慢性乙型肝炎防治指南ppt课件

慢性乙型肝炎防治指南解读 1 内容 v病原学 v流行病学 v自然史 v预防 v临床诊断 v乙肝相关检测 v治疗 v随访 2 乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝 DNA病毒科 ，基因组长约 3.2kb， 为部分双链环状 DNA。 HBV侵入肝细胞后，部分双链环状 HBV DNA在细胞核内以负 链 DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成 共价闭 合环状 DNA (cccDNA);然后以 cccDNA为模板，转录成几种不 同长度的 mRNA，分别作为前基因组 RNA和编码 HBV的各种抗 原。 cccDNA半寿 (衰 ) 期较长，很难从体内彻底清除（乙肝病毒顽 固性的原因）。 病原学 病毒的复制 3 乙肝病毒 DNA复制示意图 4 HBV已发现有 A I 9个基因型，在我国 以 C型和 B型 为主。 HBV基因型和疾病进 展和 干扰素 治疗效果有关。 与 C基因型感染者相比， B基因型 感染者 对干扰素 治疗的 应答 率高，较早出现 HBeAg血清学转换 ，较少进展为慢性肝 炎、肝硬化和原发性肝细胞癌。 病原学 -基因型 5 HBV的抵抗力较强，但 65 10 h、煮沸 10 min 或高压蒸气均可灭活 HBV。含氯制剂、环氧乙 烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的 灭活效果。 病原学 病毒的灭活 6 流行病学 7 HBV感染呈世界性流行，但不同地区差异很大。据 世界卫生组织报道，全球约 20亿人曾感染过 HBV， 其中 3.5亿人为慢性 HBV感染者，每年约有 100万人死 于 HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌 。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国 1 59 岁一般人群 HBsAg携带率为 7.18%， 5岁以下儿童的 HBsAg仅为 0.96%。据此推算，我国现有的慢性 HBV 感染者约 9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约 2000 万例。 流行病学 8 HBV是 血源传播性疾病 ，主要 经血 (如不安全注射等 )、 母婴 及性接触传播 。 由于对献血员实施严格的 HBsAg筛查，经输血或血液制品引 起的 HBV感染已较少发生。 经破损的 皮肤 粘膜传播，主要是由于使用未经严格消毒的医 疗器械、侵入性诊疗操作和 手术 ，不安全注射特别是注射毒 品等 ;其他如修足、纹身、扎 耳 环孔、医务人员工作中的意外 暴 露 、共用剃须刀和 牙 刷等也可传播。 流行病学 传播途径 9 母婴传播主要发生在 围生 (产 ) 期 ，多为在 分娩 时接 触 HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着 乙肝疫苗 联合 乙型肝炎免疫球蛋白 的应用，母婴传播已大为 减少。 与 HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个 性伴侣者，其感染 HBV的危险性增高。 HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工 作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机 等办公用品 )、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅 用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传 染 HBV。 流行病学 传播途径 10 感染时的年龄 是影响慢性化的最主要因素 在 围生 (产 ) 期和婴幼儿时期 感染 HBV者中，分别有 90%和 25% 30%将发展成慢性感染，而 5岁以后感染者仅有 5 10%发展 为慢性感染。 婴 幼儿期 HBV感染的自然史一般可人为地划分为 4个期，即 免 疫 耐受期 、 免疫清除期 、 非活动或低 (非 )复制期 和 再活动期 。 自然史 11 免疫耐受期 1.血清 HBsAg和 HBeAg阳性。 2.HBV DNA载量高 ( 常常 106IU/mL，相当于 107拷贝 /mL) 3.ALT正常 4.肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤 维化的进展。 5.可维持数年甚至数十年。 自然史 12 免疫清除期（重点） 1. 血清 HBV DNA滴度 2000IU/mL(相当于 104拷贝 /mL)。 2.伴有 ALT持续或间歇升高 3.肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部 分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。 自然史 13 非活动或低 (非 ) 复制期 1.HBeAg阴性、抗 -HBe阳性。 2.HBV DNA持续低于 2000 IU/mL(相当于 104拷贝 /mL)或检测不 出 (PCR法 ) 3.ALT水平正常。 4.肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。 这是 HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝 硬化和 HCC的风险大大减少，在一些持续 HBV DNA转阴数年 的患者，自发性 HBsAg血清学转换率为 1 3%/年。 自然史 14 再活动期 部分处于非活动期的患者可能出现 1次或数次的肝炎发作。 1.多数表现为 HBeAg阴性、抗 -HBe阳性 (部分是由于前 C区与 / 或 BCP变异所导致 HBeAg表达水平低下或不表达 )。 2. 仍有 HBV DNA活动性复制；（ e抗原与 HBV DNA 的不一致 性 ） 3.ALT持续或反复异常。 成为 HBeAg阴性慢性乙型肝炎（小三阳），这些患者可进展 为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和 HCC。 自然史 15 并不是所有感染 HBV者都经过以上四个期，新生儿 时期感染 HBV，仅少数 (约 5%)可自发清除 HBV，而多 数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。但 青少年和成年时期感染 HBV，多无免疫耐受期，而 直接进入免疫清除期（ 急性起病 ），他们中的大部 分可自发清除 HBV(约 90% 95%)，少数 (约 5% 10%)发 展为 HBeAg阳性慢性乙型肝炎。 自然史 16 预防 17 1992、 2006年 HBsAg阳性率年龄分布 1992、 2006年 全国乙型肝炎血清流行病学调查 1 5 10 15 20 30 40 50 0 2 4 6 8 10 12 HBsAg 阳性率 (%) 1992 9.7 10.2 11.3 9.6 11.5 年龄 (岁 ) 1.0 1.4 3.2 5.4 2006 8.2 8.1 8.3 8.0 9.9 9.3 7.6 乙肝疫苗接种普遍开展后 青少年的 HBsAg阳性率显著下降 18 进行筛查、免疫接种和其它预防措施后 急性乙肝发病率下降的情况 Wexler DL. Hepatitis B and refugees: a clinical perspective. 2002. Accessed August 19, 2005. 19 接种乙型肝炎疫苗是预防 HBV感染的最有效方法。 我国卫生部于 1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫 管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及 其接种费用需由家长支付；自 2002年起正式纳入计 划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但 需支付接种费；自 2005年 6月 1日起改为全部免费。 预防 疫苗预防（一） 20 乙型肝炎疫苗的接种对象主要是 新生儿 ，其次为婴 幼儿， 15岁以下未免疫人群和 高危人群 ，如医务人员 、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官 移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能 低下者、易发生外伤者、 HBsAg 阳性者的家庭成员 、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者 等。 预防 疫苗预防（二） 21 对 HBsAg阳性母亲 的新生儿，应在出生后 24 h内 尽早 注射 乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后 12 h 内 ，剂量应 100 IU，同时接种 乙型肝炎疫苗 ，可显 著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生 12 h内注 射 HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg阳性母亲 的哺乳。 预防 疫苗预防（三） 22 乙型肝炎疫苗全程接种共 3针 ，按照 0、 1、 6个月程序，即接 种第 1针疫苗后，间隔 1及 6个月注射第 2及第 3针疫苗。新生儿 接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后 24 h内接种。 预防 疫苗预防（四） 23 对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种 剂量 (如 60g)和针次 ;对 3针免疫程序无应答者可 再接种 3针，并于第 2次接种 3针乙型肝炎疫苗后 1 2个月检测血清中抗 -HBs，如仍无应答，可接 种一针 60g重组酵母乙型肝炎疫苗 。 接种乙型肝炎疫苗后有 抗体 应答者的保护效果一 般至少可持续 12年，因此，一般人群不需要进行 抗 -HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗 -HBs监测，如抗 -HBs51 mmol/L(特别是以间接胆红素为主者 ) 干扰素治疗的禁忌证 45 干扰素抗病毒治疗的优缺点 优点 有限疗程 病毒不产生耐药 HBeAg和 HBsAg血清 转换率高 。 缺点 价格高 患者耐受性差 针剂不方便 需严密监测 ULN） ； （ ） - (相当于 105拷贝 /mL) （ 其中，对于无法进行 -测定 的区域 或机构 ，单独以 水平作为判断条件）。而 对于 未能 满足以上全部条件的患者，则予以持续观察。 2015年 WHO慢性乙型肝炎病毒感 染预防、关怀和治疗指南 抗病毒 治疗指证新 规定 58 乙型肝炎防治指南围绕肝纤维化的无创检查 给出了推荐建议：在资源有限的情况下，推荐使用 天冬氨酸转移酶（）血小板（）比 率指数（）作为无创肝纤维化评估的首选 检测；在有设备且经济条件允许的情况下，则推荐 瞬时弹性成像 fibroscan或 fibrotest作为无创肝纤维化 评估的首选检测。肝穿刺活组织检查仍是诊断肝硬 化的金标准。 无创肝纤维化评估 59 1、血清 HBVDNA水平 2000IU/ml；（ 2）血清 ALT水 平高于正常上限值（ ULN）；（ 3）肝病严重度：肝 活组织检查为中度或中度坏死炎症和（或）用标准 计分系统显示为中度纤维化。 符合（ 1）和（ 3），即使 ALT正常，也可开始治疗。 但也可考虑年龄、将健康状况、 HCC家族史或肝硬化 和肝外表现确定治疗与否。 2、 ALT正常的 HBeAg阴性患者的治疗：如 30以上和 （或）有 HCC或肝硬化家族史者，可考虑做肝活检， 甚至治疗。 2012欧洲慢性乙肝病毒感染管 理临床指南 抗病毒治疗指证 60 3、监测到 HBVDNA肝硬化代偿期和失代偿期患者， 必须考虑治疗，即使 ALT正常。 2012欧洲慢性乙肝病毒感染管 理临床指南 抗病毒治疗指证 61 乙肝失代偿期肝硬化 患者是指 Child-Pugh分级为 B或 C 级以及出现肝性脑病、腹水或食管胃底静脉曲张破 裂出血等并发症的肝硬化患者。一般建议失代偿期 肝硬化患者只要 HBV DNA可检出就应进行抗病毒治 疗，部分专家建议失代偿期肝硬化患者只要 HBsAg阳 性即可酌情考虑抗病毒治疗。 中国慢乙肝特殊患者抗病毒治 疗专家共识： 2015年更新 62 1、 2015WHO慢性乙型肝炎病毒感染、预 防和关怀治疗指南 中明确规定强烈 推荐 所有符合治疗适应证 的成年人 、青少年和 年龄 岁的儿童 优先选择 高耐药屏障的 核苷 和 核苷酸类药物： 替诺福韦 酯或 恩替 卡 韦进行 抗病毒 治疗。 2、年龄 在 岁的儿童推荐使用 恩替 卡韦 进行 抗病毒治疗；不推荐使用低耐药 屏障的 ，包括拉米 夫定、阿德福韦 酯和替比夫定。 一线药物 63 2015年 WHO慢性乙型肝炎病毒 感染预防、关怀和治疗指南 64 2015年 WHO慢性乙型肝炎病毒 感染预防、关怀和治疗指南 65 失代偿期肝硬化患者应优先选择强效低耐药的 ETV（ B1）或 TDF（ B1）单药治疗；也可考虑选择初始联合 LAM ADV的方案，但须密切监测患者肾功能等 情况（ B1）；不建议首选 LAM（ B2）、 LdT（ B2）与 ADV（ B2）等单药用于失代偿期肝硬化患者抗病毒 治疗。不建议失代偿期肝硬化患者应用 IFN进行抗病 毒治疗（ B1）。 失代偿期乙肝肝硬化患者 66 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 ( 特别是肾上腺糖皮质激素 ) 治疗的 HBsAg阳性 者，即使 HBV DNA阴性和 ALT正常，也应在 治疗前 2-4周 开始服用 NAs，化疗和免疫抑制 剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时 间 (2008亚太共识中建议至少 12周 ) 。预防用 药应选择抑制 HBV DNA作用迅速的药物，如 ETV或 TDF（ B1）。 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 67 对于 HBsAg阴性、抗 -HBc阳性患者，如需应 用强效免疫抑制剂或细胞毒性药物（如抗 - CD20、抗 -TNF或大剂量糖皮质激素），可酌 情给予 NAs预防治疗已降低 HBV再活动风险（ B2）；也可密切监测患者 HBV DNA和 HBsAg ，若出现阳性则应及时加用抗病毒治疗（ C2 ）。 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 68 2015乙型肝炎防治指南提出：若 患者 可疑或确诊对、或 中 任何一种抗病毒药耐药，均推荐换用；对 耐药的也可考虑换用 。 耐药患者 69 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761. LAM1 ETV*5 LdT2,3 ADV1 TDF4 第 72周 时 HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在 TDF的方案中增加 FTC；因此， 72周后就无法完全确定 对 TDF单药 治 疗 的耐 药 性。 5,6 * 耐 药 的累 积 概率 ; 初治 HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法 获 得 第 3年 1.2% 55% 11% 第 4年 1.2% 71% 18% 第 2年 1% 0% 46% 3% 25% 第 1年 1% 0% 23% 0% 5% 第 5年 80% 29% 1.2% 第 6年 1.2% 核苷（酸）类药物核苷（酸）类药物 6年耐药率比较年耐药率比较 恩替卡韦（ ETV） 6年耐药率仅为 1.2% 70 HBV相关性肾小球肾炎（ HBV-AG） 。 合并慢性肾功能不全。 合并肾脏病患者抗病毒治疗 71 合并肾脏病患者抗病毒治疗 HBV-AG HBV-AG患者中如检出 HBV- DNA，可考虑应用 ETV,LdT或 LAM抗病毒治疗（ C1），建议 慎重选择 ADV与 TDF抗病毒治 疗（ C2） 合并肾功能不全 根据患者的肌酐清除率与是否 行血液透析或腹膜透析来调整 用药间隔和剂量（具体剂量参 考相关药品说明书） 。 72 合并肾脏病患者抗病毒治疗 73 抗病毒同时其他辅助治疗 74 肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主 要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有 可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。 甘草 酸制剂、水飞蓟素类 等制剂活性成分比较明确，有 不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器 等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标 。 联苯双酯和双环醇等 也可降低血清氨基转移酶特 别是 ALT水平。 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代 抗病毒治疗。对于 ALT明显升高者或肝组织学明显炎 症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎 和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以 免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效 应。 抗炎保肝治疗 75 有研究表明，经 IFN或核苷 (酸 ) 类似物抗病毒治疗后， 肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此， 抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 根据中医学理论和临床经验，肝纤维化和肝硬化属正虚 血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝 硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血 柔肝或滋补肝肾。据报道，国内多家单位所拟定的多个 抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医 学原理，按照新药临床研究管理规范 (GCP) 进行大样本、 随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进 一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。 抗纤维化治疗 76 治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每 2个月 检测 1次 ALT、 AST、血清胆红素 (必要时 )、 HBV血清学标志和 HBV DNA，以后每 36个月检测 1次，至少随访 12个月。随访 中如有病情变化，应缩短随访间隔。 对于持续 ALT正常且 HBV DNA阴性者，建议每 6个月进行 HBV DNA、 ALT、 AFP和 B超检查。对于 ALT正常但 HBV DNA阳性者 ，建议每 3个月检测 1次 HBV DNA和 ALT，每 6个月进行 AFP和 B 超检查；如有可能，应作肝穿刺检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是 HCC高危患者 ( 40 岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有 AFP增高 )，应每 36个 月检测 AFP和腹部 B超 (必要时作 CT或 MRI)，以早期发现 HCC 。对肝硬化患者还应每 12年进行胃镜检查或上消化道 X线造 影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。 患者随访 77 为什么胆红素在评价肝 功能指标中地位显赫？ 指标中地位显赫？ 红素赫？ 78 79 一、 代谢功能 糖代谢：合成肝糖原。 蛋白质