胰腺癌靶向治疗方案研究进展

胰腺癌靶向治疗方案研究进展胰腺癌靶向治疗方案研究进展 胰腺癌恶性程度高, 起病隐匿, 早期诊断困难。早期胰腺癌以手术为首选治 疗方式, 但易复发。进展期胰腺癌对放疗不敏感, 只能进行以化疗为主的全身综 合治疗。吉西他滨是目前标准胰腺癌化疗的一线治疗药物, 但治疗效果不能满 足临床需求, 新型靶向治疗药物是研究热点。 迈人 21 世纪后，肿瘤的治疗业已进入了分子靶向治疗的时代。所谓分子靶 向药物就是主要针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生 发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的靶点(参与肿瘤细胞分化、周期 调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从 DNA 至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子)； 通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为， 或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥 抗肿瘤作用。因此，一般而言，分子靶向药物的选择性高，广谱有效，不易发 生耐药，同时安全性优于细胞毒性化疗药物。 随着现代免疫学和分子生物学的迅猛进展，许多分子靶向治疗药物在单独 或联合治疗已初步显示出抗胰腺癌作用。这些药物包括调控肿瘤细胞生长的化 合物如 Ftase 抑制剂、抗血管形成的基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(如 Ma- rimastat)和血管内皮生长因子(VEFG)的单克隆抗体、表皮生长因子受体(EGFR)的 单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂(IMCC225、Erlotinib、Gefitinib)、PS-341 以及 反义 RNA 等，它们单用或联合 GEM 应用可能有效，目前正在成为新的研究热 点。 现有的分子靶向制剂现有的分子靶向制剂 目前针对胰腺癌治疗的分子靶向制剂主要为抑制表皮生长因子受体(EGFR) 和抗血管内皮生长因子(VEGF)及其受体，EGFR 靶向制剂主要包括西妥昔单抗 (cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)；VEGF 和 VEGFR 靶向制剂 主要包括贝伐单抗(bevacizumab)、单抗 DC101、抑制剂 ZD6474 和 SU5416。 EGFR 靶向制剂中，最值得一提的是厄洛替尼，它是一种作用于 EGFR 胞内 酪氨酸激酶区的小分子化合物，抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号传导，也是 唯一一个被美国 FDA 批准用于治疗从未接受化疗的晚期胰腺癌患者的抑制 EGFR 制剂。已证实埃罗替尼不仅能抑制胰腺癌细胞增殖，而且联合吉西他滨可增强 诱导胰腺癌细胞凋亡；厄洛替尼在治疗肿瘤的安全性和有效性已有多组实验证 实，一组临床 I 期试验报道厄洛替尼联合吉西他滨治疗 14 例晚期胰腺癌，结果 显示总的疾病控制率为 70，并且其不良反应可以耐受。 贝伐单抗是唯一已应用于临床试验性治疗的抗 VEGF 的单克隆抗体，目前 有两组临床期的研究正在评估贝伐单抗治疗胰腺癌的疗效，欧洲肿瘤研究中 心进行的一组期临床研究，其目的是比较吉西他滨+厄洛替尼和吉西他滨+厄 洛替尼+贝伐单抗对胰腺癌的治疗疗效；另一组 CALGB 也已经开展吉西他滨+贝 伐单抗与吉西他滨单药比较的期随机临床研究。我们期望这两组研究将有助 于阐明贝伐单抗在治疗胰腺癌中的作用。 Cetuximab(IMC2C225)是抗 EGFR 的单克隆抗体，Xiong 等报告应用 Cetuximab 联合吉西他滨治疗 41 例晚期胰腺癌，结果 1 年无进展生存率为 12，1 年生存率为 317。美国西南部肿瘤治疗协作组(SWOG)也已经开展 其与吉西他滨单药比较的期随机临床研究。我们期待着这两项期研究的结 果能使胰腺癌的治疗有所突破。 未来的靶向试剂未来的靶向试剂 尽管抗 EGF 或 VEGF 的治疗最初能够产生抑制胰腺癌的作用，但是肿瘤细 胞能够产生内在的突变以拮抗这些药物的作用，这种突变能使肿瘤的表达信号 通道绕过被阻断的部分从而保持肿瘤的活性，无论是 EGF 或 VEGF，其不同的受 体组成该信号通道的下游，因此尽管药物抑制了其中的几个受体，下游的信号 仍能通过不被抑制的受体传导下去从而保持肿瘤的生物活性，这也称为肿瘤的 耐药性。针对肿瘤的这种特性，寻找能抑制多靶点或联合不同作用途径的药物 进行多靶点阻断传导信号将是未来胰腺癌治疗的一个新的重要发展方向。 研究专家也发现在应用抗 EGF 或 VEGF 治疗和传统的化疗在抑制胰腺癌部 分信号通道的传递或癌基因的表达的同时也激活其他一些基因的表达，比如 K- Ras、NFB(nuclear factorkappaB)，其活性增加可刺激肿瘤细胞的增殖。因此， 一些研究小组寻找某些天然成分以抑制此类癌基因的活化，目前已报道的在临 床前期研究有一定作用的成分如下： 1 安卓健（安卓健（Antroquinonol）：）：安卓健已被证实有抑制多种实体肿瘤的作用， 在 FDA 已进入临床 II 期研究。Antroquinonol 为非多醣体、三菇类的全新成分小 分子结构，研究显示 Antroquinonol 可抑制胰腺癌 PANC-1 和 ASPC-1 细胞增殖和 降低其细胞浓度。碘化丙啶染色 DNA 的流式细胞仪分析表明，Antroquinonol 可 诱导细胞周期的 G1 期阻滞和随后的细胞凋亡。在丝氨酸的磷酸化位点（473） ， Antroquinonol 抑制 Akt 的磷酸化，这是 Akt 的激酶活性的关键。同时，其可在 丝氨酸的磷酸化位点（2448）抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化， mTOR 的活性依赖这个氨酰基部分。该研究同时表明，Antroquinonol 影响 mTOR/p70S6K/4E-BP1 信号传导通路中的若干个信号途径。 （Antroquinonol 可抑 制 mTOR（Ser2448） ，p70S6K（Thr421/Ser424 和 Thr389）和 4E- BP1（Thr37/Thr46and Thr70）等蛋白磷酸化） 。此外，该小分子结构还可诱导多 种细胞周期调控因子与线粒体抗凋亡蛋白的下降。在此过程中，K-RAS 和其磷 酸化的表达却显著增加。免疫共沉淀试验结果显示，其 K-RAS 基因和 Bcl-xL 显 著增强，这表明细胞凋亡。与此同时，研究还表明 Antroquinono 通过向上调节 的 p21（WAF1/CIP1）和 K-RAS 基因之间的串扰，能够诱导癌细胞凋亡，癌细胞 自噬性死亡和加速癌细胞衰老。 总结而言，小分子 Antroquinonol 可通过抑制 PI3K/ Akt / mTOR 信号通路， 抑制胰腺癌细胞活性，引发癌细胞的自噬性死亡同时加速癌细胞衰老。此前已 有研究证明了 PI3K-Akt 信号通路对于细胞增殖、分化和凋亡的调节的必要性， 其组成性活化与肿瘤发生及肿瘤侵袭转移密切相关。该小分子结构 Antroquinonol 对该通路高活性的抑制作用，可能为胰腺癌临床治疗带来新的契 机。 2 雷公藤甲素（雷公藤甲素（triptolide）：）：雷公藤甲素已被证实有抑制多种实体肿瘤的 作用，在欧洲已进入临床 I 期研究。已报道在裸鼠模型上它能联合电离辐射增 强抗胰腺癌的作用，在研究中也发现一定浓度下的雷公藤甲素本身就有较强的 诱导胰腺癌细胞凋亡的作用，将人胰腺癌细胞株 Aspc 一 1 和 MiaPaCa 一 2 种植 于裸鼠并成瘤，同时应用雷公藤甲素或吉西他滨治疗，实验结果提示雷公藤甲 素抑制肿瘤生长的作用不弱于标准剂量的吉西他滨，生物毒性不高于吉西他滨。 对其诱导胰腺癌细胞凋亡的机制进行研究，实验结果提示雷公藤甲素能够激活 肿瘤细胞的两条主要凋亡途径，即细胞外的死亡受体通道和细胞内的线粒体通 道。目前正在寻找雷公藤甲素与胰腺癌细胞结合并激活凋亡通道的受体，同时 也致力于改造雷公藤甲素的分子结构，以期增强其水溶性、减少其生物毒性， 希望有助于早日发现新的有潜力的治疗胰腺癌靶向药物。 3 姜黄素（姜黄素（curcumin）：）：姜黄素作为一种抗肿瘤成分已有报道，目前研究 报道姜黄素能够抑制胰腺癌细胞的增殖以及 NF-B、COX-2、PGE-2 和 IL-8 的活性 表达，以上这些基因都参与影响胰腺癌