脂质体递药技术与应用

脂质体递药技术与应用 报告人 程光 江苏省脂质体药物工程技术研究中心 主要内容 l脂质体的概述 l我国已上市的脂质体药物 l普通脂质体的主要特点 l理想抗肿瘤药物脂质体应具有的特点 l脂质体药物的主要技术指标 l脂质体药物在应用中应注意的问题 脂质体的起源 1965年，英国人AD Bamghman (英) 发现将磷脂分散在水中，可以形成封闭 、多层的小囊泡，进一步研究发现这种 囊泡的层是由脂质双分子层组成的，其 结构有类似生物膜的特点，并将其称为 脂质体（liposome）。 1971 Ryman（英）首先提出可以 将脂质体作为药物载体，以期降低药 物的毒副反应，提高药物的靶向性。 脂质体（liposome）是一种靶向 药物载体，属于靶向递药系统的一种 新剂型。它是采用特殊技术将药物包 埋在直径为亚微米或纳米级的脂质微 粒中，这种微粒外膜通常是由磷脂、 胆固醇等材料组成，结构上具有类似 生物细胞膜的双分子层结构。由于磷 脂是一种二亲物质，因此脂质体既可 以作为亲脂性药物载体，也可以作为 水溶性药物载体。 脂质体递药是一门综合性的应用技术 ，它已突破了传统药物制剂学的范畴， 它综合了制剂学、细胞和分子生物学、 免疫学、药物分析、生物化学、物理化 学和高分子材料等学科知识，因此脂质 体递药技术的发展需要多学科的合作。 脂质体作为一种载体，其用途也不仅仅 限于药物传输，还被用于基因导入、疫 苗和化妆品等领域。 脂质体的分类 l按结构分类： 1、小单室脂质体 由一层脂质双分子层构成，粒径通常小于50nm。 2、大单室脂质体 由一层脂质双分子层构成，粒径通常在80200nm。 3、多室脂质体 具有多层脂质双分子层，粒径通常在4005000nm。 l按功能分类： 1、普通脂质体 不对磷脂膜进行特殊修饰的脂质体。 2、隐形脂质体 通过对脂质体表面PEG化修饰，使脂质体不易被网状内 皮系统识别和吞噬。 3、智能脂质体 通过改变脂质体膜材料和外部条件，使脂质体具有靶定 向释药的功能，如热敏、酸敏、光敏、磁敏和免疫脂质体。 脂质体的分类 脂质体结构示意图 高倍光镜下的脂质体 载药脂质体电镜照片 中国已经上市的脂质体药物 序 号 名称商品名生产产企业业 注射用紫杉醇脂质质体力扑素中国南京思科药业药业 有限公 司 注射用二性霉素脂质质 体 锋锋克松上海新先锋锋制药药有限公司 注射用阿霉素脂质质体Caelyx先灵葆雅 注射用二性霉素脂质质 体 安浮特克美国Ben Venue Labortories Inc. 普通脂质体药物的特点 一、脂质体药物具有一定的靶向性 （1）肿瘤组织的靶向性 研究表明，肿瘤组织的血管内皮发育不 够完整并缺乏完整的淋巴管系，其细胞 间隙大约在100780nm，而正常组织 血管的细胞间隙通常小于6nm，因此粒 径较小的脂质体药物容易透过肿瘤血管 壁进入肿瘤组织。 普通脂质体药物的特点 （2）脂质体的器官靶向性 研究表明：脂质体进入体内后，有在 肝脏、脾脏、肺、淋巴等器官组织聚集 的特点，这种现象通常被称作为脂质体 的被动靶向性。产生这种现象的原因一 方面是这些器官和组织中存在丰富的具 有吞噬功能的细胞，脂质体进入体内后 ，被这些器官和组织中的细胞吞噬，从 而产生了药物在这些器官和组织靶向聚 集的现象。 普通脂质体药物的特点 另一方面的原因是某些组织血管内皮间 隙远大于6nm，如脾脏的血管内皮间隙 为4060nm，肝脏血窦内皮间隙约为 160nm，因此粒径较小的脂质体也会容 易进入这些脏器。 二、脂质体延长了药物在体内的半衰期 脂质体包裹药物后，可以使药物在以 内的半衰期较同种未采用脂质体包裹的药 物明显延长。这种半衰期的延长，使得药 物在体内能较长时间地维持有效治疗浓度 ，有助于药物治疗效果的提高。另外一方 面，药物经脂质体包裹后，在体内不会立 即全部释放，因此也避免了药物峰浓度所 产生的不良反应。 三、脂质体改善了难溶性药物的溶解性 脂质体的脂质双分子层结构为难溶 性药物提供了很好的结合部位。使得这 类药物的水溶性得到很大改善，同时也 避免了溶媒对人体的毒副作用。注射用 紫杉醇脂质体（力扑素）就是一个典型 例子。脂质体改善药物溶解性的特点， 对新化合物的筛选，也具有很重要的意 义。据报道，全世界新发现的新化合物 有近一半是难溶性的，在新药筛选过程 中，有些难溶性药物就是因为难溶解而 影响了筛选结果，最终被淘汰。 四、脂质体可以保护药物活性基团 脂质体还可以保护药物的活性基团 ，使之不易被体内的酶破坏，或者保护 药物某种活性结构，使药物使用剂量降 低，治疗效果得以提高。羟基喜树碱结 构上有个内酯环，该药内酯环有开环和 闭环二种状态，研究表明闭环型药物疗 效比开环型药物疗效要高3-4倍，但市售 羟基喜树碱因溶解性问题，只能是开环 型，因此制成脂质体以后，就可以使羟 基喜树碱保持闭环状态，从而达到降低 使用剂量，减少毒副反应的效果。 五、脂质体可提高机体对药物的耐受性 ，降低药物毒副反应 国内外研究表明，很多药物制成脂质 体后，机体对其的耐受量都较游离药物 有不同程度提高。脂质体的这个特点为 临床通过增加用药剂量，提高疗效成为 可能。例如注射用紫杉醇脂质体和注射 用长春新碱脂质体。 理想抗肿瘤药物脂质体的特点 l有较长的体内循环时间 l在肿瘤组织能够有较高浓度的聚集 l能够适时的释放药物 药物脂质体的主要技术指标 l粒径及分布 l包裹率 l稳定性 脂质体的粒径分布图 包裹率 表征制剂中有多少药物是存在于 脂质体中。它是一个脂质体的重要技术 指标，目前我国规定，脂质体药物的包 裹率必须达到80%。 包裹率的计算公式： 包裹率包入脂质体的药量/总药量100% l稳定性 影响脂质体药物稳定性的因 素（药物、粒径、包裹率、膜材料） 脂质体药物在应用中应注意的问题 l同一种药物，其脂质体剂型与非脂质体 剂型的区别，这种区别通常反映在药物 体内的分布、半衰期、耐受性和毒副反 应等诸多方面的区别。因此，临床医生 在使用脂质体药物以前，需要仔细阅读 产品说明书，以充分了解该种脂质体药 物的性能。 脂质体药物在应用中应注意的问题 l同一种药物，不同生产厂家生产的脂质 体的区别。脂质体完全不同于普通剂型 具有类似的性能，因不同生产厂所用的 处方、生产工艺不同，其产品在疗效和 不良反应方面也有很大的区别，如Caelyx 和Myocet 都是阿霉素脂质体，但不良反 应就有差别。目前国内外药品监管部门 都把不同生产厂生产同一活性药物的脂 质体视为不同的药物。 脂质体药物在应用中应注意的问题 l在使用过程中，一般应避免用生理盐水 等电解质溶液作为稀释剂