000年欧洲Maastricht-2共识报告具有重 要的指导意义，2002年第三届全国HP会议上 广泛听取了大家对“共识“的意见，又经2003年 安徽桐城中华全国HP共识会议（简称桐城会 议）审核修订，现提出新的HP共识意见，以 便在推广应用中充实和完善。 第三次全国幽门螺杆菌感染共识会议 第三次全国幽门螺杆菌(Hp)感染若干问 题共识会议于2007年8月10日至12日在江西庐 山召开。参会专家有中华医学会消化病学分会 主任委员樊代明院士，副主任委员兼Hp学组副 组长胡品津教授，副主任委员姒健敏教授，Hp 学组组长胡伏莲教授等。Hp学组/科研协作组 的专家和代表也出席了会议。参会者共60多人 。 幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori） Helico 希腊文 Helix（螺旋形） Bacter 杆状菌 Pylori 幽门 1982年，Warren 和 Marshall 成功分 离出Hp菌株 Warren Axon et al 1997 十二指肠溃疡十二指肠溃疡胃溃疡胃溃疡 0 25 50 75 100 消解期病人 % Hp已根除 Hp 阳性 治疗结束后年数 0120.51.5 治疗结束后月数 0 25 50 75 100 消解期病人 % Hp已根除 Hp阳性 061228104 Hp与慢性胃炎 v几乎所有的患者都存在Hp感染 vHp定居在胃粘膜内，伴有慢性炎症所有的组织学改变 v志愿者摄入Hp或者由于疏忽而摄入Hp，都能够导致急 性胃炎 v未治疗则发展为典型的慢性B型胃炎；用抗素治疗后炎 症消失 vHp感染可制成慢性胃炎动物模型 v这些研究提示Hp是慢性胃炎的致病菌(?) Hp感染与慢性胃炎 Hp感染 正常胃粘膜 急性胃炎 慢 性 胃 炎 Hp感染 胃粘膜固有层炎症细胞浸润 Hp根除后 胃粘膜炎症细胞明显减少 Hp与胃炎病理改变 HpHp与胃癌与胃癌 v 类致癌因子，增加胃癌发生危险性89倍 v Hp与肠型和弥漫型胃癌均有关 v 原癌基因激活，抑癌基因失活，癌基因表达异常 （ras基因活化，P53基因异常表达） v根治 阻断延缓萎缩性胃炎和肠化发展 使两种病变逆转？不典型增生逆转？ 降低早期胃癌术后复发率 Hp在胃癌发生中的作用？ 广东、广西两省Hp在人群中感染率相当 高，而胃癌的发生率甚低。 对Hp与胃癌关系的研究尚待进一步深入 从Hp、宿主及环境几方面共同研究Hp的 致癌机制。 Hp与胃癌(一） v流行病学资料显示Hp感染在胃癌的发生中是一个独立 的危险因子 v地理分布上 Hp感染率与胃癌发病率基本相一致 v多中心调查研究显示 胃癌死亡率与Hp感染率之间具有 相关性 v在病例配对研究中 性别、年龄配对后进行胃癌与正常 对照比较 v在巢式配对研究中 性别、种族、出生地、出生日期、 血清采集日期等配对比较 vHp感染与萎缩性胃炎、上皮肠化生具有明显的相关 关系 v萎缩性胃炎、胃粘膜上皮肠化生是胃癌癌变模式中一 个重要的中间病变，其癌前意义和胃癌发生中的作用 已被确认 v动物实验显示 Hp感染后产生慢性活动性胃炎、胃溃 疡、萎缩性胃炎、肠上皮化生、胃腺癌 v1994年国际肿瘤研究机构把Hp列为一类致癌物 Hp与胃癌(二） v尽管已有许多证据证明Hp是胃癌的一个致病因素，但 胃癌仍然认为是一个多因素作用的结果，Hp在其中所 起作用有多大，仍不清楚 v从Hp致胃癌的过程来看，常需数年，数十年时间，在 这一过程中，一些病人表现为慢性胃病，这些病人无 疑应该通过抗Hp治疗，终止Hp感染，治愈胃病 v由于普通人群中Hp感染率相当高，约有4060%，只有 极小数人发展成胃癌，所以无症状的Hp感染者无需作 Hp诊断治疗 Hp与胃癌(三） Hp与MALT淋巴瘤 v发病基础，促进MALT淋巴瘤发生发展 vHp高发区其胃MALT淋巴瘤发生率高 v根治 低度恶性的获缓解 溃疡结节消失 胃壁结构正常 41100 Hp与功能性消化不良FD v约70 FD Hp阳性 vHp阳性的胃黏膜慢性活动性胃炎 v根治 胃黏膜炎症消退 降低胃癌前病变发展成胃癌危险性 部分病人症状缓解 炎症程度重FD症状缓解率高 消化不良（一） v消化不良定义为一组上消化道症状群，症状呈反复性 及持续性，并将此分为器质性和非器质性两大类，非 器质性即为FD ，病程超过12个月中有3个月以上 vFD患者Hp感染率是否显著高于健康者，Hp感染是否影 响FD患者胃排空，Hp感染是否影响FD患者胃肠激素， 抗Hp治疗是否能改善症状等几个方面都存在矛盾结果 v我们对350例Hp阳性FD患者进行了抗Hp治疗，发现Hp根 除患者症状明显缓解率显著高于Hp没有根除的患者 v但总的来说，Hp与FD是否存在相关性国内外没 有公认结论 v在亚太地区的Hp与FD会议上，建议对有危险因 素的FD病人采用内镜检查，而对无危险因素的 给予24周的抗泌酸及促动力药治疗，无效时 再采用非侵入性方法检测Hp，对Hp()进行根 除治疗 消化不良（二） Hp与食管疾病 vGERD 大多数观点： 根治Hp与多数GERD无关 根治不加重已经存在的GERD v与Barrett食管发生、发展、恶变无关 Hp与其他胃肠道外疾病 v冠心病，脑血管疾病 v缺铁性贫血 v血管功能障碍性疾病 原发性雷诺病 原发性偏头痛 v自身免疫性甲状腺炎 v自身免疫性血小板减少性紫癜 Hp与皮肤病 v慢性特发性荨麻疹 v血管神经性水肿 v酒糟鼻 v硬皮病 v银屑病 v特发性皮炎 红斑痤疮 HpHp感染的诊断感染的诊断 现常用的现常用的HpHp感染诊断方法有多种感染诊断方法有多种, ,分为二类分为二类: : 一类为侵入性,需要作胃镜检查,获得胃粘膜活检组织, 方法包括组织学(切片,涂片染色),快尿素酶试验,细菌 培养,PCR 另一类为非侵入性,包括尿素呼气试验,尿氨排泄试验 血清学检查,大便Hp抗原检测 根据是否依赖尿素酶活性，分为尿素酶依赖性试验和 非尿素酶依赖性试验 常用Hp检测方法敏感性及特异性对 比 检测项目 敏感性 特异性 现症感染的诊断方法 细菌培养 70-92 100 组织学检查 93-99 95-99 （W-S银染或改良Giemsa染色） 尿素呼气试验 90-99 89-99 快速尿素酶试验 75-98 70-98 粪便抗原检测 89-96 87-94 曾经感染的诊断方法 血清Hp抗体 88-99 86-99 实验室检查 组织学检查组织学检查 方法：Warthin-Starry；Giemsa； Grams； HE四种染色 其中Warthin-Starry银染效果为最好但较繁琐 观察者需要仔细认真辨认,形态不典型时,辨认 非常困难，结果可反复观察, 可以保存 胃粘膜Warthin-Starry银染 胃粘膜Warthin-Starry银染 胃粘膜Warthin-Starry银染 Giemsa stain 革兰氏染色 细菌培养细菌培养 Hp为微需氧菌,不易存活,难以培养 运送介质： 隔离空气和维持湿润 接种方式：匀浆后划线效果较好,标本直接在培养 基上划线(多面)效果也不错 培养基：常用的有哥仑比亚琼脂,脑心浸膏,改良 Skirrows培养基,加5%羊血或兔血构成非选择性 培养基,加万古霉素,多粘菌素B,三甲氧苄氨嘧啶, 抑制杂菌生长,构成选择性培养基 培养气体条件:5-10%O2, 5-10%CO2 ,80- 90%N2, 温度37,时间3-5天 细菌培养的特异性100%,近年来由于培养技术 的完善与成熟, 敏感性可达95%以上 常作为其它检测方法的金标准 细菌培养可进行药敏试验,指导选择抗生素 获得Hp菌落也可进行Hp基础、临床各个方面的 研究 PCR 敏感性,特异性均为100%, 但由于污染,容易出 现假阳性 运用PCR可以同时检测Hp毒素基因(CagA、 VagA) 1 2 3 4 5 400bp 294bp markermarker ureCureC cagAcagA阳性阳性 阴性对照阴性对照阴性对照阴性对照 PCR后 凝胶电泳图 快速尿素酶试验 快速尿素酶试验 有二种方法：离子测定法与pH法 尿素酶显示阳性需要标本中有104个以上的细菌标本的 大小,反应观察时间,环境温度可影响观察结果 快速简便,价格低廉,敏感性,特异性高,是目前临床最 常用的方法 有作者认为此法不宜单独用于治疗后Hp感染状况的复 查,抗Hp治疗后,胃粘膜内细菌只是数量减少时,此法可 能出现假阳性 CLO tests 尿素呼气试验 尿素呼气试验 13C测定需要质谱仪,14C测定需液闪计数仪, 相对而言,后者方便,费用较低, 在中等医疗 单位可以推广 14C呼气试验放射性剂37KBq/次,后者剂量相 当于胸透的1/7,钡餐的1/1000, 因此该方法 比较安全,所致放射性 损伤可以忽略不计 由于不需从胃镜获得标本,尤其适用于治疗 后的Hp感染状况的复查 13C-呼气试验 血清学血清学 定性, 定量二种,测定方法有全血测定,唾液抗体 测定 ,尿血清学测定,乳胶凝集试验，免疫印迹 等 由于CagA是Hp的主要毒力因子,抗CagA抗体测定 试剂盒也已上市 血清学诊断p感染，标本采集方便,适宜于孕妇 ,儿童,以及流行病学调查 Hp被根除后, 抗体水平下降时间长,恢复正常有 时需数年,且下降程度不等, 因此，一般不用于 根除 Hp 后的复查检测 血清学血清学 89KD 116KD HpHp免疫印迹图谱免疫印迹图谱 大便Hp抗原检测(HpSA) 无创伤性 检测快速方便 特异性高, 由于大便Hp抗原量不确定性, 敏感性稍差 检测方法诊断价值的评价 各种检测方法均有不足之处各种检测方法均有不足之处 l 由于Hp在胃粘膜内呈不均匀灶性分布,以活检为基础 的检测方法有可能出现采样误差，而出现假阴性 l 尿素呼气试验.血清学检查,虽然反映了全胃的Hp感染 情况,尿素呼气试验尽管特异性很高,但可能由于胃内 其它尿素酶阳性细菌的存在,而出现假阳性结果 l 此外, 由于近期使用了抗生素,PPI,铋剂,可使Hp移 位、菌量减少而出现假阴性 目前认为可靠的方法是目前认为可靠的方法是: : l多项,多部位(两块以上的活检组织) 检测,两 项或两项以上检测均为阳性,即可判为真阳性 。 l细菌培养特异性为100%,只有细菌培养一项阳 性也能判断为真阳性。 l所有检测均为阴性,即为真阴性。 l在临床常见检测过程中,由于从简便出发,一般 一项检查阳性诊断Hp 感染是不可靠的。 在选用检测方法时,除了考虑特异性、敏感 性外, 还需考虑其它一些因素,如: l操作方便程度 l结果是否迅速 l定性还是定量 l能否长期保存 l能否用于回顾性研究 l是否有其它价值等 Hp感染的诊断标准 从方便与经济方面考虑，目前临床上通常 采用上述六种方法中任何一项检查, 如阳性 即作出Hp感染的诊断, 但由于所有的Hp诊断 方法均有一定的局限性，存在假阳性和假阴 性问题。为避免这一问题，第二届全国幽门 螺杆菌专题研讨会制订了比较详细的Hp诊断 标准，并于1999年全国Hp专家初步达成共识 全国全国HpHp专家初步共识专家初步共识HpHp诊断标准诊断标准 Hp的科研诊断标准 Hp培养阳性（需经细菌学鉴定） 下列四项中任二项阳性者，则诊断Hp阳性： l Hp形态学（涂片或组织学染色） l尿素酶依赖性试验（快速尿素酶试验RUT、或 13C或14C尿素呼气试验UBT、或15N尿氨排泄试验 ） l免疫学检测（血清学ELISA、或免疫印迹试验、或 口腔及胃液sIgA检测等) l基因检测（特异PCR、或原位PCR、或原位杂交） HpHp的临床诊断标准的临床诊断标准 下列二项中任一项阳性者，则诊断Hp阳性，否 则为阴性： lHp形态学（涂片或组织学染色） l尿素酶依赖性试验（快速尿素酶试验RUT、 13C或14C尿素呼气试验UBT、或15N尿氨排泄 试验） 药物治疗现状药物治疗现状 抗生素的耐药性 初治失败 方案选择 根除率 越来越低 溃疡复发 抗Hp指征 GI Doctor PUD及Hp根除治疗存在的问题 H. pylori 治疗现状 20年来的根除经验总结： 单用一种抗生素无效 联合二种抗生素治疗效果也不理想 国内外的经验及实践都主张三联疗法: PI+两种抗生素铋剂+两种抗生素 HpHp的根除标准的根除标准 抗Hp治疗停药后至少4周后复查： lHp形态学（涂片或组织学染色） l尿素酶依赖性试验（快速尿素酶试验RUT、 13C或14C尿素呼气试验UBT、或15N尿氨排泄试 验） 任一项阳性者，则诊断Hp阳性，否则 为阴性 清除与根除清除与根除 清除(clearance) Hp感染患者经一个疗程的抗 Hp治疗结束时立即复查阴性，清除只是Hp暂时 的抑制，目前这一概念已基本废除 根除(eradication) 抗Hp治疗结束后一月复查 Hp阴性根除是Hp感染治愈，是评价Hp感染治疗 效果的指标。 目前在根除判断标准上存在3个问题 常规的检测方法达不到足够的敏感性,难以确定Hp是否 真正被根除 抗Hp治疗后,细菌可从胃窦迁移至胃体,胃粘膜单位面 积Hp数量降低,尤其胃窦部更为明显, 因此在胃窦部活 检标本检测不到Hp,不能排除假阴性的可能 停药多少时间复查才能真正反映出Hp是否被根除，也 是值得探讨的问题。因为已发现许多患者在停药1个月 甚至更长时间才出现复发。 抗Hp治疗的一般原则（一） 只有Hp感染诊断阳性时，才考虑抗Hp治疗，难治性溃 疡，不能排除假阴性时，也可考虑。 是否有必要进行抗Hp治疗，除按治疗指征外，还要看 Hp 的根除能给病人带来多大益处，这可从患者年龄、 经济负担能力、行为特点、是否伴有其它严重疾患， 以及可能发生再感染的频率等几个方面来考虑。 治疗Hp感染可促进溃疡的愈合,对无并发症的溃疡,1-2周 的抗Hp 治疗后,可以不再运用其它溃疡治疗药物。 抗Hp治疗的一般原则（二） 选择治疗方案应考虑治疗效率，患者依从性， 药物副作用 治疗疗程7-14天，短之则根除率降低，长之却 并不提高根除率 治疗方案副作用较少，也比较轻微，如果较重 ，患者难以忍受，最好在治疗满1周后停药， 因为大多数Hp感染在1 周内被根除。 抗Hp治疗的一般原则（三） 如治疗失败，提示可能存在耐药，最好在药 敏试验指导下， 选择第二治疗方案，一般 而言， 第二方案的抗生素最好与第一方案 不同。 治疗后在作根除效果监测前，至少四周内避 免服用PPI及抗生素。 抗Hp治疗的一般原则（四） 鉴于目前抗Hp治疗方案的根除率很高，Hp复发 率、再感染率又低，没有必要每一个治疗病人 都进行监测是否治疗失败、Hp 再感染或复发 ，只有那些伴有并发症，或者是复发性、 难 治性的消化性溃疡，需要明确根除是否成功。 一个理想的治疗方案一个理想的治疗方案 + Hp根除率90% + 疗程短 + 副作用少 + 病人依从性好 + 治疗简单 + 效果持续不易复发 如何选择治疗方案（一）如何选择治疗方案（一） 方案因病种稍异： PU：PPI+两种抗生素 FD（有危险因素者)：铋剂（或粘膜保护剂)+两种抗生 素 以疗效为主： 抗生素选用克拉霉素，可使Hp根除率提高1020%。 如何选择治疗方案（二）如何选择治疗方案（二） 考虑经济问题，照顾疗效： H2受体拮抗剂（H2RA）（或铋剂)+两种抗生素（选价 格便宜者，M、T、G、F、A） 与抗酸剂合用可以提高病人依从性 PPI+两种抗生素 方法简单、短疗程(12W) 中国幽门螺杆菌共识推荐的根除指征 Hp阳性的下列疾病必须支持不明确 消化性溃疡 早期胃癌术后 胃MALT淋巴瘤 有明显异常的慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 个人强烈要求治疗者 胃肠道外疾病 中华内科杂志.2004; 43 (4):316-7. PPI（RBC）bid + 克拉霉素 500mg bid + 阿莫西林 1000 mg bid 或 甲硝唑 500mg bid, 疗程最少一周 失败 PPI bid + 铋剂 120mg qid + 甲硝唑 500mg tid + 四环素 500mg qid 疗程最少一周 推荐的根除治疗方案 一线治疗 应根据每一患者的具体情况处理 再次失败 二线治疗 我国共识意见推荐的治疗策略 u PPI/RBC + A(1.0g) + C(0.5g): 每天2次 X 7天 u PPI/RBC + M(0.4g) + C(0.5g): 每天2次 X 7天 u PPI/RBC + A(1.0g) + F(0.1g)/M(0.4g): 每天2次 X 7 天 中华内科杂志.2004; 43 (4):316-7. 一线方案 二线方案 u PPI+B+M(0.4g Tid)+T(0.75或1.00g): 每天2次 x 7-14天 u PPI+B+F(0.1g)+T(0.75或1.00g): 每天2次 x 7-14天 RBC: 枸橼酸铋雷尼替丁300或400mg；B:铋剂；F:呋喃唑酮； A:阿莫西林；C:克拉霉素；M:甲硝唑；T:四环素 欧洲工作组治疗指征共识 欧洲19国在Maastricht制定了一个统一的Hp治疗指征 ，包括强烈推荐、建议、不确定三个层次： 强烈推荐治疗的Hp感染有： l 胃、十二指肠溃疡； l 低恶度MALT淋巴瘤； l 巨检或镜检有严重改变的胃炎； l 早期胃癌术后。 欧洲工作组治疗指征共识 建议治疗的Hp感染有： l功能性消化不良； l有胃癌家族史； l长期质子泵抑制剂治疗的胃食道返流性疾病； l计划或已进行NSAID治疗； l胃癌或胃、十二指肠溃疡手术后； l患者要求。 欧洲工作组治疗指征共识 不确定治疗的Hp感染有： l用于御防胃癌； l无症状患者； l消化道外疾病。 抗生素对Hp的作用 体外试验对许多抗生素敏感，但体内不同 与Hp自身发生耐药性突变有关 影响抗生素作用的因素： 胃酸、胃内粘液、胃排空运动 根治需要在胃内稳定的抗生素联合应用 胡伏莲幽门螺杆菌感染的基础与临床 杀灭杀灭HpHp的抗生素的抗生素 +实验研究发现Hp体外对许多抗生素敏感，这 些抗生素包括： l氨基糖苷类(如庆大霉素) l青霉素类(如羟氨苄青霉素) l大环内酯类(如克拉霉素、罗红霉素、交沙霉素、阿 齐红霉素) l硝基咪唑类(如他咪唑、甲硝唑、替硝唑) l呋喃类(如呋喃坦啶、呋喃唑酮) l奎诺酮类(如氟嗪酸、环丙氟哌酸、氟哌酸) l四环素类(如四环素、二甲胺四环素、强力霉素)等 有关抗有关抗HpHp的药物的药物 +但是由于胃腔内胃液为酸性的特殊环境，许多 抗生素的活性受到影响，四环素、克拉霉素、 硝基咪唑类抗菌活性基本不受Hp值的影响，因 此这些抗生素适用于抗Hp治疗 质子泵抑制剂( PPI) l具有抗Hp作用，但不能清除Hp lPPI通过提高pH值，可明显增加抗生素的抗菌活性.与 抗生素合用有很好的协同作用 抑制细菌 生长 固定细菌降低尿素酶 破坏三磷酸 腺苷酶 升高胃腔 pH 增加胃腔内的抗酸物质 加速幽门螺杆菌的清除 质子泵抑制剂对Hp的作用 铋剂 l体内外均具有明显杀Hp用 l阻碍Hp与胃上皮细胞的粘附 l不受pH值的影响和不产生耐药以及不抑制正常 菌群 l促进粘膜再生，粘液合成和分泌, 具有粘膜保 护作用 抗抗HpHp治疗方案治疗方案 一联疗法 + 单一抗生素治疗Hp根除率一般不超过20%，克拉霉素可 达54%，但均无临床使用价值，而且容易产生耐药菌株 二联疗法 +以铋剂或PPI加一个抗生素组成，根除率在50%左右，不 能满足临床要求 三联疗法 铋剂或PPI加二个抗生素组成,Hp根除率80% 以上，且不易产生耐药 以铋剂为基础的三联疗法 方案一： 方案二： 方案三： 铋剂 240mg 2次/日 铋剂 240mg 2次/日 铋剂 240mg 2次/日 四环素 0.5 2次/日 阿莫西林 0.5 2次/日 克拉霉素0.25 2次/日 甲硝唑 0.4 2次/日 甲硝唑 0.4 2次/日 甲硝唑0.4 2次/日 疗程一般为2周,此疗法Hp根除率高,只有少数结果未达 到80% 毒副作用大, 发生率可达3050%。 现发现每日服用2次与4次，治疗效果相同，目前治疗 方案为每日服用二次，这样更为实用,依从性会更好， 为进一步提高依从性 把三种药放在一个包装中，如丽珠胃三联即方案三 以以PPIPPI为基础的治疗方案为基础的治疗方案 PPI包括奥美拉唑( omeprazole), 商品名为洛 赛克, 兰索拉唑(lansoprazole),商品名为达克普 隆,及潘妥拉唑(pantoprazole),其中之一加一个 适当抗生素构成二联疗法,此疗法不足之处是根 除率变异很大,一般在6080%之间。PPI加二 个抗生素构成三联疗法,疗程1-2周,根除率基本 在90%左右,这是目前较理想的治疗方案。常用 的方案有。 PPI三联疗法 PPI PPI PPI 阿莫西林 0.5 4/次 克拉霉素 0.5 2/次 阿莫西林 0.5 4/次 克拉霉素 0.5 2/次 甲硝唑 0.25 4/次 甲硝唑 0.25 4/ 次 其中替硝唑可替代甲硝唑。罗红霉素,交沙霉素, 阿齐红霉素可替代克拉霉素。但是替硝唑,红霉素,阿 齐红霉素,价格昂贵。这些以PPI 为基础的三联疗法 在临床试验中发现有如下特点 PPI 为基础的三联疗法的特点 较高的PPI剂量是必要的,如洛赛克20 mg 2次/日,效 果优于20mg 1次/日, 但更高剂量 40mg 2次/日,效果 并不增加 疗程1周与2周疗效基本相同 抗生素每日用药2次与3次,治疗效果相同 PPI应与抗生素同时使用,预先用PPI治疗可降低Hp 对一些抗生素的敏感性,也可能改变细菌的一些特性 达克普隆与洛赛克，阿莫西林与克拉霉素效果相同 在上述方案中, 抗生素剂量可适当减少, 以适合国人,因价格因素,雷尼替丁,法莫替丁 可替代上述PPI,庆大霉素, 呋喃唑酮可替代阿 莫西林,克拉霉素,组成新的治疗方案,治疗效 果与PPI 为基础的方案接近或稍逊。 四联疗法,即PPI加标准的三联疗法,Hp根 除率可达98%,特别适用于先前根除治疗失败或 者存在耐药菌株的病人。 注意事项 甲硝唑0.4g可用替硝唑0.5g替代 可用呋喃酮0.1g替代甲硝唑 PPI铋剂两种抗生素组成的四联疗法 多用于治疗失败者, 应尽量选用患者未 用过的抗生素 药物治疗存在问题药物治疗存在问题 Hp感染范围广, 总体治疗费用较高 药物存在一定不良反应 抗生素广泛应用，耐药菌株逐渐增多 停药后易复发或再感染 研究者指出 1选用甲硝唑和克拉霉素治疗方案为初始治疗时，似有危险 性。 2一些不规范的抗Hp感染治疗需要引起重视。如： 长期（2周以上）单一或同时使用几种抗生素，其后果令 人担忧 单独使用一种抗酸剂，加一、二种中成药 没有期限的疗程或断断续续用药等 王崇文. 中华实用内科杂志 2004，24（8）：460-462 根除治疗中存在的问题 HpHp根除后再感染（一）根除后再感染（一） 抗Hp治疗后重新出现的Hp是由于真正的 再感染， 还是暂时抑制后原有感染的复发? 这个问题一直存在争议。现有的资料表明成 功的根除治疗后，重新出现Hp感染的发生率 为6.335.3%，并且大部分的Hp 感染重新出 现在治疗后的一年之内。 HpHp根除后再感染（二）根除后再感染（二） 更令人注意的是重新出现Hp 感染率的高 低明显与先前的治疗方案有关，再感染率与 治疗方案的根除率成负相关，这提示重新出 现的Hp感染，尤其是1年之后Hp 仍为阴性的 患者，以后每年增加Hp感染的发生率仅在 1%左右， 这可能显示了真正的再感染率。 Hp根除失败的可能原因 p 病人依从性欠佳 p 抗生素耐药 p 胃内酸度过高 p 细菌密度过高 p 其他因素 Hp异位寄生（Existence of sanctuaries） Hp休眠状态（Bacteria in dormant forms） 宿主免疫功能低下 病人依从性欠佳 u 组方复杂 u 副反应:总体发生率约 30% u Wermeilles 研究发现： 11.5% 病人未能完成疗程 2/3病人因为副反应 提早停药与治疗失败有关 Wermeille J, et al. Gastroenterol Clin Biol 2002; 26:216-9 患者依从性患者依从性(compliance)(compliance) 患者如果不按处方服药，临床效果往往不佳，究 其原因， 通常因为复杂的服药方法，太多的服药量( 以铋剂为基础的三联疗法，每天要服1418片/粒药物 )，以及药物所致的毒副作用， 尤其是原来就有严重 的消化不良等症状的病人难以耐受。 有研究表明,服用处方量60%以上的病人，根除率 为96%，而服用不足处方量60%的患者，根除率仅为 69%，因此患者治疗的依从性是影响Hp根除效果的 一个十分重要的因素 药物毒副作用药物毒副作用(side effects)(side effects) 以铋剂为基础的三联疗法毒副作用发生率可达30 50%，以PPI 为基础的三联疗法则少得多 毒副作用主要是硝基咪唑类及大环内酯类所引起， 以胃肠道反应为最多见，主要有恶心/呕吐、腹泻/稀 便、 口腔烧灼感，伪膜怀肠炎，金属味，上腹部疼 痛，便秘， 其它毒副作用有头痛/头晕，全身不适， 念珠菌病，皮疹等过敏反应。 大多数症状通常是自限性的，不需特别处理， 但是 较严重的毒副作用常需中断治疗，给予对症处理。 Hp根除失败的可能原因 p 病人依从性欠佳 p 抗生素耐药 p 胃内酸度过高 p 细菌密度过高 p 其他因素 Hp异位寄生（Existence of sanctuaries） Hp休眠状态（Bacteria in dormant forms） 宿主免疫功能低下 HpHp的耐药的耐药(drug resistant)(drug resistant)（一）（一） Hp原发性耐药可能与种族有关 继发性耐药常因用药而引起 因为硝基咪类经常用于寄生虫感染治疗， 以 及手术前后感染的预防，所以硝基咪唑类继发 性耐药是非常常见的 这是Hp根除失败的一个重要原因 HpHp的耐药的耐药(drug resistant)(drug resistant)（二）（二） Hp 对大环内酯类也易产生耐药，单用克拉霉素 治疗1个月后，耐药率可达60% Hp对铋剂、阿莫西林、四环素、强力霉素、 呋 喃唑酮类一般不产生耐药 硝基咪唑类,大环内酯类因运用广泛，且容易产 生耐药，因此在抗Hp治疗中，这些抗生素应与其 它抗Hp 药物联合运用，以减少耐药菌株的产生 抗Hp治疗失败的病人一般不宜再用该药，或同类 药物，否则应在治疗前作药物试验。 Hp对抗生素的耐药机制 u 机制复杂，目前不完全清楚 u 硝基还原酶基因突变失活是主要原因 u 其他可能的机制： 调节rdxA表达基因的突变 细菌代谢状态及酶系统的变化 DNA修复增强 过氧化氢酶和过氧化物歧化酶活性增加 Hp对抗生素耐药-国外抗生素耐药情况： 张万岱中华消化杂志2003年9月第23卷第9期 药物原发耐药率(%)研究年份 克拉霉素3.0-19.319952000 甲硝唑15.6-50.019952000 四环素0-3.119952001 阿莫西林0-0.919952000 胡品津中华消化杂志2003年9月第23卷第9期 Hp对抗生素耐药-国内相关研究: 北 京上 海广 州 甲硝唑 90.4%7057.1% 克拉霉 素 25%107.1% 阿莫西 林 11.5% Hp