使用新方法治疗中低分化胃癌1例

使用新方法治疗中低分化胃癌 1 例 曾 郁 徐舒 （解放 军第医院，广州市中西医 结合医院） 【关键词】：肿瘤 胃癌 化疗 【摘要】：药理学的进展领导着肿瘤化疗的进步是目前的现状。临床肿瘤化疗医师其实可 以通过化疗药物和普通扩血管药物的搭配使用来大幅提高化疗 效果。本文从理论角度论证 了这一观点，并举出了个成功的病例个案作为证明。 近年来全球肿瘤发病率不断上升， 肿瘤治疗的方法和手段也逐 渐发展。但畸形的是 肿瘤 的临床治疗却一直停留在组合应用化疗药物的水平。等待和使用新的化疗药，新旧化 疗药物 变幻组合形成的化疗方案经上千例多中心的临床对比实验和统计 后得出的结论成为目前肿 瘤治疗的前沿。难道肿瘤治疗 只能依赖世界各大药厂的药 物研究进展吗？肿瘤化疗师必须 等待新化疗药出现？能不能充分利用现有药物造福肿瘤患者？ 这如同在没用足够子弹的条 件下打赢一场战争一样不可能吗？ 大家知道研究解决一个问题，最好的 办法是大胆假设，小心求证。本文就是以大胆假设 为前提，为肿瘤治疗进展而迈 出的小心求证的一步。 肿瘤的转移可被人为地划分为序贯发生的四个时期：瘤细胞通过侵犯血管、淋巴管进 入循环体液；通过流动的体液将 单个或成簇的瘤细胞栓子从原 发部位转运至远处；瘤细 胞在不同地点滞留、着床；在此处多数瘤细胞死亡，其余部分存活下来，并增殖成为转移 灶。小鼠的动物实验显示肿瘤 细胞以 3106个瘤细胞/ 天/克瘤组织 的速度释放入血循环中。 但小鼠的免疫监视功能将清除绝大多数脱落的瘤细胞，只有 约 0.01%的瘤细胞能够生存下来。 肿瘤转移是肿瘤与宿主间相互作用，各种相关因素彼此消 涨的结果。 1 这些实验结果和临床实际情况是一致的。 临床上肺癌孤立 脑转移灶，消化道 肿瘤跳过第 、站淋巴结而在第站甚至更 远淋巴结成活的例子比比皆是。假 设大部分脱落的肿瘤细胞 能够成活的话，那肿瘤的转移必然象往小溪里撒麦子一样 ，离撒麦子的地点越近，水 边成长 的麦子就越多；这显然不符合肿瘤转移的常规现象。 因此使用活血化瘀药物虽然提高了肿瘤细胞释放入血的几率，但由于转移肿瘤细胞成活 率仅为 0.01%，所以其造成肿瘤转移的危险性提高并不多。 使用活血化瘀药物可以明显提高化疗的疗效。因 为， 实验显 示实体瘤内部静水压较正常 组织高。 1瘤块中部血供不良，药物很难通过血液循环到达 肿瘤深部发挥作用 5。使用活血化 瘀药物恰好可以解决这个问题，能让更多的药物到达实体瘤深部，从而明 显提高疗效。 另外，根据 Norton-Simon 的假说，一个瘤块中的很多肿瘤细胞并不处于增殖期，而是处 于静止期（G 0期）；Bruce A. Chabner 在他的著作 6癌症化 疗原则与实践中也表明了这一点。 G0期细胞对化疗不敏感，故提高化疗剂量强度并不能杀死这些细胞。而在化疗的间歇期或化 疗结束后，这些细胞将重新回到 细胞循环周期中。 曾郁，男，主治医师，年毕业于第二军医大学。 1523826 徐舒，男，主治医师，2006 年博士毕业于南方医科大学。 68612844 M R Lee 等在 RTOG 85-27 研究结果中，通过对比贫血与非贫血晚期头颈癌患者的生存 率，证实血红蛋白高的患者接受治疗后的疗效和愈后更好。 7W. E Winter 等在回顾性分析两 项 GOG 前瞻性临床研究结果（GOG 120，GOG 165）即 494 例 宫颈癌患者血红蛋白对疗效愈 后的影响，也得出了同样的结论 。8这些结果从侧面证实肿 瘤病人的愈后和处于静止期（G 0期） 细胞的数目明显相关，G 0期细胞所占的比例越大则病人的愈后越差。通过使用活血化瘀药物 可以为肿瘤细胞提供更多的氧气、营养素，人为地令静止期（ G0期）细胞更多的进入繁殖周期， 从而被化疗药物杀死。 9达到了提高患者生存率的效果。 这里我们要强调一点，我们不是 单纯地使用活血化瘀药，而是联合化疗使用活血化瘀药。双 管齐下的治疗才是治疗的关键。单纯对肿瘤患者使用使用活血化瘀 药等同于谋杀。 基于以上理论我们在碰到下面这位患者时，采用了新的治疗方案，并收到了良好的效果。 、病例介绍：患者男性，46 岁，身高 176cm，体重 72Kg，体表面积 1.82 平方米。因上腹 饱胀 10 个月、黑便 10 天于 2005 年 11 月 24 日入院。11 月 25 日胃镜检查见胃窦后壁溃疡 4X3cm，胃镜病理为中低分化腺癌。11 月 27 日上腹部 CT 平扫 加增强见胃窦部增厚 1cm，肝 胆胰脾、腹膜后未见明显异常。检查血 CEA、CA125、CA153、CA242、胃癌抗原均阴性，但 CA19-9500u/mL。11 月 28 日在全麻下行剖腹探察术。术中见肿瘤突破胃窦后壁浆膜层，抵 达后腹膜，并浸润胰头部约 4X5cm。行胃大部切除术，在胰 头部浸润灶处缝合明胶海绵 2 块， 局部注射 5-Fu 并用 5-Fu 浸泡腹腔后关腹。术后病理示：溃疡 型中低分化胃癌，浸 润胃壁全 层。近、远断端处未见肿瘤细 胞，大网膜未 见肿瘤细胞。血管内见癌栓，找到淋巴 结胃小弯 处 6/6、大弯处 1/2 肿瘤细胞阳性；分期明确 为 T4N1M0。于 12 月 10 日复查 CA19-9 为 203.4U/mL。12 月 12 日开始进行术后辅助化疗， 选用 FOLFOX6 改型及 TF 改型方案化疗进 行交替化疗。总计进行草酸铂 200mgD1；5-Fu5gD110CIVq2W 共 5 程，即第 1、2、4、5、7 疗程；Taxol240mgD1；5-Fu5gD1 10CIVq2W 共 2 程，即第 3、6。第一程化疗结束后 CA19-9 降至 169.58U/mL，第二程化疗后为 38.4U/mL，第三程 76.62U/mL，第四程 6.9U/mL。末次化 疗结束于 2006 年 4 月 16 日， CA19-9 为 3.24U/mL。化疗过 程中每天交替使用香丹 mL 或 血栓通注射液 6mL 稀释静滴，每天轮换。疗程中持续监测 CEA、CA125、CA153、CA242、胃癌抗原、CA19-9 未发现肿 瘤克隆发生飘移或突变的情况。 毒副反应结果：血液系统最大 2 度，胃肠道 1 度，脱发 4 度，神 经毒性 2 度，手足综合症 1 度。 化疗结束后头 3 个月每月复查肿瘤指标及胃镜，其后每 3 个月复查一次，至 发稿之日止复查 仍未发现胃癌复发迹象。 2、文献资料分析 中国胃癌发病率（79.8 万/年，占恶性肿瘤的 9.9%）和死亡率（62.8 万/年，占 恶性肿瘤的 12.1%）在所有恶性肿瘤中居第二位，死亡率则居首位。 3据目前 报道，全球胃癌发病率呈逐 年上升的趋势。其化疗有效率最高为 55；进展期胃癌 5 年生存率不超过 15；化疗疗效以 FOLFOX6 及 TF 方案为最佳。据 2001 年到 2004 年报道采用 FOLFOX6 方案化疗晚期胃癌， 欧美共计 4 个试验，共计 143 例病例 CR3 例， PR65 例，RR 率 47.6；同期中国也有 4 个试 验，共 78 例病例 CR4 例，PR35 例，RR 率 50；TTP 与 OS，分 别是 56 月及 88.5 月，OS 延长不理想。仅个别报告 mTTP 与 mOS 分别为 57 个月及 811 个月。 2本例患者 CR 个月未见复发或转移，其生存期将进一步追踪。 3、讨论 本例患者化疗效果良好，可以 总结出以下经验： 、前面说过，消化道 肿瘤化疗以 FOLFOX6 及 TF 方案为 最佳。我 们在这两个方案的基 础上改进了 5-Fu 的用法用量。由于 5-Fu 是时间依赖性的 药物，提高持 续静滴时间可以明显 提高疗效，所以我们尽可能的提高了 5-Fu 的静脉灌注时间 ，让其维持时间达到 10 天。胃癌 第 3 页 共 3 页 化疗 5-FU 多用 500600 mg/m2，IV5d，q3w。至于 5-FU IV23w 中国也有报告，但患者 依从性差，无法广泛开展使用。 2 这例患者我们采用颈内静脉插管，外接 120 小时百特泵内 装高浓度 5-FU，进行持续灌注，患者无需卧床，可以自由活动，极大提高了其化疗依从性。 但需对患者沐浴进行特别培训，同 时注意插管伤口的护理和 换药，避免出 现感染或插管阻塞 的情况。由此解决了 5-Fu 的静脉持 续灌注时间问题，并将 5-FU 用量提高到.g/ m2从而 提高了 FOLFOX6 及 TF 方案的疗效。我 们称之为 FOLFOX6 及 TF 改型方案，实践证明这样 做对化疗副作用的影响微乎其微。我 们认为该改型方案较 口服的方案希罗达副作用和费用 更低，疗效更好，住院时间相等；当然如果培训不足的化治 疗风险会升高。 、坚持使用香丹、血栓通等活血化瘀药物，而且和化疗药物同步使用。这样做的原因已 在文章开始时阐明。 、没有按部就班的按照标准化 疗方案进行化疗。而采用了交替联合化疗的方式进行。联 合化疗可以减少化疗的耐药、提高疗效、减轻副作用， 这些都是大家 认同的。交替化疗是否 合理，尚需进一步试验及病例 证实。我们也将继续积累晚期胃癌化 疗的病例，一旦数量达到 统计学意义，我们会将其整理成文，以便全球化疗医师参考。本文 发表仅起一个抛砖引玉的 作用，希望同全球化疗医师共勉，在艰难的在肿瘤化疗道路上持 续前进。祝副人类在同肿瘤 恶魔的作战中早日取胜！ 参考文献： 1、周清华（四川大学华西医院 四川省肺癌分子重点实验室），肺癌的侵袭转移的分子机理 与逆转研究进展，2006 年中国 肿瘤年会 2、金懋林，胃癌药物治疗研究新进展，临床药物治疗杂志，2006， 4（2）：13-16 3、World health Statistics annual 1995/World health organization.-Genove:WHO, 1995 531P ISBN 92-068514 4、胡夕春 李 进 赵体平.乳腺癌内科治 疗进展. 现代实 用医学， 2004，15（5）：259-261，255 5、潘启超 胥彬 .肿瘤药理学与化学治疗学，2000 年 2 月第 1 版，河南医科大学出版社： 4- 5 6、Bruce A Chabner,Jerry M Collins.CANCER CHEMOTHERAPY Principles Practice,1990,3-4 7、Lee WB,Berkey B,Marcial V,et alInt J Radiat Oncol Biol Phys,1998,42:1069-1075. 8、Winter III W, Maxwell L, Tian C, Sobel E, Rose G, Thomas G, et al Gynecologic Oncology 2004;94:495-501 9、J. Martin Brown, William R. Wilson Nature Reviews Cancer 4, 437 - 447 (01 Jun 2004) Review 10、Takiuchi H, Goto M, Kawabe S, et al Jpn J Cancer Chemother, 2005,32(1):19,23 11、Sasaki T, Maeda Y, Kobayashi T, et al. . Jpn J Cancer Chemother, 2000,27(2):166-176 12、Sumpter K, Harper-Wynne C, Cunningham D, et alProc Am Soc Clin Oncol, 2003,22:1031 13、周建华, 张立臣, 陆海波, 等