多成分的血液分析

工程光学论文 课题：多成分的血液分析 学院：电气与电子工程学院 专业：生物医学工程 班级：090313 姓名：史晏泽 学号：20091189 我们展示使用罗曼分光学测量许多重要物质的组成。在血清和健康的血样品以生理集 中体外建立一个数据集。 二极管激光引起包含罗曼信号叠置以得到不同的分析物的罗曼光 谱。 葡萄糖、胆固醇、尿素和其他分析物的定标利用部份最小平方的交叉验证，这种新的 方法被开发出来。 使用 60-s 光谱，我们预言在血清的六份分析物与在 66 患者数据集的结 果有着重大准确性。 定标证明是很强力的反对通过七个星期的系统实验。 在健康的血液 实验中，初步分析产生某些结果同预期有相同。 结果在医疗应用有着潜在的重要意义。 1. 介绍 许多研究员调查了测量血液组成部分的方法 在许多案件，研究者的目标是开发监 测一个或更多分析物的一个非侵入性的技术; 在其他情况，更加简单，更加准确的离线 被发现，这样就有了新的测量方法。这种新的方法有着重大的意义，尤其是在葡萄糖 监视以及在糖尿病患者社区内的应用有很好的作用。 在早先研究我们使用了罗曼分光学，利用提取分析物含量的多维分布的定标方法 从含水和唯一捐款人掺杂了的健康的血，在两个案件都显现高浓度。这里我们延伸了 罗曼方法，通过体外测量 69 个样品血清和健康的血样品来展示分析物。样品直接地从 一家地方医院得到并且包含分析物以生理方式集中。使用 1 分钟或较少的综合化时间， 我们预言在血清样品的多分析物的含量与理论的重大准确性。 初阶对健康的血数据的 分析，无样品的浑浊的更正，表示分析物检测在没有这样更正时是可能的。 结果表明 罗曼分光学的潜在的价值应用以方面表现在对血液分析物监视 2. 实验方法 A. 血样 血样来自 Beth 以色列女执事医疗中心 69 名患者。 部分样品允许凝结然后被 分离了，从而取消所有多孔的组分和凝结的蛋白质。 其中每一个使用的血清样品 在医院的商业契约然后被分析产生一套的全面分析。剩下的血样被冷藏了在 4 C 的条件下。 血液的另一个部分混合了与一的代理并且分析对于血流比容计血细胞 体积分数 与血清，健康的血样品的剩下的是尽快冷藏在 4 C; 然而，医院协议没 有允许对此操作进行好的控制。在这期间，葡萄糖水很可能极大腐朽，并且其他分 析物水平也可能变化.获得一更加相关的关于葡萄糖的读书，部分的没被冷藏的整 体去除了血样，被分离了，并且分析了结果为等离子在早晨的葡萄糖含量得到罗曼 光谱的获取。 它是使用参考集中这读书。因此， 我们从 69 名患者中的每一名获 得了二个样品serum 和全部血液! 以及三个打印输出目录血清分析物水平，健康 的血校正的血流比容计和等离子健康的血样品的葡萄糖水平。样品得到在七个星期 之内。每星期，从 8 到 11 名患者的样品被选择从总共 69 个样品血清总体中得到， 进行测量，我们运输了被冷藏的样品从对以色列女执事医疗中心实验室，是大约 15 分钟外 通过汽车。 所有从患者采取的样品得出了为其他结果。 我们协助的技术员试图 寻找某些样品用极端葡萄糖 代表糖尿病患者的葡萄糖的范围的集中水平; 没有其他方法用来检测这种样品。 绝大多数 样品来自相对地稳定的患者并有正常血液分析物水平。 B. 罗曼分光学系统 罗曼分光学系统的概要是在图 1.在 830 毫微米的 Near-infrared 光显示 全息照相的Kaiser!。 激光被指挥在血样上通过棱镜 卡塞格伦显微镜客观表现 的本影! ;这个安排做同轴交付和汇集的光学。 光是通过显微镜收集并且是光纤 捆绑过滤的，变谷成线，成象在 fy1.8 频谱图Kaiser 的裂缝上!。 频谱图水平地 分散裂缝的图象通过一台二维 CCD 列阵探测器， 1152 年宽映象点由高 770 个的映象 点。 光谱通过 CCD 创造输出高造成 1152 元素光谱。 重叠范围代表 20 个血清样品， 计量在不同星期，由图显示。20 范围健康的血样品出现于图。 数据的光谱分辨率是 6 cm。 每个样品的实验时间是 5 分钟在一个下午完成多个样品的检测， 划分成首先 被处理宇宙射线的 30 个框架 10 s 中的每一发信号with frameby-框架比较辨认 数据点! 然后 coadded。 甲醇光谱应测量多次并每天提供激光强度波动的更正。 与综 合化时间相应的范围的光谱从 10 s 到 5 分钟能为一个唯一样品的检测。在这期间，我 们利用了这个自由程度进行了数据分析，使用充分的 5 分钟讨论每个光谱，当建立如 预测的算法，但是使用的时间短暂，当递交光谱与预测相符，这是时间的原因。 为使造成热化的制品减到最小，让激光强度250 兆瓦聚焦了的斑点大约直径的 50 mm! 我们连续的搅动血样，使用磁性的可被控制的 圆柱形药丸。 如图 1 所显示， 药丸坐了在样品小试管的基地，在激光之下互作用区域。 使用这个方法，我们减少了 得到的结果的充足热效应。 然而，光谱仍然被观察了，并且在小试管的样品感到温暖对接 触在 8 分钟以后 从 30 CCD 读出的激光曝光失效时间! ，因此没完全的减弱了热化性。温 度在这次最初的调查未明确地被测量; 在未来实验我们意欲用显示器控制它并且确定它的 意义。 C. 背景简述 作为图 2 展示，被测量的血液光谱包括多锋利的罗曼锐化，在宽度 10cm 到 50 cm，显示在背景上面，而它是相当平横的，从一件样品到下一件样品。 这些波 动不关联任何分析物的含量。然而，从在一个星期的光谱倾向于一起捆成一束在可 识别影响背景由在系统对准线上的变化。用数学上去除减法从每个光谱的一条倾斜 的直线通过最小二乘方; 这个做法最低限度地影响了罗曼峰顶的形状。 在发生血 清的影像被减去的光谱和整体血液，显示在图 3，相较以前光谱重叠更多 氨基苯基丙酸强的峰顶在 1000 cm21 附近使用了作为一个内部数字标准。 在 几星期的光谱 5-7 这个峰顶，相对那些从前四个星期，光谱发生变化。 所以，在 数据分析之前，从这些最新星期的光谱数学上被转移与那些更加早期的星期排列峰 顶。 D. 如果血液罗曼光谱是线性叠置构成分析物的光谱，与每个贡献比例与那分析 物的含量，通过使用线性多维分布的定标的数据，利用部份最小平方的 38-40 PLS 方法提取数据广度 分析物对血液通常就是这样样品，既使当其他分析物存变化用 未知的方式，象其他线性方法， PLS 预测通过形成这一被衡量的线性与被测量强 度的组合。加权系数装于罐中作为退化传染媒介的光谱或者 b 传染媒介; 各种各样 的惯例为计算 b 传染媒介存在从 PLS calibration.38， 41 在 a 包含 N 种组成系统， 每个 analtye 的光谱都可以被认为二种线性的总和形状，其中之一可以被塑造其他 N2 1 分析物的光谱和其中之一是正交的对分析物的光谱。 第二这两个线形是 b 传 染媒介。 同样地， b 传染媒介代表是独特的关于分析物的光谱特征。 因此它是 为解释 PLS 定标的一套有用的诊断器械。 突出 b 传染媒介的特点表明地区。包含 关于分析物的信息 不同的 b 传染媒介可能提取从同样的不同的分析物的含量光谱。 另一个来源的可贵定性信息由依据光谱提供。 这些线形叫重量和装货传染媒介， 并且重量传染媒介经常是包含引人注目地类似那些 a 的特点不同于 b 传染媒介的已 知的 constituent.38，反射整体定标算法，重量传染媒介被保证包含可认识目标分 析物的特点; 然而，由于 b 传染媒介本质上地包含一个混合物目标分析物的光谱和 其他分析物的光谱，从目标分析物的 41 个峰顶可能显现，更加清楚在重量传染媒 介，没有干涉。信号噪音比SNR! 峰顶在最初的少数重量传染媒介也通常好比在 b 传染媒介，是许多的一个被衡量的总和重量和装货传染媒介。 3. 结果和讨论 A. 血清 1. 预言准确性 表 1 为血清数据集、PLS 交叉验证的参量和发生的 RMSEP。 六分析物： 葡萄糖，总胆固醇，甘油三酸酯，尿素血尿素氮或者小圆面包! 总蛋白含量， 和白蛋白。 虽然相似的 PLS 分析试图了，预言准确性对 未被观察的其他分析物由分 析仪creatinine 测量了，钠， 钾，氯化物，二氧化碳，胺 基代丙酸，胺基移转，天冬 氨酸胺基移转，乳酸盐脱氢 酶，肌酸激酶，碱性磷酸盐， 总胆红素，直接胆红素，钙， 磷酸盐， 镁、尿酸和铁!。 其中 一些另外的分析物和没有期 望引起驱散信号的罗曼; 剩下的分析物由于低聚态或低罗曼横剖面，引起十 分地低信号，他们不能被查出获取的噪声数据，虽然更久的综合化时间也许 会产生的不同的结果。 对应的结果预测对分析物的参考出现于图 4。 全部 六种实验个体显示可看见预测和参考之间的交互作用，r2 值为 0.74 或更高。 处理沾染的 69 个样品， 2 由于明显的热化，错误和 1 两次产生了一个光谱 有任何其他的背景残滓在小试管的内在表面形成。在数据收集时; 所有保持 的 66 是包括在交叉验证。 容器大小、光谱范围和模型等级 PLS 模型环的叠代 是所有在 PLS 模型的自由参量。 他们 的质量的变异在交叉验证研究中能导致 RMSEP 的错误低估。容器大小和范围的选择根据 典型物理的生物罗曼带和侦查窗口考虑我们的分光仪 CCD 系统自然行距 报告的所有分析 物在这里利用这些参量准确地被预测到了。 第二，更小的光谱范围 720-1602 cm21! 也被 探索到了并且产生了有一点三的更好的结果六分析物。式样等级被选择使 RMSEP 减到最小， 但是对等级的依赖性总是微弱的在极小值附近，正预测的结果。所有分析物都被准确地预 测到了 60-s 光谱与充分的 5 分钟光谱。当更多得减少时间，预测四种分析物开始贬低，意 味收缩的 SN 限制准确的预测白蛋白的来源和总蛋白含量未改变，依然在 10 s。 首先，蛋 白质是血清统治组成部分和许多在血清的统治峰顶罗曼光谱可以被分配到蛋白质，因此蛋 白质的 SNR 是其他高于分析物。 另外，从的表 1 看到医院参考分析仪的精确 度，取决于质量管理标准，象这两分析物的 RMSEP 几乎是相同的。 下面这样 情况，分析仪有自己的不确定性成为预测错误的限制的来源。 在白蛋白情况下， 是甚有可能的 PLS 定标将比证明准确 蛋白质预言： SNR 也许十分地高但 它不影响预测。 2. 被观察的 RMSEP 和临 床参量比较 这工 作要作为可行性研究但不是可以做最 后准确性测量的措施。 然而， a 一些典型的医疗参量的提及是有用为安置当前结果在临 床的程度的必未来改善。 由于葡萄糖是对糖尿病患者的社区有重要作用， a 的重要性特 别图，称 Clarke 错误， 46 为葡萄糖预测被开发了对 a 参考技术。 报告的错误或者绝对误 差对临床工作者不是有用的面对治疗决定。 方法提供定性感觉怎样有用或有害葡萄糖预测 给一名糖尿病患者 高血糖症或低血糖症的警告在各种各样的阶段;他是边界线不能将把视 为绝对。地区 A 对应于一个正确临床决定基于罗曼被预测的价值; 区域 B， 可接受的临床 错误在任何一个方向; 地区 C 至 E，越来越有害的不正确决定。为了方法能有用的，多数预 言应该在秋天在这个区域标记了 A 和 B。 我们的血清葡萄糖预测在图 5.。在报告这项最初 的研究的结果，我们合并 a26 mgydL RMSEP 开始的图表感觉使接近临床有用性的水平。 图 也显露我们的样品在血糖过低的区域没有下跌在 70 mgydL 附近，预测准确性是最关键的; 在未来研究中我们希望获得或创造跨过这个区域的样品。 包括血糖过低的样品不应该介绍 任何根本地新的挑战; 只要假定线性叠置仍然遇见，这样样品的 RMSEP 将是同一样其中任 一的其他。 为其他五分析物要提供临床数据，我们在表 2 列出得到的 RMSEP 价值为所有分析物与他 们健康的集中范围一起最右的专栏，近似提供一个正常化的索引可溶解的集中容器的数字 RMSEP 划分健康范围。 临床的决议 RMSEP 提供这个数字。 结果显示，白蛋白、总蛋白含 量和胆固醇的罗曼预言有上限值，从 8 到 11，并且葡萄糖，在 1.5，有最低的临床结果。 虽然目标准确性取决于特殊应用但这个概略的索引恰当地表示，将需要改进罗曼葡萄糖预 测准确性是对临床有用的，而喇曼蛋白质并且油脂预测在这项研究中已经达到或临床严密 地接近重大准确性。增量的一些具体阈值在分析物含量，采取从医生的观点 1978 勘测关于 医疗政策制定的， ： 小圆面包， 6mgydL patient 在每日剂量 霉素硫酸盐! ; 胆固醇， 20 mgydL ; 甘油三酸酯， 20 mgydL routine。在前二个案件，当前罗曼 RMSEP 低于临床 的阈值 在第三个案件它是 50%更高。 3. 定标检查 如以上提到，简单的变动数字定标，当 接近高峰 1000 cm21 作为 内部标准执行; 然而，这定标不完全取消漂泊的 作用。离开一交叉验证weeks 1-4 和几星期预言 的 5-7! 执行了测量离开一星期的反对系统漂泊 的做法。 为改正作用的有更小的定标在离开一星期分析，奇偶的十字架设置比。奇数和偶 数星期预测 也要执行; 这些有更小的定标集合，但是被允在定标验数据收集之间。 这些 交叉验证的结果，300-s 的数据产生最好可能的结果在表 3 列出，与离开三分析物，胆固醇 和白蛋白! 显示在图 6， 表 3，离开一半 RMSEP 价值高于由从 0 范围到 25%的因素对应的 奇偶的价值，仅用葡萄糖高于 15%。因此定标有一些不稳定应该进一步学习为它的作用进 行改正。 然而，适度的数量挥动数字定标在这项研究一定程度产生的不稳定是较小的，在 七个星期的标度中。特别是除葡萄糖之外的分析物 中。 虽然预测的环节，萃取物的含量预测展示 PLS 的能 力，它是从定标过程的线形得来的，即重量传染媒 介和整体传染媒介，阐明部下的物理交互作用。 图 7 比较第二葡萄糖重量传染媒介和与光谱的葡萄糖传 染媒介纯净含量独立地获取并且形成五个映象点以 及 PLS 被分析的数据相似的方式的葡萄糖。 从所有重量传染媒介的选择，因为葡萄糖峰顶 是显然的没有特殊意义到它是图 7.纯净的葡萄糖罗曼光谱比较葡萄糖的第二 PLS 重量传染 媒介在血清中 和葡萄糖预言的 PLS b 传染媒介在血清中。 葡萄糖特点出现在重量传染媒 介和传染媒介中，多元分析提取了葡萄糖罗曼的署名。 为获得的第二个 在重量传染媒介和 b 传染媒介的突出的特点有 形状和葡萄糖一样光谱的那些波数表示， PLS 预测根据葡萄糖罗曼署名 正确。 其他分析物的相似的证明也将要执行，如下所述。 PLS 的意义的另一 重要检查。预测是相关系数在不同的分析物的参考集之中;这信息在表 4.提供。 如果在训练集合的二分析物高度关联，则 PLS 可能预测两个 。使用仅一个信 号; 如果交互作用为训练集合得出的全部人口是无效的，则交叉验证结果的 准确性可能是假的。 我们能看到唯一的交互作用在白蛋白和总蛋白含量之 间， ，因为白蛋白是在血清的主要蛋白质。 剩余的低相关系数在表 4 不表明其他分析物的定标根据分开的光谱特征并且包含假结果。 B. 健康的血 预测参量和 RMSEP 价值为同样六分析物在表 5 给出健康的血液数据和对应 的预测结果出现于图 8。 没有明显的在数据集和外围之物 ; 因此范围样品分析包 括，与固定。720-1602 cm21 的光谱范围。 最大值预测准确性，充分的 5 分钟数 据 是需要的。 如预测，预测准确性，减少为所有六分析物相对血清结果。 对于葡 萄糖，特别是，有预测性的结果不是重大的。 然而，其他四分析物仍然陈列罗 曼获得的和参考集中之间的重大交互作用。另外的分析参量，血流比容计，是预 言与高精确度，如图 9.所显示。我们通过处理数据获得了这些预言好象血液一个 清楚的媒介，和作为的这样结果初步。 我们期待合并血液的易变的浑浊模型应 该出产量被改进的准确性; 尝试开发这样的方法。 注意信号的 SNR 在整体测量的血液低比，如图 10。在磷酸缓冲的盐数据显 示得到的被溶化的葡萄糖光谱在顶部面板图 7! 血清和健康的血，与单独媒介的 在所有的情况下减去取消媒介和仪器的作用。 虽然盐和血清信号几乎是 同样的，但健康的血信号是更加微弱的。 加上血清大约两倍引起同等数量仅健康的血，并 且仅 1.4 时期散弹噪声，这意味着在血液的 SNR 因素是小量的; 3. 在健康的血定标集合的 这减少的 SNR 相对血清数据集据推测也造成在预测准确 性。 4. 结论 我们显示了，血清罗曼光谱 并且健康的血可以被获取和 分析 PLS 提取许多的集中预测的重要血液分析物。 在血清， 结果能迅速地获得10-60 s! 为六分析物。 PLS b 传染媒介的 葡萄糖的证实。与已知的罗曼线的交互作用分析物形状。 初 步处理 健康的血数据，没有错误的作用的更正，然而产生重 大预测四的准确性六分析物在血清预测了，并且另外为血流比容计。 离开 交叉验证，由一半证实，显示出 PLS 定标是相当准确的在反对测量 系统的对准线的波动，虽然有的增量葡萄糖 RMSEP 建议进一步尝 试。为漂泊改正这些结果表明实际性的罗曼水平和敏感性 潜在的 血液分析应用的分光学。 未来研究将集中在集中演算和浑浊验证的作用。 这里预测引 起了与 PLS 和单独地使用了葡萄糖已知的罗曼光谱 确认定标Fig. 10! ; 然而，我们最近开发了一个新的定标技术那合并分析物的光 谱直接地到定标做法。 这个技术，称为杂交线性分析，比 PLS.49， 50 显示引起的定标更加一贯性，PLS 的报告使用了所 有的结果，但是 一旦纯净的分析物光谱全套获得葡萄糖被测量， 数据将由杂交线 分析重新分析。 PLS 重量传染媒介和 b 传染媒介也与这些纯净的 分物光谱比较，如上所述。 另外，研究是进行中在对健康的血浑 浊的作用的理解的援助对罗曼信号强度，线性，和空间发行为改进 我们的信号汇集和我们的集中预测技术。 作者感谢苏珊，弗吉尼亚 辛西亚， Duc Khuc和尼尔奥尼恩斯，工艺师在 Beth以色 列女执事医疗中心，得到血样和执行 参考测量。 这研究是 举办在 G.R.哈里逊分光学实验室的激光生物医学的研究中心，以及 5-P41- RR02594和 Chiron Diagnostics Corporation全国学院的支持。 参考 1. 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