乳腺癌内分泌治疗药物概况

乳腺癌内分泌治疗药物概况 乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有 120 万妇女患乳腺癌，50 万人死于该疾病。据国家卫生部信息中心公开资料显示，在沿海城市如上海等 地区，乳腺癌发病率居女性肿瘤第一位，每年有 12 万15 万名乳腺癌患者需要 观察和治疗。 乳腺癌的内分泌治疗一般用于乳腺癌术后复发转移的预防（辅助治疗）以 及复发转移后的缓解治疗。乳腺癌内分泌治疗药物品种较多，根据作用机理可 分为抗雌激素、芳香酶抑制剂（AI） 、促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似 物和孕激素这四类，其中抗雌激素和 AI 在乳腺癌内分泌治疗中占有主导地位。 1 抗雌激素 通过与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对其受体的作用。 1.1 他莫昔芬（TAM） TAM 于 20 世纪 60 年代合成，1977 年被美国 FDA 批准用于绝经后妇女转 移性乳腺癌的治疗。随后的临床试验还发现，TAM 可以抑制绝经前妇女 ER 阳 性的乳腺癌生长，延长无病生存期，减少乳腺癌患者对侧乳腺癌的发病率。目 前，TAM 已被用作绝经前后妇女乳腺癌内分泌治疗的首选药物，而不考虑其分 期因素1,2 。TAM 的主要不良反应包括月经失调、闭经、阴道出血、外阴瘙 痒、子宫内膜增生、子宫内膜息肉和子宫内膜癌；TAM 也会引起血脂水平变化 并潜在损害心血管系统。 1.2 托瑞米芬 TAM 的衍生物。多年的基础和临床研究表明，托瑞米芬的抗肿瘤机理与 TAM 相似，它治疗乳腺癌的疗效肯定，且高剂量时对部分 ER 阴性患者也有效。 与 TAM 不同，托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白胆固醇水平，临床应用未 发现会致骨髓抑制及严重心、肝、肾功能异常，长期服用的安全性和耐受性都 很好。托瑞米芬的常见不良反应有面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、 恶心、皮疹、瘙痒、头晕和抑郁等。但既往患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭 患者禁止长期服用托瑞米芬；有血栓性病史者一般也不宜接受托瑞米芬治疗 3 。 1.3 雷洛昔芬 属选择性 ER 调节剂，它对骨等组织的 ER 激动剂样作用可保护骨骼和心脏 的功能，使骨矿物质密度增加，血中低密度脂蛋白和总胆固醇水平降低，而其 在乳房中呈现的 ER 拮抗性质则可经由与 ER 结合，从而抑制雌激素依赖性乳腺 癌细胞的生长。雷洛昔芬于 1997 年获 FDA 批准用于预防绝经后妇女骨质疏松 症，1999 年又被批准用于骨质疏松症治疗。近期完成的一项由美国国家癌症研 究所组织对近 2 万名妇女进行的大型临床研究证实，停经妇女连续 5 年每天服 用雷洛昔芬或 TAM 都可使她们患乳腺癌的风险减少近一半。同时，与 TAM 相 比，雷洛昔芬组的子宫内膜癌和血栓病例数分别少 36%和 29%。已向 FDA 申 请以使雷洛昔芬获准治疗此适应证，未来有望替代 TAM 而成为绝经后妇女预 防乳腺癌的首选药物。 2 AI 通过抑制芳香酶的活性，阻断卵巢以外组织中雄烯二酮和睾酮经芳香化作 用转化成雌激素，由此达到抑制乳腺癌细胞生长、治疗肿瘤的目的。AI 仅适用 于绝经后患者，根据化学结构可分为非甾体类和甾体类药物两类。 2.1 非甾体类 AI 2.1.1 氨鲁米特 对 ER 阳性患者更有效，对骨转移者的疗效较 TAM 好，对肝转移者疗效较 差。氨鲁米特早先曾一度用作绝经后转移性乳腺癌经 TAM 治疗失败后的标准 二线治疗药物，后因其不良反应较严重并常致患者因此中止治疗，故现已不常 用。氨鲁米特也不应联用 TAM，否则疗效不增而不良反应却会增加。 2.1.2 来曲唑 对芳香酶具有选择性和竞争性的强力抑制活性。Dombernowsky 等4报 道了一项旨在比较两种剂量的来曲唑（0.5 mg/d 和 2.5 mg/d）与口服甲地孕酮 （MA）160 mg/d 二线治疗 ER 或孕激素受体（PR ）阳性或未知的绝经后晚期 乳腺癌疗效的临床研究。551 例患者均为抗雌激素治疗失败后局部复发或远处 转移的乳腺癌患者，其中 188 例服用 0.5 mg 来曲唑， 174 例服用 2.5 mg 来曲唑， 189 人服用 MA 治疗。研究结果显示，3 组的总客观缓解率依次分别为 13%、 24%和 16%。其中 0.5 mg 和 2.5 mg 剂量治疗组之间以及 2.5 mg 和 MA 组之间均有显著统计学差异，尤以 2.5mg 剂量组疗效更佳。 2.5 mg 剂量组的 缓解期和到治疗失败的时间也长于其他两组。在到肿瘤进展的时间上，2.5 mg 组优于 0.5 mg 组，但与 MA 组无显著差异。2.5 mg 来曲唑组的耐受性明显优于 MA 组，两组不良反应的总发生率分别为 37.4%和 48.7%，有统计学差异。2.5 mg 来曲唑组发生严重不良反应、心血管不良反应、体重增加以及因不良反应而 终止治疗的例数也均明显少于 MA 组。来曲唑用作二线内分泌药物治疗绝经后 晚期乳腺癌患者高度有效且安全。 BIG1-98 试验是一项比较来曲唑和 TAM 用作乳腺癌辅助治疗 5 年疗效和安 全性的多中心、随机、双盲、期国际临床研究5 。研究结果显示，来曲唑 能够显著提高 ER 阳性的绝经后乳腺癌患者的无病生存率，具体数值为 84.0，而 TAM 组是 81.4（P = 0.003） ，即来曲唑降低复发风险 19。来 曲唑也能较 TAM 降低远处转移风险 27（P= 0.006）及全身治疗失败（定义为 自随机分组到全身复发的时间，包括出现第二原发肿瘤或任何原因所致死亡） 的风险 17（P = 0.02） 。BIG1-98 研究证实来曲唑用作辅助内分泌治疗具有很 好的疗效并且副作用小，患者依从性高。来曲唑相关不良反应的总发生率为 37.4%，常见不良反应包括恶心、头痛、疲乏、外周水肿、潮红、皮疹、呕吐、 便秘，偶也见致骨骼肌疼痛、呼吸困难、胸痛、咳嗽、病毒感染、严重肝和肾 功能损害等症状。 2.1.3 阿那曲唑 具有强力芳香酶抑制作用。一项多中心期临床试验6，7比较了阿那 曲唑与 MA 治疗既往 TAM 失败患者的疗效，结果显示两药的临床获益率相似， 但阿那曲唑组在生存率方面明显优于 MA 组，耐受性也更好，故可替代 MA 用 作标准二线治疗药物。两项分别在北美及欧洲地区进行的大规模期临床随机、 双盲、多中心研究还比较了阿那曲唑和 TAM 治疗绝经后晚期乳腺癌的疗效。 这两项研究数据的合并分析结果显示，阿那曲唑治疗绝经后妇女晚期乳腺癌的 疗效至少和 TAM 相当。其中对已知为 ER 阳性患者，阿那曲唑治疗患者到肿瘤 进展时间中位数比 TAM 明显更长（P 0.05） 。阿那曲唑和 TAM 治疗的耐受性 相似，但阿那曲唑组的血栓栓塞事件和阴道出血的发生率更低。阿那曲唑一线 治疗绝经后妇女晚期乳腺癌有效，并可考虑用作首选一线药物，特别是对 ER 阳性的患者。阿那曲唑的不良反应主要为胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻和 厌食） 、潮红、阴道干燥、皮疹、乏力、抑郁和头疼；不太常见的副反应有体重 增加、外周组织水肿和出汗等。 2.2 甾体类 AI 2.2.1 福美坦 选择性 AI，不影响肾上腺激素的合成，故用药期间不需要补充糖皮质激素， 适用于 TMA 等内分泌治疗无效的患者。一项期临床试验显示，使用福美坦 治疗患者 28%达到缓解，缓解持续时间为 1333 个月，另有 26%患者疾病达到 稳定，疗效显著优于氨鲁米特和 MA。福美坦为肌内注射剂，每 2 wk 注射 1 次， 主要不良反应为注射部位疼痛、潮红、皮疹和恶心等。2.2.2 依西美坦 意大利 Pharmacia 公司研究开发的第三代 AI，1999 年在英国首次被批准上 市，此后又陆续在美国、德国和北欧一些国家上市。依西美坦能与体内芳香酶 不可逆地结合，但它对肾上腺皮质激素和醛固酮的生物合成均无明显影响。 一项多中心、随机临床试验在 769 例经 TAM 治疗无效或治疗后又复发的 绝经后妇女乳腺癌患者中比较了依西美坦 25 mg/d 和 MA 40 mg，qid 两方案的 临床作用8 。结果表明，依西美坦治疗的总有效率较 MA 高（分别为 15.0% 和 12.4%） ，中位生存时间也明显大于 MA（P = 0.039） 。接受依西美坦治疗的患 者，其肿瘤再度恶化的时间晚于 MA 治疗患者（分别为 20.3 wk 和 16.6 wk，P = 0.037） ，到治疗失败的时间也较 MA 组长（分别为 16.3 wk 和 15.7 wk） 。依西 美坦用作绝经后妇女晚期乳腺癌二线治疗药物的疗效优于 MA。另一项期研 究考察了依西美坦 25 mg/d 与 TAM 20 mg/d 一线治疗的疗效，结果显示依西美 坦组的临床获益率为 58%，高于 TAM 组的 31%，由此提示依西美坦一线治疗 晚期乳腺癌亦有良好疗效。依西美坦的主要不良反应有失眠、皮疹、全身及腹 部疼痛、厌食、呕吐、抑郁、脱发、末梢或双足肿、便秘和体重下降等。 3 LHRH 类似物 通过负反馈作用抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素(GnRH)，同时还能竞 争性地与垂体细胞膜上的 GnRH 受体或 LHRH 受体结合，阻止垂体产生 FSH 和 LH，从而减少卵巢分泌雌激素。LHRH 类似物的代表性药物为戈舍瑞林。 戈舍瑞林可抑制脑垂体促黄体生成素的合成，从而引起男性血清睾酮和女 性血清雌二醇水平的下降，但其用药初期反会致使暂时增加男性血清睾酮和女 性血清雌二醇的浓度。戈舍瑞林适用于用激素治疗的绝经前期及绝经期妇女乳 腺癌，它每 4 wk 用药 1 次，可在无组织蓄积的情况下保持有效的血药浓度，在 肝、肾功能不全患者中的药代动力学也无明显变化，故不需要调整剂量。患者 在初次使用戈舍瑞林后约 21 d 其血清雌二醇浓度开始受到抑制，后者能随以后 每 28 d 1 次的继续治疗而维持在绝经后水平。戈舍瑞林治疗会引起明显的骨质 丢失（6 个月疗程结束时椎骨骨矿物密度平均下降 4.6%，停药 6 个月后恢复到 低于基线值 2.6） ，故已知有骨代谢异常的妇女使用戈舍瑞林时应谨慎。戈舍 瑞林的其他不良反应包括皮疹、潮红、头痛、抑郁、阴道干燥及乳房大小的变 化等。 4 孕激素 通过改变体内内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生 LH 和 ACTH，或 通过 PR 作用于乳腺癌细胞。此类药物主要有甲羟孕酮（MPA ）和 MA，它们 对绝经前及绝经后的患者均有效，其中对 ER 或 PR 阳性患者疗效更佳。孕激素 对 TAM 治疗无效者也有效，对骨转移的疗效优于 TAM。不过，由于孕激素会 致肥胖、乳房胀痛、阴道出血及其可能存在的致血栓症等副作用，所以很少用 于术后内分泌治疗，而主要用于改善食欲、增加体重、保护骨髓功能和提高化 疗耐受性等。 5 结语 TAM 长期用作乳腺癌的标准激素治疗药物， AI 用于经 TAM 治疗后的二线 治疗也有近 20 年的临床实践。迄今大量的研究业已证实，在 TAM 一线治疗转 移性疾病或 TAM 辅助治疗后疾病有进展时，用第三代芳香酶抑制剂作为二线 治疗是恰当的。对于具高风险深度静脉血栓栓塞和肺栓塞病人，AI 由于在此方 面的发生率比 TAM 低，故可用作一线内分泌治疗药物。随着高选择性和高效 第三代 AI 的广泛应用，AI 的临床重要性已显著增加。 参考文献 1 Cancers du sein. Recommendations pour la pratique clinique de Saint-Paul-de- VenceJ . Oncologie, 2005,7(5):342-379. 2 Cohen I, Perel E, Tepper M, et al. Dose-dependent effect of tamoxifen therapy on endometrial pathologies in postmenopausal breast cancer parentsJ. Breast Cancer Res Treat, l999,53(3)：255-262 3 刘会芝，李彦格，薛晓英. 托瑞米芬在乳腺癌治疗方面的应用J . 中 华实用中西医杂志，2005,18(11):1646-1647. 4 Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: Double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetateJ . J Clin Oncol, 1998,16(2):453-461. 5 Breast International Group. Letrozole vs tamixifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor positive breast cancer: B