冠心病合并糖尿病的调脂策略

冠心病合并糖尿病的调脂策略 解放军总医院内分泌科 陆菊明 内容介绍 冠心病合并糖尿病患者的心血管风险 2型糖尿病患者血脂特点及影响预后的因素 冠心病合并糖尿病患者调脂治疗证据 冠心病合并糖尿病患者的治疗策略 23.0 M 36.2 M 57.0% 14.2 M 26.2 M 85% 48.4 M 58.6 M 21% 43.0 M 75.8 M 79% 7.1M 15.0 M 111% 39.3 M 81.6 M 108% M = million, AFR = Africa, NA = North America, EUR = Europe, SACA = South and Central America, EMME = Eastern Mediterranean and Middle East, SEA = South-East Asia, WP = Western Pacific Diabetes Atlas Committee. Diabetes Atlas 2nd Edition: IDF 2003. 糖尿病全球流行状况预测（2003-2025） World 2003 = 194 M 2025 = 333 M 72% AFR NA SACA EUR SEA WP 19.2 M 39.4 M 105% EMME 2003 2025 糖尿病在亚洲(2003-2025） Number of People with Diabetes (000) Source: /prevalence/index (accessed 10/7/2005) 糖尿病增加心脏病死亡率2-4倍 CI = confidence interval. 任何心脏疾病, 包括缺血性心脏病, 作为死亡证明上的主要死亡原因. Gu K, et al. JAMA. 1999;281:1291-1297. 无糖尿病糖尿病 心脏病死亡率 Rate per 1000 Person-Years (95% CI) 许多糖尿病患者会死于第一次心梗 第一次心梗后糖尿病患者死亡率显著较高 *p 心梗无糖尿病 = 糖尿病无心梗 无心梗和无糖尿病 Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234. 7年心梗发生率 Incidence (%) 3.5 18.8 20.2 45.0 P100mg/dl, HDL-C40mg/dl(男性)50mg/dl (女性)为控制目标, 但是以LDL-C为治疗目标的他汀治疗是 优先策略(C) DIABETES CARE, VOLUME 31, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2008 可实现可实现LDL-CLDL-C下降下降30-40%30-40%目标的他汀目标的他汀 Circulation, 2000;101:57 他汀类药物（ mg ） 脂质和脂蛋白水平的改变 阿 托 伐 辛 伐 洛 伐 普 伐 氟 伐 TC LDL-C HDL-C TG 10 20 40 80 10 20 40 80 20 40 80 20 40 40 80 -22% -27% 4-8% - 10-15% -27% -34% 4-8% -10-20% -32% -41% 4-8% -15-25% -37% -48% 4-8% -20-30% -42% - 55% 4-8% -25-35% HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展 黏附分子黏附分子 单核细胞单核细胞 内膜内膜 血管腔血管腔 内皮细胞内皮细胞 LDLLDL LDLLDL MCP-1MCP-1 巨噬细胞巨噬细胞 细胞因子细胞因子 泡沫细胞泡沫细胞 HDL HDL 促进胆固醇逆向转运促进胆固醇逆向转运 被修饰的被修饰的 LDLLDL HDLHDL抑制抑制LDLLDL的氧化的氧化 HDLHDL抑制黏附因子的表达抑制黏附因子的表达 等效等效LDL-CLDL-C剂量的辛伐他汀与阿托伐他汀剂量的辛伐他汀与阿托伐他汀: : HDL-CHDL-C与与Apo A-IApo A-I * : p0.05; * : p0.001 Current Medical Research and Opinion Vol.17, No.1,2001,43-50 大剂量阿托伐他汀降低HDL-C的机理 阿托伐他汀 肝脏ApoA1产生 增加2倍 肝脏ApoA1降解 增加3倍 HDL-C ApoA1 Briand et al.Europe journal of clinical investigation.2006,36,224-230 研究设计： 7只血脂指标正常的试验Beagle犬服用阿托伐他汀5mg/kg/天，共6周。服药前后测 定HDL-C和ApoA1的代谢状况。研究显示阿托伐他汀增加动物肝脏对HDL1的摄取 阿托伐他汀随着使用剂量的增加，升高HDL-C的幅度不升 反降，但是具体的机制一直没有明确 升高HDL-C的 Torcetrapib, 并未带来预期的受益 研究研究人群干预预措施检测检测指标标 HDL-C （vs. 对对照 组组） 显显著逆转转斑块块/降 低事件 RADIANCE 11 家族性高胆固醇 血症 Torcetrapib 60mg/d 阿托伐 vs. 阿托伐 CIMT 51.9% X RADIANCE 22 混合性高脂血症 Torcetrapib阿托伐 vs. 阿托伐 CIMT59.8% X ILLUSTRATE3冠心病 Torcetrapib 60mg/d 阿托伐 vs. 阿托伐 Atherom a Volume 61% X ILLUMINATE4 冠心病或冠心病 高危患者(糖尿病 ) Torcetrapib 60mg/d 阿托伐 vs. 阿托伐 主要心血 管事件 70.3% (Torcetrapib 组显组显著升高) Torcetrapib相关研究（均随访2年） 1. N Engl J Med 2007;356:1304-16. 2. Lancet 2007; 370: 15360. 3. N Engl J Med 2007;356:1304-16. 4. N Engl J Med 2007;357:2109-22. 5. AHA/ACC 2007年会 尽管强化治疗使HDL-C水平升高，但却没有降低动脉粥样硬化进程或心血管事 件发生率； 新的治疗手段将以改善HDL功能为核心； ACC快报5 胆固醇逆向转运: HDL的功能更重要 A-I Liver CE FC FC FC LCAT BA Bile SR-BI A-I ABCA1 Macrophage CEB LDLR VLDL/LDL CETP Mature HDL Nascent HDL CE SR-A Oxidation LXR Feces FC ABCG1 LXR LXR LXR ABCA1 CETP = cholesterol ester transfer protein; LDL = low-density lipoprotein LDLR = low-density lipoprotein receptor; VLDL = very-low-density lipoprotein LCAT= lecithin cholesterol acyltransferase; FC = Free Cholesterol LXR = liver X receptor; ABCA1(G1) = adenosine triphosphate cassette binding transporter A1 (G1); 辛伐他汀可以显著提高 胆固醇逆向转运功能 *: p0.05 ABCA1: ATP-binding cassette A1; LXR =Liver X receptor CNT=Control Group; DM=DM with normolipidemia; DMHL=DM with untreated Hyperlipidemia; DMST=DM with hyperlipidemia treated with Simvastatin 5-10mg/day 相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者, 辛伐他汀可以显著提高这群患者的胆 固醇逆向转运功能. J Atheroscler Thromb 2008; 15: 000-000 辛伐他汀可以有效升高对心血管具有更 好保护作用的HDL2 SILHOUETTE研究 CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 20, NO. 7, 2004, 10871094 p0.001 p=0.001 p0.001 p=ns p0.002 p0.001 p0.001 p=ns p=ns 相对基线的变化 对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗： 由Steno 2临床试验获得的经验 160例高危2型糖尿病和微量蛋白尿患者 随机分组: 强化控制: 血糖 BP 血脂 给予所有患者Aspirin 或者 常规的干预治疗 N Engl J Med 2003; 348: 38393. 糖基化 血红蛋白 6.5% 患者平均7.8年达到强化治疗目标 (%) 胆固醇 175 mg/dl (4.5 mmol/l) 甘油三酯 150 mg/dl (1.7 mmol/l) 收缩压 130 mmHg 舒张压 80 mmHg p = 0.06 p 0.001 p = 0.19 p = 0.001 p = 0.21 N Engl J Med 2003; 348: 38393. 强化治疗 n = 67 常规治疗 n = 63 0 10 20 30 40 50 60 70 80 对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗： 由Steno 2临床试验获得的经验 N Engl J Med 2003; 348: 38393. *主要复合终点:心血管疾病致死, 非致死性MI, CABG, 经皮冠状动脉介入治疗,非致死性卒中,外周动脉粥样硬 化病变施行切断术或其他外科手术 n 常规组 807270635950444213 强化组 807874716663615919 对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗 Steno-2：对大血管并发症的治疗效果 常规治疗 主要复合终点* (%) 随访月数 0 60 50 40 30 20 0 10 1224364860728496 强化治疗 50% 下降 强化干预治疗组相比常规治疗组随访7.8年后的危险降低 -64 -62 -60 -58 -56 -54 -52 -50 -48 心血管事件 糖尿病肾病视网膜病变自主神经功能不全 Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393. 对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗： 由Steno 2临床试验获得的经验 ACtion to COntrol Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 140 mm Hg120 mm HgSystolic BP 标准强化 7.5%6%HbA1c goal 10,000例2型糖尿病患者 Double 22设计 血脂干预方案血脂干预方案: : 所有患者服用辛伐他汀所有患者服用辛伐他汀40mg40mg降低降低TCTC，再随即分为，再随即分为 非诺贝特组与安慰剂组非诺贝特组与安慰剂组. . NHLBI and ACCORD Study Web sites. NHLBI and ACCORD Study Web sites. Available at: Available at: /public//public/purpose.