食品毒理学第十章 免疫毒性 ppt课件

第十章 化学毒物的免疫毒性 天花发病过程 7天 3天 5天 概述 n免疫（定义） 指机体对感染有抵 抗能力，而不患疫 病或传染病的生理 功能。 概述 n免疫细胞对病原体或肿瘤细胞的适当应答， 使之清除，执行免疫防卫功能。 n免疫细胞的不适当应答 如应答过高，会致过敏性疾病； 如应答过低，易致严重的感染， 对自身组织发生应答，导致的自身免疫病 ，会对机体有害。 第一节 机体免疫系统及免疫功能 免疫系统 是指体内担负免疫功能的组织结构，是机 体免疫应答的物质基础。 免疫组织和器官 免疫细胞 免疫活性分子 组 成 免疫系统功能的生理和病理表现 功能功能正常功能过高功能过低 免疫防御 抗感染或防 御其他抗原 异物入侵 变态反应 ：如药物 过敏 免疫缺陷 病：如艾 滋病 自我稳定 清除衰老、 死亡和损伤 的细胞 自身免疫 病 免疫监视 消灭突变细 胞 肿瘤形成 免疫应答（immune response ） 免疫细胞选择性识别抗原分子，并对相应抗原产生 一系列反应的过程，进而活化、增殖、分化（或失 去活化潜能），将抗原破坏、清除的过程。 免疫应答是免疫功能的基本形式。 第一节 机体免疫系统及免疫功能 免疫应答过程 n从抗原激活淋巴细胞到清除抗原的全过程即为 免疫应答。 n感应阶段、增值分化阶段和效应阶段。 ()感应阶段 主要是处理和识别抗原的过程， 多 在淋巴器官内进行； (2)增殖分化阶段 被抗原激活的T细胞和B细胞转化为淋巴母 细胞，继而发生一系列的分裂增殖和分化，结果产 生两类细胞 免疫应答过程 n增殖分化阶段产生两类细胞： 一类是效应细胞，它是失去分裂能力的 终未细胞（end cell），快速清除抗原的能力； 一类是记忆细胞，接种预防疫苗可使体 内产生大量记忆细胞 。 n（）效应阶段 效应细胞或抗体经淋巴管道或血液循环 流至全身各部位，至病灶附近清除抗原。 免疫应答 固有性免疫应答 （物理阻挡，抗菌肽等化学作 用，NK) 适应性免疫应答 （T淋巴细胞，B淋巴细胞） 分类 免疫应答（immune response） n 当机体受抗原刺激时，由淋巴细胞识别抗原 ，引起淋巴细胞发生一系列及反应过程，对抗原进 行杀伤或产生抗体（antibody）而出现特异性效应 ，称为免疫应答。 固有免疫 迅速防御 体液 细胞 补体 急性期蛋白(AP) 黏膜分泌液 肥大细胞 NK细胞 吞噬细胞 裂解 裂解， 阻止进入 启动应答 杀伤被感 染细胞， 肿瘤细胞 吞噬、消 化异物， 病原体 第一节 机体免疫系统及免疫功能 n急性期蛋白（AP） 在应激刺激下所产生变化的蛋白, 由于细菌、病毒、或寄生虫等感染，机 械刺激或温度创伤，局部缺血性坏死或恶性增生 等原因引起机体一系列的早期、高度复杂反应的 产物。 适应性免疫 体液(B细胞介导） 细胞（T细胞介导） 抗体 Th2 CTL Th1 裂解 中和感染力， 阻止进入 调节应答 杀伤被感 染细胞 吞噬、消 化异物 补体 吞噬细胞 免疫应答的类型及特点 类 型 天然免疫（非特异） 获得性免疫（特异） 参与 成分 作 用 特 点 1、皮肤黏膜（理/化） 2、肥大C、吞噬C、NK 3、分子（补体） 1、T细胞（细胞免疫） 2、B细胞（体液免疫） 3、记忆细胞 1、快。早期96H 不经克隆扩增分化 2、非特异性 识别 反应-炎症 3、无免疫记忆 1、迟。96H T、B 经克隆扩增分化 2、特异性 识别TCR、BCR、MHC 效应 Th1、CTL、 Ab 3、免疫记忆 免疫细胞 n免疫细胞：所有参与免疫应答和与免疫应 答有关的细胞，统称为免疫细胞。 n分类： 1、淋巴细胞：T细胞、B细胞、K细胞 、NK细胞。 2、辅助细胞：单核细胞和巨噬细胞 3、其他细胞：粒细胞。 造血干细胞（骨髓） 胸腺 T淋巴细胞 B淋巴细胞 转移到淋巴器官中 随血液流动 发育 发 育 转移到淋巴器官中 在抗原刺激下，不断 增殖和分化 效应T 淋巴细胞 浆细胞 骨髓 哺乳类动物b细胞的分化过程可分为五个阶段： 祖b细胞（胎肝的造血细胞岛） 前b细胞、不成熟b细胞（在骨髓中进行 ） 成熟b细胞、浆细胞（在外周免疫器官中进行 ） B细胞的细胞膜表面带有免疫球蛋白（膜免疫球蛋白， mIg） 浆细胞也可以分泌免疫球蛋白(Ig) nB淋巴细胞 B细胞是在鸟类的法氏囊、哺乳类和人类的骨髓 内分化发育成熟的。 免疫细胞 B淋巴细胞效应B淋巴细胞分泌抗体 抗体作用方式 nT淋巴细胞 T淋巴细胞是在胸腺中分化成熟的淋巴细胞，故称 胸腺依赖性淋巴细胞，是淋巴细胞中数量最多，功 能最复杂的一类细胞 免疫细胞 效应T淋巴细胞：在抗原刺激下，T细胞经过多 次分裂增殖，形成效应性T细胞 效应性T细胞的存活期短，具有杀伤靶细胞的能力 ，但必须与靶细胞结合才能产生免疫效应。 T淋巴细胞 n辅助性细胞 n抑制性细胞 n细胞毒性T细胞 T淋巴细胞 辅助性细胞（helper cell,Th 细胞） 占细胞总数的65左右， Th细胞能识别抗原，分泌多种淋巴因子，既能辅 助细胞活化，产生抗体增强体液免疫应答，又能辅助细 胞产生细胞免疫应答；从多方面引起和增强免疫能力。 抑制性细胞（suppressor T cell,Ts细胞） 占细胞总数的10左右，数量较少， Ts细胞常在免疫应答后期增多；它能识别可溶性 抗原，分泌抑制因子，减弱或抑制（supression）免疫血答 。 T淋巴细胞 细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell,Tc 细胞） 占细胞总数的2030， 在抗原刺激下，可增殖产生大量效应性Tc 细胞，Tc效应细胞与靶细胞结合，释放穿孔蛋白（ perferin）导致靶细胞膜损伤，杀伤靶细胞； Tc细胞是细胞免疫的主要细胞，特别是 抗病毒感染及抗肿瘤的主要效应细胞。在器官移植 中，则有排斥导体移植的作用。 细胞免疫（cell-mediated innunity） n效应性T细胞的存活期短，具有杀伤靶细胞的能力 ，但必须与靶细胞结合才能产生免疫效应。这种以细胞 直接作用的免疫形式称为细胞免疫。 n效应形式主要有两种： （）与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直 接 杀伤靶细胞； n（）释放淋巴因子， 淋巴因子多为肽类物质，现已知有20多种， 如淋巴毒素、淋巴细胞生长因子、巨噬细胞活化因子、 -干扰素等，不同的淋巴因子作用不同，最终使免疫效 应扩大和增强。 单核吞噬细胞 吞噬作用：吞噬各种微生物、肿瘤细胞、体内 衰亡细胞等。 处理抗原，递呈抗原信息，激活T、B细胞。诱 导免疫应答。 分泌多种生物活性物质；白细胞介素-1（IL-1） ；干扰素等。参与免疫应答。 肺部巨噬细胞吞噬大肠杆菌 NK细胞 n来源 骨髓干细胞。 n分布 占外周血液淋巴细胞总数的5-7%。 n生物学特性 和靶细胞接触后释放穿孔素，即引起靶细 胞的溶解。无需抗体参与和抗原致敏，干扰素可增 强NK细胞的活性。 靶细胞：肿瘤细胞、微生物或寄生虫感 染的细胞，移植的同种异体组织细胞。 自然杀伤细胞(NK) 自然杀伤细胞(NK), 吞噬细胞的免疫特点 n吞噬细胞及NK细胞能识别多种病原体的共有成 分，如脂多糖或多糖， n识别后迅速反应，在数分钟，至数小时内，执 行效应功能，吞噬杀伤病原体或病原体感染的细胞 ； n巨噬细胞及NK细胞的这种功能，在遇病原体以 前已经存在，但在执行功能后，不产生免疫记忆， 再遇病原体后，吞噬杀伤功能并不增强。 免疫记忆细胞(memory cells) 在T及B细胞进行克隆扩增后，有一部分细 胞分化为记忆细胞，它们不直接执行效应功能； 再次遇相同抗原后，其能迅速活化、增殖 、分化为效应细胞，执行高效而持久的特异免疫 功能。 免疫组织与器官 n中枢免疫器官 n（初级免疫器官） 骨髓 胸腺 腔上囊、类囊器官 脾脏 淋巴结 其他淋巴组织 周围免疫器官 （次级免疫器官） 中枢（初级）免疫器官 是免疫细胞发生、 分化和成熟的场所 。 周围（次级）免疫器官 是成熟T细胞和B细 胞定居、增殖并产 生免疫应答的场所 。 免疫组织与器官 免疫组织和器官 1.1 骨髓 骨髓：造血器官。各种血细胞产生、分 化、成熟的场所。 造血干细胞是血细胞，淋巴干细胞 的前体 前b细胞、不成熟b细胞在骨髓中 免疫组织与器官 1.中枢免疫器官 T淋巴细胞分化成熟的场所。 免疫组织与器官 1.2 胸腺 1.中枢免疫器官 骨髓的淋巴干细胞 胸腺（胸腺生成素 和胸腺激素） 分化成熟 T淋巴细胞 具备免疫应答能力 前T淋巴细胞 免疫组织与器官 1.3法氏囊 鸟类B淋巴细胞分化成熟的场所 1.中枢免疫器官 免疫组织与器官 2.周围免疫器官 2.1 淋巴结 实质 被膜 皮质 髓质 皮质深区，为T细胞定居的部位。 皮质浅区，为B细胞定居的部位。 淋 巴 结 的 基 本 结 构 HEV 髓质淋巴窦 皮质淋巴窦 毛细血管 小梁 输入淋巴管 输出淋巴管 静脉 动脉 髓索 生发中心 髓质 被膜 淋巴结 淋巴结被膜外侧有数条输入淋巴管，门处有动、静脉 神经和输出淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层 皮质区有生发中心（受抗原刺激产生）（左）。右图显示生 发中心的显微结构。 n淋巴结的功能 n滤过淋巴液 淋巴结对细菌的清除率可达99% n进行免疫应答 n淋巴细胞定居，增殖，再循环的主要场所 免疫组织与器官 2.周围免疫器官 2.2 脾脏 脾脏：是人体内最大的免疫器官，最大的 外 周淋巴器官。 免疫组织与器官 2.周围免疫器官 n1.脾脏结构和细胞组成 被膜 脾实质 白髓 B细胞（胸腺非依赖区） 红髓 T细胞 巨噬细胞 血细 胞 边缘区（移行区）：红髓和白髓交界处，T 细胞、B细胞、巨噬细胞 免疫组织与器官 免疫组织与器官 机体产生免疫应答的场所 血液中的病原体经血液循环至脾脏，首先被巨噬细 胞过滤清除，或被降解成抗原分子，活化T，B细胞，进行特 异免疫应答。 滤过清除病原微生物等有害物质 储存血液和清除衰老细胞 2.脾脏的功能 中央动脉 生发中心 动脉周围 淋巴鞘 淋巴小结 （生发中心） 边缘区 被膜 脾索 边缘区 静脉窦 动脉周围 淋巴鞘 脾 脏 的 结 构 白髓 红髓 淋巴细胞的再循环 指淋巴细胞通过血液 和淋巴液的循环在免 疫器官之间有规律的 迁移。 主要作用： （1）增加和抗原接触的 几率，产生效应细胞 参与免疫应答； （2）是B，T细胞和记忆 细胞能快速分布到各 组织器官。 第二节 化学毒物对免疫功能的影响 免疫抑制 过敏（超敏）反应 自身免疫应答 1.免疫抑制 不同的化学毒物可直接损伤免疫细胞的形态和 功能，或通过干扰神经内分泌网络等，使机体免疫 功能低下，导致个体易受感染因素或肿瘤的攻击。 (1) 化学毒物对体液免疫功能的影响 （2）化学毒物对细胞免疫功能的影响 （3）对单核巨噬细胞系统的影响 1.免疫抑制 (1) 化学毒物对体液免疫功能的影响 B淋巴细胞受抗原刺激，增殖分化成浆细 胞，进而合成、分泌抗体，产生以抗体为主的特异 性免疫应答：识别、沉淀相应抗原，激活补体，中 和毒素，中和病毒，调理、促进吞噬或杀伤等。 小鼠皮下注射给予四氯化碳, BaP可引起多 项体液免疫指标的改变。 1.免疫抑制 （2）化学毒物对细胞免疫功能的影响 细胞免疫的主要功能为： 各种淋巴因子的免疫效应； 杀伤T细胞(Tc)的杀伤作用； 武装巨噬细胞作用。 1.免疫抑制 n免疫毒性化学物可作用于骨髓、胸腺和周围淋 巴器官中各个阶段的T淋巴细胞的成熟与分化过程； n可影响T淋巴细胞表面受体的表达，包括抗原识 别受体、促有丝分裂素受体、白细胞介素受体等（ 细胞因子）。 n细胞因子(cytokines)是以免疫细胞为主分泌的， 能调节细胞生长分化，调节免疫功能，参与炎症反 应和创伤愈合等的小分子多肽的统称，包括白细胞 介素、干扰素、肿瘤坏死因子等。 （2）化学毒物对细胞免疫功能的影响 1.免疫抑制 （3）对单核巨噬细胞系统（MPS）的影响 MPS的主要作用 吞噬分解作用； 非特异性细胞毒作用； 武装巨噬细胞的细胞毒作用； 抗体介导的细胞毒作用(ADCC)； 抗原递呈作用(APL)； 分泌免疫活性物质，调节免疫应答。 许多大气污染物如臭氧、二氧化氮、二氧化硫、 光化学烟雾和粉尘均可损伤肺泡巨噬细胞吞噬能力， 抑制免疫功能。 2. 超敏反应 过敏（超敏）反应(hypersensitivicy)，也称 变态反应(allergy)，是一种异常的免疫增强。 指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相 同的抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱 或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。 变应原：引起超敏反应的抗原 型超敏反应 速发型过敏反应 型超敏反应 细胞溶解型或细胞毒 型 型超敏反应 免疫复合物型或血管 炎型 型超敏反应 迟发型超敏反应 超敏反应（依发生机制和临床特点） 型超敏反应 特点 由IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与； 发生快，恢复快，一般无组织损伤； 有明显的个体差异和遗传背景。 1. 亲细胞特性：与同种肥大细胞及嗜碱性粒 细胞上的IgE Fc受体（ FcR）结合，使 细胞致敏。 2. 结合后的IgE半衰期长：2.5天814天 3. 产生IgE的浆细胞分布：腔道黏膜固有层中 IgE特性 、参与型超敏反应的成分 (一)抗原 (二)抗体 - IgE (三)IgE Fc段受体（FcR） (四)肥大细胞和嗜碱性粒细胞 (五)嗜酸性粒细胞 型超敏反应 型超敏反应 n参与型超敏反应的抗原成分 呼吸道 - 花粉、尘螨、霉菌等； 消化道 - 鱼、虾、肉、蛋、牛奶等； 皮肤 - 昆虫的毒素、化学物质等； 肌肉、静脉 - 化学药物及异种动物血清 等。 、型超敏反应的发生机制 （一）致敏阶段 无任何临床症状，一般需1-2周； （二）发敏阶段 1.细胞活化释放生物活性介质 IgE交联 FcR的微集聚 肥大细胞及嗜碱性粒 细胞活化 释放生物活性介质及细胞因子等； 2.生物活性介质的种类和作用 肥大细胞脱颗粒 白三烯 n生物活性介质的种类和作用 储存介质 组胺（histamine） 激肽原酶（kininogenase） 嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A) 细胞内新合成的介质 白三烯（leucotrienes，LTs） 前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2） 血小板活化因子(platelet acti-vating factor， PAF) 型超敏反应的常见疾病 （一）过敏性休克 1.药物过敏性休克 药物：青霉素(最常见)、普鲁卡因、利多卡因、 链霉素、磺胺、有机碘等。 机制：青霉素 机体 青霉噻唑醛酸和青霉 烯酸 与人体组织蛋白结合（完全抗 原） 产生特异性IgE 过敏性休克。 2.血清过敏性休克 动物血清：抗毒素血清，如破伤抗毒素血清和白 喉抗毒素血清 （二）呼吸道过敏反应 过敏原：尘土、花粉、霉菌、动物皮屑或呼 吸道感染等。 常见病：过敏性鼻炎和过敏性哮喘。 （三）消化道过敏反应 过敏原：鱼、虾、蛋、奶及一些药物。 常见病：过敏性胃肠炎。 （四）皮肤过敏反应 过敏原：多种抗原，或冷热刺激、日光照 射、肠内寄生虫感染等。 常见病：荨麻疹、湿疹、皮炎、神经血管性 水肿。 皮肤过敏症 眼睑水肿 荨麻疹 型超敏反应 n由IgG或IgM类抗体与细胞表面的抗原结合， 在补体、吞噬细胞及NK细胞等参与下，引起的以 细胞裂解死亡为主的病理损伤。 （细胞毒型或细胞溶解型） 1. 主要参与抗体是IgG、IgM 2. 变应原为：细胞表面的抗原 3. 补体、巨噬细胞、NK细胞参与 特点 定义 、型超敏反应发生机制 中性粒细胞通过细胞表明的FC受体与抗体覆盖的靶细胞结合 nADCC （antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ） 抗体依赖的细胞介导的细胞毒 NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结 合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段 结合，而杀伤这些靶细胞的作用。 IgG抗体可介导这些细胞发挥ADCC作用，其中NK 细胞是能发挥ADCC作用的主要细胞。 型超敏反应 血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体 （IgG、IgM类）结合形成可溶性的免疫复合物，在 一定条件下沉积于组织，通过激活补体并在血小板 、中性粒细胞等其它细胞的参与下，引起组织损伤 的过程。 1. 主要参与抗体是IgG、IgM 2. 变应原：抗原在体内持续存在 3. 补体、血小板、中性粒细胞参与 特点 定义 免疫复合物沉积后引起组织损伤的机制 1.补体的作用 C3a、C5a与肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的C3a、C5a受体结合 炎性介质释放 毛细血管通透性增加、渗出增加 吸引中性粒细胞至免疫复合物沉积部位 2.中性粒细胞的作用： 释放溶酶体酶(包括蛋白水 解酶、胶原酶和弹力纤维酶) 水解血管及其周围组织 3.血小板的作用： 肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化 释放血小板活化因子 激活血小板 局部缺血、坏死