自身免疫性肝病的课件

自身免疫性肝病的 检测与诊断 肝脏疾病分类 n感染性：HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、HFV、HGV 、CMV、EBV、肝吸虫、阿米巴、包虫 n药物和毒物：异烟肼、甲基多巴、双醋酚汀 n自身免疫性：AIH、PBC、PSC n酒精性：大量饮酒 n肿瘤性：原发性/继发性肝癌 n代谢障碍性：肝豆状核变性、1-抗胰蛋白酶缺乏 n其他：继发性、重叠综合征、病因不明性 自身免疫性肝病发病情况（欧美） n一般认为，AILD好发于欧美白人 nAIH：西欧和北美患病率0.1-1.9/10万人 ，占所有慢性肝炎的20%左右 nPBC：西方国家患病率10-20/10万人 nPSC：欧美地区患病率至少为2-7/10万人 其中70%左右合并有溃疡性结肠炎 遗传背景：MHC的易感基因与HLA DR2、 DR3、DR4、DRw8、DR8基因型相关 自身免疫性肝病发病情况（中国） n研究资料少，被认为是一种少见病 n原因：病毒性肝炎发病率占有绝对高的 比率，慢性乙肝2000万（2002年底） nAILD诊断标准中的重要因素-血清自身抗 体谱检测，开展不普及，严重影响诊断 、治疗 自身免疫性肝病 n自身免疫性肝炎（AIH） n原发性胆汁性肝硬化（PBC） n原发性硬化性胆管炎（PSC） n重叠综合症 自身免疫性肝炎（AIH） n是一种较少见的慢性进展性肝脏疾病，女性患者多见 ，主要临床表现为：血清转氨酶升高、高丙种球蛋白 血症、自身免疫性抗体阳性等。 n组织学检查以界面性肝炎为特征性表现。 n若未予有效治疗，可逐渐进展为肝硬化，最终致肝功 能失代偿导致死亡或需要进行肝移植。目前AIH常用的 治疗方案为糖皮质激素联合或不联合硫唑嘌呤，其有 效应答率超过80%，有效改善了AIH的预后。 nAIH在白种人群中的患病率为16.942.9/10万。目前 尚没有关于我国AIH的流行病学调查资料。过去认为 AIH在我国较少见，随着对AIH认识的进一步加深以及 有关实验室检查的普及，我国的患病率较前明显增加 。 病理学 AIH的病理学表现以界面性肝炎为主 要特征，在较严重的病例可发现桥接坏 死、肝细胞玫瑰花结样改变、结节状再 生等组织学改变。随着疾病的进展，肝 细胞持续坏死，肝脏出现进行性纤维化 ，最终可发展为肝硬化。 临床表现 AIH大多隐袭性起病，临床症状及体征各异 。大部分患者临床症状及体征不典型。乏力是 最常见的症状，其他常见症状包括恶心、呕吐 、上腹部不适或疼痛、关节痛、肌痛、皮疹等 。部分患者无明显临床症状及体征，只有在生 化检查出肝功能异常后才发现。少数患者表现 为急性、亚急性甚至爆发性发作。40%50% 的患者伴发其他自身免疫性疾病，其中以自身 免疫性甲状腺炎、Graves病以及类风湿性关节 炎最为常见。 实验室检查 AIH的实验室检查可有血清转氨酶升高、胆 红素水平正常或仅有碱性磷酸酶水平轻度升高 ；高丙种球蛋白血症，主要表现为IgG水平升 高；70%80%的AIH患者有ANA和/或SMA阳 性（滴度1：40），3%4%的患者可有抗 肝肾微粒体抗体（anti-LKM1）阳性，不伴有 ANA和/或SMA阳性，多见于儿童及青年患者。 其他较常见的抗体还包括抗-SLA/LP抗体、核 周染色中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）、肝 无唾液酸糖蛋白受体抗体（ASGPR）、肝特异 性胞浆抗体（LC1）等。 诊断 AIH的诊断要点为血清转氨酶水平升高，不伴有碱性磷酸酶水平 明显升高；高丙种球蛋白血症；自身抗体ANA、SMA、抗LKM1抗体等 阳性；肝活检提示界面性肝炎。同时应除外病毒性肝炎、遗传代谢性 肝脏疾病、酒精性肝病、药物性肝损害及其他自身免疫性肝病等因素 。国际自身免疫性肝炎研究小组已制定了AIH的具体评分系统，治疗 前1015分的患者为可疑AIH，15分的患者为确诊AIH。 部分患者自身抗体阴性，但综合其他方面可诊断为AIH。随着实验 室技术的进步，部分患者可通过检测抗SLA/LP抗体及抗pANCA抗体协 助明确诊断。一部分患者虽符合AIH的诊断标准，但伴有碱性磷酸酶 水平明显升高（超过正常5倍以上），大多数病例经过有效免疫抑制 治疗后碱性磷酸酶水平可降至正常，若其水平仍持续升高，应考虑是 否存在AIH与原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎重叠综合征 。 酒精性肝病与AIH在实验室检查、组织学表现上有较多相似之处， 可资鉴别的是：AIH以血IgG水平升高为主，而酒精性肝病以血IgA水 平升高为主；酒精性肝病患者虽可出现ANA、SMA阳性，但一般滴度 较低，且很少出现抗LKM1及pANCA阳性。 自身免疫性肝炎主要靶抗原 nType ASMA(抗平滑肌抗体；F-actin) ANA nType LKM-1(肝肾微粒体） LC-1（肝细胞溶质抗原） nType SLA/LP（可溶性肝胰抗原） HEp-2细胞：抗核点抗体。猴肝：抗LSP抗体。大鼠肾脏：AMA。大 鼠肝脏：ANA。大鼠胃：ASMA。VSM47：抗肌动蛋白抗体。 n抗特异性肝抗原自身抗体、抗线粒体抗 体（AMA）、抗核抗体（ANA）、抗平滑 肌抗体（ASMA）、 F-actin 及其它自身 抗体的初筛和确认实验。 n适应证：自身免疫性肝炎、原发性胆汁 性肝硬化、风湿病。 nHEp-2细胞和猴肝是检测抗核抗体（ANA ）的最佳基质组合，而且能够根据荧光 模型将ANA分类。但ANA也可以与其它组 织的细胞核发生不同程度的反应。 n临床意义：风湿病、原发性胆汁性肝硬 化（抗核点抗体）。 n使用猴肝基质，可检测到多种特异性的 肝脏自身抗体：如，抗肝细胞膜抗体（ 抗LMA抗体）及抗肝特异性蛋白抗体（ 抗LSP抗体）。临床意义：自身免疫性肝 炎。 n抗线粒体抗体（AMA）在此六种基质上 均呈现胞浆颗粒样荧光。大鼠肾脏是检 测抗线粒体抗体的标准基质,其在远曲小 管和近曲小管的荧光强度一样。临床意 义：原发性胆汁性肝硬化。抗肝肾微粒 体（LKM）抗体仅与大鼠肝脏和大鼠肾 脏组织反应，与其它基质基本上不反应 。 n抗肝肾微粒体（LKM）抗体仅与大鼠肝脏和大 鼠肾脏组织反应，与其它基质基本上不反应。 n抗平滑肌抗体（ASMA）阳性时，大鼠胃组织 中的肌层、粘膜肌层以及粘膜层腺体间收缩纤 维出现荧光。靶抗原为肌动蛋白的抗平滑肌抗 体还可与HEp-2细胞的细胞骨架和猴肝胆小管 反应。与VSM47基质的反应特异性很强，出现 丝状、针尖样荧光。临床意义：自身免疫性（ 狼疮样的）慢性活动性肝炎。 大鼠肝脏和肾脏：抗肝肾微粒体 抗体(抗LKM)。 适应证：自身免疫性肝炎。常出现肝外症状，如关节痛、肾小球肾炎、 白斑和慢性炎症性肠病。 原发性胆汁性肝硬化（PBC） n胆管炎性破坏 n晚期硬化 n12例/100，000人口 n75%为女性 诊断 n一般和肝脏炎性指标升高:CRP、转氨酶升高 n鉴别诊断：病毒性肝炎、药物、AIH、PSC n特殊病例：重叠AIH/PBC(10%) n自身抗体：AMA、M-ANA（核膜型）、MND- ANA（多核点型） n相关抗原：E2 M2（AMA),gp210,Nup62(M- ANA ),sp100,PML-抗原（ MND-ANA） PBC主要靶抗原 n线粒体(IIFT:大鼠肾) AMA-M2(丙酮酸脱氢酶复合体) n核点型(IIFT:HEp-2细胞，灵长类肝组织 片） Sp100,SUMO1/2,PML n核膜型(IIFT:HEp-2细胞，灵长类肝组织 片）核孔复合体蛋白：gp210,p62,Lamin 蛋白，Lamin蛋白B受体 原发性硬化性胆管炎（PSC） n患病率：4-8/100，000人 n发病几率：0.7/100,000人/年 n主要发生在年轻人 n通常与溃疡性结肠炎相关（50-70%） n甲醛敏感 pANCA阳性 自身免疫性肝病抗体谱 采用EUROLINE自身免疫性肝病抗体谱可检测9种自身抗体：抗AMA M2, M2-3E (BPO), Sp100, PML, gp210, LKM-1, LC-1, SLA/LP 和 Ro-52抗体。 抗原 相关疾病 M2, Sp100, PML, gp210 原发性胆汁性肝硬 LKM-1, SLA/LP, LC-1 自身免疫性肝炎 Ro-52 自身免疫性肝炎，风湿病 自身免疫性肝炎 nANA:是AIH最常见的自身抗体，主要出 现在1型AIH中（阳性率为75%），常与 ASMA同时出现（85-90%），也可单独 出现（15%),对AIH不具有诊断特异性， 可见于多种结缔组织疾病和其他自身免 疫性疾病。如果ANA与ASMA同时出现， 高度提示AIH。 自身免疫性肝炎 n抗平滑肌抗体（ASMA）：主要出现在1 型AIH中，阳性率为40-90%，也可单独 出现（35%）。在AIH中，ASMA为高滴 度（1：320），以IgG型为主，特异性 靶抗原为F-肌动蛋白。而在其它肝脏疾 病（如病毒性肝炎）和非肝脏疾病中的 ASMA为低滴度，以IgM型为主，特异性 靶抗原为非F-肌动蛋白。 自身免疫性肝炎 n抗可溶性肝抗原/肝胰抗原（SLA/LP）抗 体：是AIH最特异的诊断标志。虽然阳性 率只有10-30%，但其阳性预告值几乎为 100%。如果出现相应的临床症状，每一 个阳性结果基本可诊断AIH。 自身免疫性肝炎 n抗肝肾微粒体（LKM-1）抗体：已知的抗 LKM抗体的靶抗原有3型（ LKM-1、 LKM -2、 LKM-3）。其中LKM-1为2型AIH的 标志性抗体，在AIH中阳性率为7%。 自身免疫性肝炎 n抗肝细胞溶质抗原1型（LC-1）抗体：为 2型AIH的另一个标志性抗体，在2型AIH 中阳性率为48%，特异性高达99%。在2 型AIH中既可单独出现（30-40%），也 可与抗LKM-1抗体等其它抗体一起出现（ 60-70%）。抗LC-1抗体对AIH的特异性 高于抗LKM-1抗体。 原发性胆汁性肝硬化（PBC） n抗线粒体抗体（AMA）：可将其靶抗原分为9型（M1- M9），迄今PBC患者血清中已发现4种类型的AMA,分 别是抗M2、M4、M8、M9抗体。抗M2抗体是诊断PBC 的高度特异性和敏感性指标，阳性率为94%。M2也在 其它慢性肝病中（阳性率为30%）和进行性系统性硬 化症（阳性率为7-25%）种也可检测到。抗M4抗体在 PBC中阳性率高达55%，并且总伴有抗M2抗体阳性。 单独出现抗M9抗体可能是PBC的早期阶段的指标。 原发性胆汁性肝硬化（PBC） n抗核点抗体：三分之一的PBC患者中检测 到ANA抗体核点型，对于AMA阴性而临床 又高度怀疑PBC的患者应该特别注意该项 检测。 原发性硬化性胆管炎（PSC） n在PSC中最常见的自身抗体为pANCA（阳 性率为70-80%。 PBC-AIH重叠综合征的诊断 要符合每种疾病诊断标准中的至少2条 nPBC 诊断标准： （1）ALP2ULNGGT 5ULN （2）AMA-M2+ （3）胆管损害 nAIH 诊断标准： （1）ALT 5ULN （2）IgG2ULN or SMA+ （3）中到重度界面炎（淋巴细胞浆