中药注射剂是中药现代化发展的产物

中药注射剂是中药现代化发展的产物，是在中药制剂基础上发展起来的一种 新剂型。作为我国独创的新剂型，中药注射剂肩负着促进我国中药振兴和发展 的重大使命 1 。 参考文献 1傅喆暾，马明华，赵勇 中药注射剂应用情况分析和评价J 临床合理 用药杂志，2009，2( 16) : 90 91 中药注射剂的研究始于 20 世纪 30 年代, 但是发展缓慢 , 至 1941 年, 八路军在 太行根据地山西武乡成立了野站卫生部卫生材料厂(后定名为利华药厂),研制成 功了柴胡注射液, 开了中药注射剂之先河。1954 年 12 月武汉制药厂对传统柴 胡注射液进行了重新鉴定, 确定疗效,投入大批生产, 成为国内工业化生产的第 一个中药注射剂。20 世纪 50、60 年代还研制出茵栀黄注射液、板蓝根注射液 等 20 余个品种。20 世纪 70 年代研制成功并用于临床的中药注射剂达 700 多个, 5 中国药典 6 1977 年版(一部) 收载了 23 种中药注射剂。20 世纪 80 年代中药 注射剂达 1400 种左右。1985 年以后, 国家法定标准收载的中药注射剂达 72 种。 新药上市及地标整顿以后, 国家标准的中药注射剂为 105 种。 4李春兰, 李学林, 陈天朝 影响中药注射剂发展的因素和对策J ， 临床 合理用药， 2010 ，3（16）：0157-0159 在 20 世纪 30 年代就开始了中药注射剂的创制研究，但发展较缓慢。20 世纪 40 年代第一个中药注射剂柴胡注射液的成功研制标志着中药注射剂的诞 生。1954 年 12 月，柴胡注射剂在武汉制药厂实现了工业化生产，成为国内第 一批工业化生产的中药注射剂。60 年代兴起了研究热潮，相继研制出“抗 601 注射液” 、茵栀黄注射液、板蓝根注射液等 20 多个品种。这一时期的中药注射 剂有的至今仍在广泛使用。与此同时，1963 年版的中国药典第一次收载了 中药注射剂。 2 2 中药注射剂的迅猛发展进入 20 世纪 70 年代，由于质 作为中药创新的重要体现，中药注射剂已有 60 多年的历史。在这 60 多年中， 中药注射剂经历了从无到有，从种类稀少到种类众多，从数量增多到质量上升 的各种阶段。现在随着国家投入和各种中药注射剂的临床使用的逐渐增多，以 及社会重视程度的加大，中药注射剂正朝着不断提高注射剂的质量、优化临床 使用和确保中药注射剂的用药安全、有效这一方向发展。随着各种现代技术的 不断发展和应用，中药注射剂将越来越成熟和完善. 1 中药注射剂的定义 1 1 中药注射剂学的定义中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现 代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的 无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂2 。 1 2 中药药剂学的定义以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法， 从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂称为中药注射剂3 。 1 3 2005 版中国药典 的定义指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的 溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂4 。 1 4 著名学者周超凡研究员提出的定义中药注射剂一般是指在中医药理论与 经验的基础上，采用现代科学技术与方法，从中药或其他天然药中提取有效物 质制成，功能主治用中医药术语或同时用中医药术语与相关的西医药术语联合 表述的供注入体内的各种无菌制剂5 中药注射剂是我国独创的新剂型，是指以中医药理论为指导，采用现代科学技 术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、 混悬液或临用前配成溶液的灭菌粉末供注入体内的制剂1。 1 卫生部,国家食品药品监督管理局,国家中医药局.关于进一步加强中药注射 剂生产和临床使用管理的通知S.卫医发政发200871 号. 中药注射剂的研发在我国医疗健康事业中具有重要的临床价值和不可替代的作 用。但是，中药注射剂临床不良反应频繁发生，其导致的过敏反应可能造成休 克和死亡等严重后果，特别是近几年发生的鱼腥草注射液和双黄连注射剂安全 性事件，波及到了整个中药行业，严重影响到中医药事业的生存和发展。使得 近年来中药注射剂的新药研制和开发十分困难，导致其生存和发展受到严峻考 验 本文综合文献，归纳总结，对中药注射剂的研究发展进行总结并探讨中药注射 剂的发展前景，提出了中药注射剂研究发展的应对措施，为中药注射剂的生存 与发展奠定理论基础。 1 中药注射剂的发展历程 中药注射剂虽然在20世纪30年代就有此方面的研究，但发展缓慢，60年代兴起 了研究热潮，但进展不大。进入70年代，中药注射剂逐步被人们认识并接受， 80年代后中药注射剂又掀起了研究热潮，取得了可喜的成果。中药注射剂的诞 生与发展的历程，正处于我国由贫穷落后走向脱贫致富、繁荣发展的历史时期， 因此在其研制开发过程中存在诸多的缺陷及问题。受研发条件、仪器设备等因 素的制约，工艺制造水平低、质量标准不完善、药品稳定性差等问题在中药注 射液中广泛存在，在临床中也相应地出现了大量的不良反应。目前，注射剂的 生产基本上实现了管道化和自动化，高速离心、膜过滤、冷冻干燥等新技术， 使注射剂的安全性和质量稳定性有了很大的提高。 4 中药注射剂指纹图谱实施案例 据悉，注射用双黄连即将成为我国首个采用指纹图谱控制产品质量的中药注射 剂，那么，注射用双黄连指纹图谱是如何实施的呢？ 注射用双黄连指纹图谱标准实施过程中完成的主要工作有： 4.1 指纹图谱标准的研究及方法建立 4.1.1 原料指纹图谱标准的建立；金银花指纹图谱的研究；连翘指纹图谱的研 究；黄芩指纹图谱的研究。 4.1.2 提取物指纹图谱标准的建立；金银花提取物指纹图谱的研究；连翘提取 物指纹图谱的研究；黄芩提取物指纹图谱的研究。 4.1.3 半成品指纹图谱标准的建立；成粉前药液指纹图谱的研究；成品指纹图 谱标准的建立。 1 王 刚，刘世璧，浅谈中药注射剂的现状与发展方向J,中国民族民间医 药,2010,3(16):001 20 世纪 90 年代后，国家颁布了一系列法律法规及药品标准来加强对中药注射 剂的监管，以确保中药注射剂的质量、疗效和促进中药注射剂的合理规范化发 展。 中药注射剂研制指导原则 、 中药注射剂研究的技术要求 、 加强中药注 射剂质量管理等先后出台。虽然在 1990 年，双黄连粉针剂作为世界上第一 支中药粉针剂型诞生，并进入工业化生产。但这一时期批准的新的中药注射剂 的数量很少。1990 年版的中国药典未收载中药注射剂， 1995 年版和 2000 年版均只收载中药注射剂 2 个品种。2005 年收载中药注射剂品种 4 个， 另外在部颁标准中收载中药注射剂 70 个品种。按照国家近年来颁布的相关注 册审评办法和政策，部分品种调整后，目前获得国家食品药品监督管理局批准 文号的中药注射剂共计 117 个品种5 5 田原, 我国中药注射制剂发展现状及前景述评J 中国现代中药， 2009，11( 1) : 35 38 中药注射剂绝大部分是复方制剂，成分复杂，色素、鞣质、淀粉、蛋白质等以 胶态形式存在于药液中6 6 王丽华，袁耀辉 中药注射剂临床应用需注意的问题J 中国药物 与临床，2005，5( 11) : 881 中药注射剂是在我国传统中药长期临床用药基础上研究开发的新剂型，是传统 中医药理论与现代生产工艺相结合的产物。它突破了中药传统给药方式，相对 其他中药剂型，具有以下优点：起效迅速可靠、生物利用度高。注射剂中的药 物成分以液体状态注入人体组织、血管或器官内，快速分布于靶组织或受体， 作用迅速，并且注射剂不经胃肠道的代谢，避免了肝脏的首过作用，具有较高 的生物利用度，可确保剂量准确，作用可靠。药液直接进入血液循环，不存在 吸收过程，适用于抢救危重患者，打破了传统中药只适合治疗慢性病的思维， 为中药对急症、重症的治疗开辟了道路，在治疗心脑血管疾病、肿瘤、细菌和 病毒感染等方面有其独特的治疗优势，临床上有广泛的应用7。 7王梅，刘国强，王志锋，中药注射剂的发展现状与分析展望J. 临床合 理用药.2010，3（22）：0156 0158 适用于不宜口服给药的患者和药物: 对于由于神志不清、昏迷、惊厥及消化系 统功能不佳而难以进行口服用药的患者，采用注射剂是较为合理有效的给药途 径。一些药物由于自身的理化性质，不易被胃肠道吸收或吸收后容易失活，还 有一些药物对胃肠道有较大的刺激性8 。 8黄江虹 影响中药注射剂稳定性的相关因素研究J 时珍国医国药， 2007，18( 5) 1271 1272 具有中医药的特点: 中药注射剂在满足注射剂使用要求的同时，还以中医理论 原则为指导，根据患者的自身条件进行辨证论治。如穴位注射可使某些药物发 挥定时、定位、定向的药效，可针对一些特定的疾病起到快速治疗的作用9 。 9 安英子，崔明花 探讨中药注射剂的特点、不良反应原因及其预防J 中国实用医药，2010，5( 4) : 176 177 目前，中药注射剂主要存在原料药质量不稳定、成分复杂、处方不合理、制剂 工艺不规范、质量标准不完善、临床使用不当等问题。药材是生产中药注射剂 的源头，源头质量关如果出现问题，将很难保证中间体和终产品的质量。质量 标准不完善及要求过低难以保证中药注射剂的质量10。 10李金玲，薛强，张聪聪，唐勤，徐晓玉，中药注射剂的现状分析及发展前 景J ，中药与临床，2012，3(3):61-62 超滤技术在中药注射剂中的应用,超滤原理及特点:中药注射剂在有效成分提取 过程中，有些杂质较难去除，如鞣质、蛋白质、树脂、淀粉等，从而影响了注 射剂的澄明度、刺激性等质量指标。一般来说，超滤膜孔径约为 5010 000A，可以截留的孔径为 120Nm，相当于分子量为 300300 000 的各种蛋白 质和高分子化合物，也可以截留相应粒径的胶体微粒。用截留分子量 130 000 的超滤膜基本上可以保证有效成分的通过，而将分子量数万至数百万的杂 质和热原阻截，可达到去除杂质、保留有效成分的目的11。 11杨艳王文正何葆华,超滤技术在中药注射剂中的应用研究进展J ，化 学与生物工程，2010,03(12):005-007 超滤膜分离技术具有以下优势：(1)煎煮液无需冷却或加热可直接过滤，减少生 产环节，降低能耗；(2)膜的性能易于恢复，除菌彻底，膜本身可直接灭菌；(3)对 中药有效成分分离效率高，可有效去除非药效成分、色素、细菌及热原。提高 产品的澄明度和纯度；(4)减少工序，缩短生产周期，降低成本，减少环境污染， 且可连续操作，适宜于大规模生产；(5)对单方和复方中药均适用。在中药注射 剂生产过程中，超滤主要应用于有效成分分离及除热原两个方面。 中药注射剂发展速度较为缓慢，目前在临床用药中占主导地位的中药产品属于 中药西制类，它们的剂型和生产工艺有别于传统中成药12。据统计，近年来 中药注射剂临床用药最多的分别是参麦注射液、生脉注射液和舒血宁注射液； 排名前 20 位的产品中，绝大部分是心脑血管类产品13。目前已有国家标准的 中药注射剂已达 120 多种，主要的应用领域为心脑血管疾病、肿瘤、细菌和病 毒感染；另外，还有作为西药申报和批准上市的植物药注射剂14。 12谢升阳，姜丽丽中草药注射液的临床应用分析J医药导报， 2003，22(10)：728729 13李霖，于芝颖，李玉珍，等20032005 年中药注射剂使用情况分析 J中国药事。2007。21(6)：433435 14张丽芝，翟光喜中药注射剂的发展现状J中华实用中西医杂志， 2007。20(17)：15471548 心脑血管类，心脑血管疾病主要涉及脑卒中、心肌梗死及合并休克、心律失 常、冠心病、心绞痛等。目前使用频率较高的品种有丹参注射液、川芎嗪注射 液、生脉注射液、灯盏花素注射液、黄芪注射液、参脉注射液、参附注射液、 葛根紊注射液、刺五加注射液、脉络宁注射液、清开灵注射液、醒脑静注射液 等15。 抗肿瘤类，中药注射液对肿瘤的药效物质大多由两种以上的化学成分组成， 作用于人体具有多方位、多靶点的特点，符合肿瘤多因素、多环节致病的机理。 虽然直接抑瘤作用较化学合成药物为弱，但由于具备毒副作用少、不易产生耐 药性、综合抗肿瘤效应明显等优势，临床应用较为普遍16。目前，临床上常 用的抗肿瘤中药注射液有华蟾素注射液、康莱特注射液、鸦胆子油乳注射液、 榄香烯乳注射液、爱迪注射液等。 清热解毒类，具有清热解毒功效的中药注射剂多用于抗细菌和病毒感染， 用于耐西药的细菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群体。如双黄连注射液、 穿心莲注射液、鱼腥草注射液、山豆根注射液等，部分清热解毒类中药注射剂 具有抗肿瘤功能。因此，清热解毒类与抗肿瘤类难以截然划分。 15高颖，郭鹏，张静泽，中药注射剂的研究进展J，武警医学院学报， 2009，3（18）：249-251 16何岚，蔡宇，徐月红，等中药注射液抗肿瘤作用机理的研究进展J中 成药，2004，26(10)：846848 除以上三大类以外，中药注射剂在治疗风湿、皮肤病等病种上也显示了一定的 优势。如用于治疗风湿性关节炎的有黄瑞香、正清风痛宁、丁公藤、健骨注射 液、红茴香注射液等，以及用于痔疮的消痔灵注射液等。 谢正安等17对不同厂家生产的清开灵注射液进行了指纹图谱研究，用中药指 纹图谱相似度计算软件进行计算，结果表明不同厂家清开灵注射液的指纹图谱 基本一致，可以利用指纹图谱对其进行质量控制。游松等18副以芦丁为内标 物，采用 HPI法分析银杏黄酮苷，建立了银杏叶药材、中间体及其注射剂中 间体的指纹图谱。夏晶等19应用 HPI色谱法建立了生脉注射液的指纹图谱， 各成分得到了较好的分离，标准指纹图谱由 20 个特征峰组成。王怡君等20引 利用毛细管气相色谱法对鸦胆子油乳注射液的油酸进行分析，建立鸦胆子油乳 注射液指纹图谱，确定 4 个色谱峰作为特征指纹峰，并对鸦胆子油乳注射液中 的主要成分油酸进行了测定。由于原料药材的不稳定，仪器的不统一等诸多因 素，现阶段中药注射剂的指纹图谱标准在实施中可能会出现诸多问题，如何消 除仪器、色谱条件的差异，使指纹图谱真正反映药品的内在质量情况，是指纹 图谱能否实施的关键21引。中药注射剂指纹图谱的建立是一项繁杂的系统工 作，也是建立中药注射剂质量标准的核心。 17谢正安，姚金成，赵绪元。等不同厂家清开灵注射液指纹图谱研究 J中华中医药学刊，2007，25(6)：12331235 18游松，王亮，蒋雅红，等银杏叶注射剂指纹图谱的研究J中草药， 2002，33(3)：216218 19夏晶