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文档简介

大黄对慢性肾功能不全的影响 【摘 要】 目的:观察大黄对慢性肾功能不全大鼠肾功能及肾组织 TGF-1 和 smad7表达的影响。 方法:采用腺嘌呤法建立大鼠慢性肾功能不全模型,治疗组予以大黄(4 g/kg/d)灌胃。 治疗 4 周后,检测各组大鼠的 24 小时尿蛋白定量、肾功能,通过组织学及蛋白印记观察 肾组织 TGF-1 和 smad7 的表达。 结果:治疗组大鼠的 24h 尿蛋白定量、肾功能明显增加(P0.01) ,而治疗组大鼠 24 h 尿蛋白定量、肾功能较非治疗组减少(P0.05) 。非治疗组大鼠肾组织 TGF-1、smad7 表达较正常组明显增加(P0.01) 。 结论:大黄可降低慢性肾功能不全大鼠 24 小时尿蛋白、肾功能水平,抑制肾组织 TGF- 1 和 smad7 表达。大黄对慢性肾功能不全的保护机制可能与降低肾脏 TGF-1 和 smad7 表达有关。 【关键词】 大黄 慢性肾功能不全 腺嘌呤 转化生长因子-1 smad 2 【大黄的基本信息】 1综述 本品为蓼科植物掌叶大黄 Rheum palmatum L.、唐古特大黄 Rheum tanguticum Maxim. ex Balf.或药用大黄 Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎。秋末茎叶枯萎或次春发 芽前采挖,除去细根,刮去外皮,切瓣或段,绳穿成串干燥或直接干燥。 2性状 本品呈类圆柱形、圆锥形、卵圆形或不规则块状,长 317cm,直径 310cm。除尽外 皮者表面黄棕色至红棕色,有的可见类白色网状纹理及星点(异型维管束)散在,残留的 外皮棕褐色,多具绳孔及粗皱纹。质坚实,有的中心稍松软,断面淡红棕色或黄棕色,显 颗粒性;根茎髓部宽广,有星点环列或散在;根木部发达,具放射状纹理,成层环明显, 无星点。气清香,味苦而微涩,嚼之粘牙,有砂粒感。 3药效作用 3.1对消化系统的影响 泻下作用:作用表现:一般在服药后 610 小时排出稀便。泻下有效成分:认为主要 是番泻甙类。泻下作用机理:番泻甙在肠道细菌酶的作用下分解产生大黄酸蒽酮,大黄酸 蒽酮可刺激大肠粘膜,使肠蠕动增加而泻下。另外还可抑制肠细胞膜上 Na+、K+ATP 酶, 阻碍 Na+转运,使肠内渗透压升高,保留大量水分,促进肠蠕动而泻下。利胆、保肝。促 进胰液分泌、抑制胰酶活性。抗胃及十二指肠溃疡。 3.2对血液系统的影响 止血作用:特点:作用确切、见效快。止血有效成分:-儿茶素、没食子酸。止血 作用机理:促进血小板的粘附和聚集功能;增加血小板数和纤维蛋白原含大黄量;降低抗 凝血酶活性;使受伤局部的血管收缩。降血脂:降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋 白、极低密度脂蛋白及过氧化脂质。 3.3抗感染作用 抗病原微生物作用:抗菌谱:敏感的细菌有葡萄球菌、溶血性链球菌、淋病球菌、白 喉杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌等。敏感的病毒有流感病毒、孤儿病毒、乙肝病毒、脊髓灰 质炎病毒等。其他敏感微生物有阿米巴原虫、阴道滴虫、血吸虫及钩端螺旋体等。抗菌有 效成分:大黄酸、大黄素、芦荟大黄素。 抗菌作用机理:影响叶酸的酶系统;抑制细菌 核酸和蛋白质合成;抑制细菌生物氧化酶系统;诱生干扰素。抗炎、解热作用。免疫调节: 蒽醌衍生物可抑制非特异性免疫功能。抗衰老抗氧化作用,国内外越来越多学者证明,大 黄所含鞣质有很好的抗氧化作用。 4用药禁忌 4.1禁忌 凡表证未罢,血虚气弱,脾胃虚寒,无实热、积滞、瘀结,以及胎前、产后,均应慎 服。如用本品泻下通便,煎服时应后下,或用沸开水泡汁,否则药效会减弱。服用大黄后, 3 其色素会从小便或汗腺中排泄,故小便、汗液可以出现黄色。此外,大黄哺乳妇女服用后, 婴儿吮食乳汁,可能引起腹泻,因此授乳妇女不宜服用。由于本品又能活血行瘀,故妇女 胎前产后及月经期间也必须慎用。 4.2不良反应 大黄除可引起胃肠道反应外,曾有报道 2例老年患者因长期服用(2 年)大黄苏打片, 每日 15-21片,引起严重的缺铁性贫血,血红蛋白下降到 5-5.6g,当减少用药量并补充 铁等维生素 C后恢复正常。通过炭末在肠道内转运时间和排泄时间研究以及肠道内水分测 定等证明,大黄作用部位在大肠,是一种大肠性致泻剂,而铁主要在大肠中吸收,认为导 缺致铁的原因可能为,大黄导泻作用干扰了铁的吸收;大黄鞣酸可能与 Fe结合成不溶性 复合物,妨碍了吸收;苏打中和了胃酸;干扰了铁与维生素 C螯合,妨碍了铁的吸收。还 有报道 1例哮喘病人服大黄苏打 4片后,出现皮肤痒疹、红斑,哮喘加重,经斑贴试验证 实为大黄致敏。 【检测】 1材料 湖北产中药材大黄。腺嘌呤。兔抗 TGF-1、Smad7 抗体;En Vision免疫组化试剂 盒;BCA 试剂盒。 2动物分组和模型建立 雄性 SD大鼠 60 只,7 周龄,体重 19020 g。适应性饲养 1 周,随机分为正常组 20 只和腺嘌呤组 40只。腺嘌呤组每日腺嘌呤 300 mg/kg灌胃,6 周后以代谢笼留取 24 小时尿液,眶内静脉采血,测定 24 小时尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐。检测发现全部 造模成功。随机分为 2 组:非治疗组 20 只,治疗组 20 只。治疗组大鼠每日给予黄葵胶 囊2 g/kgd灌胃,同时正常组和非治疗组给予等量生理盐水灌胃。4 周后全部大鼠以 代谢笼留取 24 小时尿液,眶内静脉采血,测定 24 小时尿蛋白定量、血尿素氮及肌酐。 大鼠处死后取部分肾组织置于 10中性甲醛中固定,部分肾组织液氮保存用于蛋白印迹 杂交方法(Western blot)检测蛋白表达。实验期间大鼠自由饮水、进食。 3尿蛋白定量及肾功能测定 肾组织经 10中性甲醛固定,梯度乙醇脱水、二甲苯透明、浸腊、包埋、切片,厚 3 m,行 HE染色,观察肾小球硬化及肾间质纤维化的程度。 4蛋白印记分析 各组取约 100 mg肾组织置于 1 ml裂解缓冲液(含蛋白酶抑制剂 PMSF 100ug/ul,aprotinin 1 ug/ml,leupeptin 1 ug/ml) ,匀浆后冰浴 30 分钟,然后 4 度 12000 g离心 20 分钟。提取蛋白后用 BCA法测量蛋白浓度。取等量蛋白质进行 SDS-聚丙 烯酰胺凝胶电泳,半干法转移至聚氟乙烯膜上,封闭液封闭,加入 1:200 稀释的 TGF- 1 抗体,4 过夜。0.05TBST 洗膜 3 次,ECL 显影。 5统计学处理 4 计量资料采用均数标准差表示,数据用 SPSS 13.0软件包进行统计学处理。各组间 均数比较采用单因素方差分析,P 0.05认为有统计学意义(方差齐时用 LSD法、方差不 齐时用 Tamhane法)。 6检测结果 非治疗组和治疗组大鼠尿蛋白排泄明显高于正常组(P 0.01);治疗组大鼠尿蛋白定 量与非治疗组比较有所降低(P 0.05),非治疗组和治疗组大鼠血肌酐明显高于正常组(P 0.01);治疗组大鼠血肌酐与非治疗组比较有所降低(P 0.05);尿素氮变化同血肌酐变 化 见表 1 表 1. 各组大鼠尿蛋白定量、血尿素氮、肌酐水平 组别 n 尿蛋白定量(mg/d) 尿素氮(mmol/L) 肌酐(mol/L) 正常组 20 9.242.16 7.261.03 48.269.36 治疗组 20 169.327.69* 18.53.89* 119.15.86* 非治疗组 20 89.117.34* 14.15.34* 80.612.25* *与正常组相比,P0.01,与非治疗组相比,P0.05。 在 HE染色中,非治疗组大鼠可见明显的肾小球增生,系膜增殖,肾小球毛细血管部 分塌陷,球囊粘连,部分肾小球完全硬化,间质有炎细胞浸润,部分肾小管已萎缩,系膜 外基质显著增加。治疗组与非治疗组比较,肾小球损伤、硬化轻,肾间质炎细胞浸润少, 间质纤维化。 慢性肾功能不全是所有肾脏疾病进展的共同结局,其实质是肾脏纤维化,严重威胁人 类健康。目前研究表明,TGF-1 和其受体下游的信号转导因子 Smad7蛋白在促进肾小球 纤维化及肾小管间质纤维化方面起重要作用。 TGF-1 是迄今已知作用最强的一种促肾纤维化的细胞因子,具有调节细胞的增殖、 分泌、迁移和凋亡等多种生物学活性。TGF-1 在肾纤维化中的作用涉及到细胞外基(ECM)、 细胞增殖及转分化、炎症浸润等各个环节,是介导肾小球硬化和肾间质纤维化关键细胞因 子,在肾纤维化过程中 TGF-1 起着关键作。 目前认为,Smad7 主要通过与 TGF-1 型受体结合抑制 TGF-1 信号转导,以往在许 多肾脏疾病如肾小球肾炎、肾病综合征、狼疮性肾炎、糖尿病肾病等的动物模型和人的肾 活检标本的研究中,都提示 TGF1Smad7 信号通路被激活,用抗 TGF-1 的抗体或 Smad7转基因治疗时,慢性肾脏病的肾脏纤维化得到改善,提示 Smad7信号通路在肾脏纤 维化的发生发展中起着重要作用3。 现代实验表明大黄能抑制 TGF1 的过度表达,减缓肾功能恶化速度,而被被广泛 用于治疗慢性肾小球肾炎和慢性肾衰竭4。慢性肾功能不全的实质是肾脏纤维化,而 TGF-1 是促肾纤维化最重要的细胞因子,smad7 蛋白是 TGF-1 受体的胞内激酶底物, 在调节 TGF-1 促肾纤维化过程中起重要作用,本实验结果显示大黄可能通过减少腺嘌呤 致慢性肾功能不全大鼠的 TGF-1 及增加 smad7蛋白表达,来减缓甚至抑制肾小球及肾间 5 质纤维化;降低大鼠 24 小时尿蛋白定量、血尿素氮及血肌酐;减轻慢性肾功能不全大鼠 肾病组织的病理改变,延缓慢性肾功不全进入终末期肾衰竭的时间。 【参考文献 】 1 Wang W, Koka V, Lan HY. Et al. Transforming growth factor-beta and Smad signalling in kidney diseasesJ. Nephmlogy(Carlton),2005,10(1):48-56. 2 Keith H,Jeremiah MOP-l prevents renal fibrogenesis associated with ureteral obstructionJ. Am J Phy Ren Phy. 2000,280(3):130-136. 3 Hirotaka Fukasawa.Tatsuo Yamamoto. Treatment wit

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