工艺技术-某药业有限公司gmp文件(doc 42页)

江 西 品 信 药 业 有 限 公 司 GMP 文 件 技术标准文件（二） 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 工 艺 规 程 （ 批 量 ： 48 万袋） 江西品信药业有限公司 发布 前 言 江西品信药业有限公司是一家从事化学药制剂、中成药等生产的药品生产企业，企业前身 是江西新余制药厂。2003 年 4 月，江西新余制药厂经股份制改造后更名为江西新余制药有限公 司，改制后公司立即进行 GMP 异地改造，同时按 GMP 的要求制定 GMP 所需药品生产和质量 管理文件。2003 年 6 月公司与浙江泰康制药有限公司合并组建成浙江泰康药业集团，公司更名 为浙江泰康药业集团新余制药有限公司，并于 2004 年 10 月 31 日顺利通过了江西省食品药品监 督管理局组织的药品 GMP 现场认证，证书编号为赣 F0088。2009 年 11 月 2 日到 3 日，公司再 次通过了省局组织的五年到期 GMP 再认证，证书号为：赣 K0325。在多次 GMP 认证或跟踪检 查之后，我司根据专家的意见对部分药品生产和质量管理文件进行了合理的修订，但部分文件 仍存在可操作性不强等缺陷，与新版 GMP 的要求存在较大的差距。据此，公司领导组织有关人 员对现行文件进行了全面的审核，并要求结合新版 GMP 的实施对有关文件进行必要的修订或整 体修改。根据审核结果，经多次讨论和反复论证，为使制定的 GMP 文件更具可操作性及符合新 版 GMP 的要求，决定对现行文件进行整体修改。本版文件即为修改后的文件。 制剂工艺规程编号为： STP/GY/ZJ/ / 制剂工艺规程修订版本号,用数字表示 制剂工艺规程编号流水号,用数字表示 工艺规程细分类代号 工艺规程亚分类代号 技术标准文件类别代号 修订版本号 00 表示按新版 GMP 要求制定的文件初始版本号，01 为第一次修订版本号，02 为第二次修订版本号，以此类推。 本标准由生产部组织起草 本标准由质量部负责审核 本标准由生产管理负责人批准 目 次 1 制定目的1 2 适用范围1 3 职责要求1 4 规程内容1 4.1 生产处方1 4.1.1 产品名称和产品代码1 4.1.2 产品剂型、规格和批量1 4.1.3 所用原辅料清单及用量折算计算方法1 4.1.4 处方依据2 4.2 生产工艺流程图2 4.3 生产操作要求3 4.3.1 对生产场所和所用主要设备的说明3 4.3.2 关键设备的准备所采用的方法5 4.3.3 详细的生产步骤和工艺参数说明6 4.3.4 所有中间控制方法及标准25 4.3.5 预期的最终产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度27 4.3.6 待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件28 4.3.7 需要说明的注意事项28 4.4 包装操作要求29 4.4.1 包装形式29 4.4.2 所需全部包装材料的完整清单30 4.4.3 印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置30 4.4.4 需要说明的注意事项30 4.4.5 包装操作步骤的说明31 4.4.6 中间控制的详细操作，包括取样方法及标准39 4.4.7 待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度40 4.5 生产质量控制要点41 4.6 技术安全及劳动保护42 4.7 附录43 江西品信药业有限公司 GMP 文件 文件名称 小儿氨酚黄那敏颗粒生产工艺规程 起 草 人 年 月 日 文件编号 STP/GY/ZJ/011/00 审 核 人 年 月 日 文件页码 第 1 页，共 29 页 批 准 人 年 月 日 颁发部门 质 量 部 分发部门 档 案 室 质 量 部 生 产 部 固 体 制 剂 车 间 中 药 提 取 车 间 生效日期 年 月 日 1 制定目的 为规范小儿氨酚黄那敏颗粒的生产和质量管理，以保证生产的药品批与批之间尽可能地与 原设计吻合，保证每批药品在整个有效期内保持预定的质量，特制定本工艺规程。 2 适用范围 本工艺规程适用于公司特定数量小儿氨酚黄那敏颗粒的生产和质量管理，是小儿氨酚黄那 敏颗粒产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的汇总，是公司组织和指导小儿氨酚黄那 敏颗粒生产的主要依据和技术管理工作的基础。 3 职责要求 本 品 生 产 有 关 部 门 和 人 员 对 实 施 本 工 艺 规 程 负 责 ， QA 人 员 、 生 产 管 理 负 责 人 负 责 监 督 检 查 ， 质 量 管 理 负 责 人 负 责 抽 查 执 行 情 况 。 4 规程内容 4.1 生产处方 4.1.1 产品名称和产品代码 4.1.1.1 产品名称：小儿氨酚黄那敏颗粒。 4.1.1.2 产品代码：C028 4.1.2 产品剂型、规格和批量（见下表） 类 别 产品剂型 规 格 批 量 结 果 颗粒剂 每袋装 4g 48 万袋 4.1.3 所用原辅料清单及用量折算计算方法 4.1.3.1 所用原辅料清单 序 号 原辅料名称 代 码 处方量(g) 批量() 1 对乙酰氨基酚(折纯) H003 125 60 2 马来酸氯苯那敏 H002 0.5 0.24 江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 2 页，共 29 页 4.1.3.1 所用原辅料清单（续前） 序 号 原辅料名称 代 码 处方量(g) 批量() 3 人工牛黄 H004 5 2.4 4 蔗糖 F003 5870 2187.6 5 淀粉(冲浆用) F001 35 16.8 4.1.3.2 原辅料用量折算计算方法 4.1.3.2.1 根据中国药典的有关规定，化学制剂的生产均应以原料折干投料，标准处方中的 投料量均为原料折干量； 4.1.4 处方依据 国家药品标准（试行） WS-10001-（HD-02140-2002-2006。 4.2 生产工艺流程图 4.2.1 简要生产工艺流程 4.2.1；原料（对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄）分别过筛，蔗糖 粉碎、 过筛 预混合 制粒 干燥 整粒 总混 分装 外包装 入库 4.2.2 生产工艺流程图 制 粒 干 燥 过 筛 300000 级 洁净区 整 粒 粉碎、过筛 预 混 合 蔗 糖 对乙酰氨基酚 马来酸氯苯那敏 人工牛黄 江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 4 页，共 29 页 图 1 小儿氨酚黄那敏颗粒生产工艺流程图 4.3 制剂配制 4.3.3.3.1 备料 岗位作业人员和车间有关管理人员按备料操作规程到仓库领取，完成物料领用后，按 物料进入车间净化操作规程有关进入步骤完成物料转移，进入称量间。 4.3.3.3.2 生产前检查 按生产前检查操作规程中的有关要求做好文件、物料、现场、安全等方面的检查工作， 并予以记录。 4.3.3.3.3 作业前准备 4.3.3.3.3.1 作业前先将上次的清场合格证（副本）取下，纳入本次批生产记录中，并挂上生 产状态标识卡，注明岗位、品名、规格、批号、日期等；需用的设备、容器具等的状态标识也 应根据操作间、设备、容器标识操作规程进行更换或标识。 4.3.3.3.3.2 每次作业前先检查确认粉碎机、混合机、制粒机、沸腾干燥器清洁合格证，应在 有效期内。 4.3.3.3.3.3 若过期，则按相应设备清洁规程重新进行清洁。 4.3.3.3.3.4 检查已清洁的生产用具及相应设备部件是否齐全。 4.3.3.3.3.5 按相应设备操作规程的要求进行装机。 4.3.3.3.3.6 启动相应设备空运转，若无异常，待机。 4.3.3.3.3.7 对直接接触药品的设备表面、配料专用容器、称量用工具等用 75%乙醇进行消毒， 晾干后备用。 4.3.3.3.4 蔗糖粉碎、过筛 4.3.3.3.4.1 生产操作前再认真核对所领用蔗糖的名称、代码、批号和标识，确保生产所用蔗 糖正确且符合要求； 4.3.3.3.4.2 开启吸尘装置的开关； 内包装材料 颗粒分装 入 库 外包装外包装材料 总 混 4.3.3.3.4.3 接 通 电 源 启 动 粉 碎 机 ， 开 机 空 转 1 2 分 钟 ， 设 备 进 入 正 常 运 转 后 ， 将 待 粉 碎 蔗 糖 加 入 料 江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 5 页，共 29 页 斗 中 ， 并 按 所使用粉碎机操作规程进行粉碎操作； 4.3.3.3.4.4 加料时注意匀速添料，可以通过调节料斗闸门的开启度来控制。不得一次加料过 多，以免设备被堵死而造成电机烧毁； 4.3.3.3.4.5 当粉料至集粉袋 3/4 时关闭进料阀门，机器继续运行 23min 后，停机，停止运 行后，解下集粉袋，倒入专用物料桶内； 4.3.3.3.4.6 装好集粉袋，按上述步骤重新操作，直至蔗糖粉碎结束。 4.3.3.3.4.7 按所使用振动筛操作规程对粉碎好的蔗糖粉进行过筛作业。 4.3.3.3.4.8 将筛好的蔗糖粉装在洁净容器（贮桶）内，称重，内、外各放一张物料标识卡， 注明物料名称、批号、毛重、皮重、净重、生产日期、操作人等，盖好周转桶盖，并按现场定 置管理的要求放置指定的区域。 4.3.3.3.4.9 工艺参数说明 4.3.3.3.4.9.1 粉碎机筛网目数：50 目。 4.3.3.3.4.9.2 蔗糖粉过筛筛目：80 目。 4.3.3.3.5 配料称量、复核 4.3.3.3.5.1 配料称量由独立复核人现场进行复核，复核内容包括物料信息、称量环境、仪器 状态、称量操作和记录等，并予以记录； 4.3.3.3.5.2 称量环境按生产前检查要求进行检查，应符合要求； 4.3.3.3.5.3 检查确认称量器具已经检定合格并在有效期内； 4.3.3.3.5.4 检查确认所领用小儿氨酚黄那敏颗粒稠膏、盐酸小檗碱、蔗糖粉的名称、批号和 标识等，应与生产指令相符； 4.3.3.3.5.5 称量人按要求对称量器具（电子称）进行校准，复核无误后方可进行称量操作； 4.3.3.3.5.6 所有称量操作均应在原辅料称量间吸尘称量台上进行。 4.3.3.3.5.7 批量原辅料总量的称量、复核 4.3.3.3.5.7.1 中药浸膏的称量 4.3.3.3.5.7.1.1 称 量 人 按 电 子 称 有 关 操 作 规 程 先 将 电 子 称 归 零 后 准 确 称 量 电 子 称 上 浸 膏 等 的 毛 重 ， 读 数 并 记 录 （ M 毛 1） ， 独 立 复 核 人 对 电 子 称 归 零 操 作 、 称 量 过 程 、 毛 重 称 量 结 果 进 行 现 场 复 核 ， 读 数 并 记 录 （ M 毛 2） ， 再 与 称 量 人 记 录 数 据 进 行 比 对 ， M 毛 1 与 M 毛 2 应 一 致 ； 以 此 类 推 ， 直 至 将 本 品 产 品 所 需 浸 膏 等 称 量 完 毕 。 4.3.3.3.5.7.1.2 称量人计算称量毛重总量，并扣除盛装容器等皮重（容器上标示的数据） ，即 得所称量浸膏等的净重，独立复核人对计算结果进行复核，并予以记录。再 与 入 库 数 据 进 行 比 对 ， 前 后 数 据 应 一 致 或 误 差 不 超 过 1%。 4.3.3.3.5.7.2 辅料的称量 4.3.3.3.5.7.2.1 称 量 操 作 第 一 步 （ 物 料 毛 重 称 量 ） ： 称 量 人 按 电 子 称 有 关 操 作 规 程 先 将 电 子 称 江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 6 页，共 29 页 归 零 后 准 确 称 量 物料的 毛 重 ， 读 数 并 记 录 （ M 毛 1） ， 独立复核人同上法复核， 读 数 并 记 录 （ M 毛 2） ， 再 与 称 量 人 记 录 数 据 进 行 比 对 ， M 毛 1 与 M 毛 2 应 一 致 ； 以 此 类 推 ， 直 至 将 本 品 产 品 所 需 物 料 称 量 完 毕 。 4.3.3.3.5.7.2.2 称量操作第二步（称量容器皮重称量）：称量人按电子称有关操作规程将电 子称归零后准确称量称量容器的皮重，读数并记录（M 皮 1） ，独立复核人同上法复核，读数并 记录（M 皮 2） ，再与称量人记录数据进行比对，M 皮 1 与 M 皮 2 应一致； 4.3.3.3.5.7.2.3 称 量 操 作 第 三 步 （ 物 料 工 艺 所 需 数 量 称 量 ） ： 称 量 人 用 洁 净 勺 子 将 化 学 原 料 药 等 从 原 包 装 中 转 移 入 已 经 去 皮 重 的 称 量 容 器 中 ， 读 数 并 记 录 （ M 净 1） ， 独 立 复 核 人 对 电 子 称 去 皮 操 作 、 物 料 转 移 过 程 、 称量过程、称 量 结 果 进 行 现 场 复 核 ， 读 数 并 记 录 （ M 净 2） ， 再 与 称 量 人 记 录 数 据 进 行 比 对 ， M 净 1 与 M 净 2 应 一 致 ； 把 已 经 称 量 的 物 料 （ 含 称 量 容 器 ） 从 电 子 称 上 取 下 ， 电 子 称 显 示 值 应 为 （ M 皮 1） ； 以 此 类 推 ， 直 至 将 本 品 产 品 所 需 物 料 称 量 完 毕 （ 最 后 一 次 加 至 工 艺 所 需 数 量 ） ； 然 后 在 物 料 标 签 上 填 写 称 出 的 物 料 净 重 数 量 并 粘 贴 在 盛 装 容 器 外 壁 。 4.3.3.3.5.7.2.3 称量操作第四步（剩余原包装物料称量）：取 两 个 套 合 在 一 起 的 洁 净 低 密 度 聚 乙 烯 固 体 药 用 袋 ， 称量人按上述方法称量药用袋的皮重，独立复核人同上法复核，记录；称 量 人 用 洁 净 勺 子 将 剩 余 物 料 从 原 包 装 中 转 移 入 已 经 去 皮 重 的 药 用 袋 中 ， 读 数 并 记 录 （ M 剩 1） ， 独 立复核人同上法复核，读数并记录（M 剩 2） ，再与称量人记录数据进行比对，M 剩 1 与 M 剩 2 应 一致；然后在该剩余物料新标签上填写剩余数量。 4.3.3.3.5.8 生产时每料物料的称量 根据口服固体制剂(需制粒产品)的生产特点，批量产品在生产制粒时需分成若干料进行， 故生产时除需将所需原料总量称好外，还需按每料分别称取需用量的原辅料。 4.3.3.3.5.8.1 称量操作第一步（称量容器皮重称量）：称量人按电子称有关操作规程将电子 称归零后准确称量称量容器的皮重，读数并记录（M 皮 1） ，独立复核人对电子称归零操作、称 量过程、称量容器皮重称量结果进行现场复核，读数并记录（M 皮 2） ，再与称量人记录数据进 行比对，M 皮 1 与 M 皮 2 应一致； 4.3.3.3.5.8.2 称量操作第二步（每料工艺所需数量原辅料称量）：称量人用洁净勺子把物料 从原盛装容器中转移入已经去皮重的称量容器中，加至每料工艺所需数量，读数并记录（M 净 1） ，独立复核人对电子称去皮操作、物料转移过程、称量过程、称量结果进行现场复核，读数 并记录（M 净 2） ，再与称量人记录数据进行比对，M 净 1 与 M 净 2 应一致；把已经称量的物料 （含称量容器）从电子称上取下，电子称显示值应为（M 皮 1） ；然后将物料加入混合机或其 他设备中； 4.3.3.3.5.8.3 其他每料物料的称量以此类推，至配制结束。 4.3.3.3.5.9 每次称量完毕应及时清 理 电 子 称 。 4.3.3.3.5.10 称 量 时 应 尽 可 能 减 少 称 量 时 间 ， 避 免 物料因 在 空 气 中 暴 露 的 时 间 过 长 而 发 生 吸 潮 等 现 象 ； 称 后 剩 余 的 物料应 及 时 包 扎 严 密 ， 并 做 上 物 料 状 态 标 识 ， 注 明 名 称 、 批 号 、 规 格 、 剩 余 数 量 、 江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 7 页，共 29 页 拆 封 日 期 、 使 用 人 等 。 4.3.3.3.5.11 称量、独立复核记录均须签字确认，并纳入批生产记录中。 4.3.3.3.5.12 称量结束后，让层流风机继续运转净化 15 分钟以上，依次关闭排风、送风风机， 按要求进行清场操作。 4.3.3.3.6 制粒、干燥、筛分 4.3.3.3.6.1 生产操作前再认真核对所领用物料的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物 料正确且符合要求； 4.3.3.3.6.2 按上述方法称取每料需用量的乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄、蔗糖粉, 加入混合机中，并按相应槽形混合机相关操作规程进行预混合； 4.3.3.3.6.3 将称取的料缓缓加入混合机中已混匀的混合粉中，边加边搅拌制成颜色均匀，松软 适中的软材； 4.3.3.3.6.4 按Y KS-160A 双 头 摇 摆 式 颗 粒 机 操 作 规 程 装 好 不锈钢筛网，使之与滚筒紧密接触 且松紧适宜。空运转 12 分钟，若无异常，即将槽形混合机中制好的软材转移到不锈钢槽中， 用不锈钢铲子将软材加入颗粒机中，并按Y KS-160A 双 头 摇 摆 式 颗 粒 机 操 作 规 程 制湿粒； 4.3.3.3.6.5 制湿颗粒时软材不宜加入过多，制出的湿颗粒应粗细均匀，无长条出现。制湿粒 时应注意筛网有无破损，发现破损立即更换； 4.3.3.3.6.6 每料颗粒制好后再按上述方法制备其他料的软材、颗粒，至本批制粒结束； 4.3.3.3.6.7 将制 好 的 湿 颗 粒 加 入 到 沸 腾 干 燥 器 中 ， 并 按相应沸腾干燥器操作规程进行干燥； 4.3.3.3.6.8 按工艺要求控制干燥器进风温度，加入湿颗粒以沸腾干燥器视镜的最低点平面处 出现明显的堆料情况为限； 4.3.3.3.6.9 注意温度和气压的变化，并随时调节各分汽阀和风门，使物料在整个沸腾干燥器 中均匀地呈沸腾状； 4.3.3.3.6.10 随时观察干燥时干燥温度的变化，当干燥温度达到各品种干燥终点时的温度时， 出料，将干燥颗粒装入洁净容器，并及 时 通 知 中 检 员 检 测 颗 粒 水 分 。 对 水 分 符 合 工 艺 要 求 的 颗 粒 按 下 述 方 法 进 行 筛 分 ， 对 水 分 不 符 合 工 艺 要 求 的 颗 粒 ， 则 需 按 要 求 重 新 进 行 干 燥 ， 直 至 符 合 要 求 ； 4.3.3.3.6.11 将水 分 符 合 工 艺 要 求 的 颗 粒 置 方 形 筛 选 机 中 ， 并 按 相 应 筛 分 机 相 关 操 作 规 程 进 行 颗 粒 的 筛 分 ， 筛 分 后 合 格 的 颗 粒 装 入 洁 净 的 容 器 中 密 封 。 筛 分 时 ， 注 意 随 时 检 查 筛 网 有 无 破 损 ， 如 有 破 损 及 时 更 换 ， 保 证 颗 粒 的 均 匀 性 ； 4.3.3.3.6.12 每料干燥完毕出料结束后再进行下一次干燥，直至本批干燥结束。干燥结束后关 闭蒸汽阀门和风机开关。 4.3.3.3.6.13 将全部筛选后的颗粒称重，计算出实际重量，每件盛装容器均应按要求做好物料 标识，注明品名、批号、代码、数量、日期等信息； 4.3.3.3.6.14 每料筛分后能过 60 目筛的颗粒细粉掺入下一料或集中重新制粒，不能过 12 目筛 的大颗粒或块状物经整粒机整粒后再重新筛分，筛分出的细粉按上述方法重新制粒，过大的颗 粒江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 8 页，共 29 页 或块状物继续用整粒机整粒，直至能过规定筛目；最后不能通过 12 目筛的作为废品处理。 4.3.3.3.7 颗粒总混 4.3.3.3.7.1 生产操作前再认真核对待总混颗粒的名称、代码、批号和标识，确保总混产品正 确且符合要求； 4.3.3.3.7.2 将待总混颗粒加入总混机中，合上总混机电源开关，按所使用二维运动混合机操 作规程进行总混操作，至总混达规定时间。 4.3.3.3.7.3 混合 达 到 设 定 时 间 后 自 动 停 摆 ， 打 开 混 合 机 出 料 口 ， 将 混 合 好 的 颗 粒 装 入 周 转 桶 中 的 双 层 洁 净 低 密 度 聚 乙 烯 固 体 药 用 袋 ， 称 重 ， 扎 紧 袋 口 ， 封 严 ， 内 、 外 各 放 一 张 物 料 标 识 卡 ， 注 明 中 间 产 品 名 称 、 批 号 、 生 产 日 期 、 操 作 人 等 ， 盖 好 周 转 桶 盖 ， 按 现 场 定 置 管 理 的 要 求 放 置 指 定 的 区 域。 4.3.3.3.8 工艺参数说明 4.3.3.3.8.1 乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄、蔗糖粉预混合时间为：510 分钟； 4.3.3.3.8.2 制粒筛目为 14 目； 4.3.3.3.8.3 进风温度应控制在 100以上，干燥时间根据干燥时实际情况（终点温度到达时间 的长短）及颗粒含水量情况而定； 4.3.3.3.8.4 筛选机筛目为：上层 12 目，下层 60 目； 4.3.3.3.8.5 该品种颗粒干燥时的终点温度 6070； 4.3.3.3.8.6 颗粒总混时间：30 分钟； 4.3.3.3.8.7 混合机内颗粒或药粉的装量一般不宜超过混合机容积的三分之二。 4.3.3.3.9 生产过程质量控制 4.3.3.3.9.1 软材经验判定指标：松软适中（握之成团，触之即散） ，颜色均匀。 4.3.3.3.9.2 颗粒性状：为红棕色的颗粒；气香，味甜、微苦。 4.3.3.3.9.3 颗粒水分：应0.9%。 4.3.3.3.9.3 溶化性：应全部溶化，允许轻微浑浊，不得有焦屑。 4.3.3.3.9.4 粒度：不能通过一号筛和能通过五号筛的总和不得过 10%。 4.3.3.3.10 中间产品放行 总混后的颗粒经 QA 人员确认质量符合要求后，交下工序作分装使用， 办 理 交 接 手 续 ， 并 填 写 相 关 交 接 记 录 ； 或入中间站暂存，办 理 入 站 手 续 ， 并 填 写 相 关 入 站 记 录 。 4.3.3.3.11 本岗位操作生产过程存在风险及其预防控制措施 江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 9 页，共 29 页 工 序 存在风险 预防控制措施 1、物料领用错误 致产品成分错误 1、领料时严格核对生产指令，确保领用物料无误。 2、领料时严格执行复核制度，双人检查确认物料信息。 2、领用物料质量 不符合要求致产品 失效 1、领用前确认物料已经检验合格，有合格标识。 2、不领用已过贮存期且未复验的物料。 3、确保称量时所用的用具已经清洁、消毒。 4、不领用其他存在质量风险的中药粉。 备 料 3、领用物料数量 与指令不符致影响 生产的正常进行 1、使用前确认计量器具已经检定，且在有效期内，并按 要求进行使用前的校准。 2、领料称量时须专人进行复核，确保领用数量无误。 1、错误的称重致 产品成分比例错误 1、使用前确认计量器具已经检定，且在有效期内，并按 要求进行使用前的校准。 2、称量过程须经独立复核人按要求进行独立复核。称 量 2、称量器具等不 洁净致交叉污染和 微生物污染 1、对器具清洁 SOP 进行验证，确认其有效性； 2、称量器具使用结束后应及时严格按有关清洁 SOP 进行 清洁（消毒） ，并按要求进行生产前确认。 4.3.3.3.11 本岗位操作生产过程存在风险及其预防控制措施（续前） 工 序 存在风险 预防控制措施 1、蔗糖溶化性不 当致产品溶化性与 标准不符 1、对蔗糖增加溶化性检测项目，确保投入使用的蔗糖溶 化性符合工艺要求。 2、不领用不适用于生产颗粒剂的蔗糖。蔗糖粉 碎过筛 2、设备或器具清 洁不到位致交叉污 染和微生物污染 1、对设备、器具清洁 SOP 进行验证，确认其有效性； 2、设备、器具使用结束后应及时严格按有关清洁 SOP 进 行清洁（消毒） ，并按要求进行生产前确认。 1、预混合时间不 当致混合不均匀预混合 制软材 2、操作不当致制 成的软材存在差异 1、按验证管理要求对预混合、制软材工艺进行验证，并 按验证结果对预混合时间和制软材操作进行控制； 2、严格按有关 SOP 操作。 制 粒 干 燥 筛 分 1、制粒筛目选择 不当致颗粒粒度存 在差异 1、按验证管理要求对制粒工艺进行验证，并按验证结果 选用制粒筛目； 2、严格按有关 SOP 操作。 2、干燥器进风温 度控制不当致干燥 效果不佳或产品失 效 1、按验证管理要求对颗粒干燥工艺进行验证，并按验证 结果控制进风温度； 2、严格按有关 SOP 操作。 江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 10 页，共 29 页 3、干燥器进风过 滤器破损致产品微 生物污染 4、干燥器过滤器 堵塞致生产不能正 常进行 1、按验证管理要求对干燥器进行确认，确保进风过滤器 完整，性能符合要求； 2、定期监测过滤器的完好性，及时更换破损的过滤器； 3、加强对产品微生物检测数据的分析，发现异常波动即 应调查、处理，并制定相应的纠正预防措施； 4、按要求做好设备设施预防性维护保养工作，确保设备 设施运行正常。 制 粒 干 燥 筛 分 5、颗粒筛分筛目 选择不当致颗粒粒 度存在差异 1、按验证管理要求对筛分工艺进行验证，并按验证结果 选用筛分筛目； 2、严格按有关 SOP 操作。 1、混 合 时 装 量 或 混 合 时 间 超 出 工 艺 要 求 致 混 合 效 果 不 佳 1、按验证管理要求对混合工艺进行验证，并按验证结果 对装量和混合时间进行控制； 3、严格按有关 SOP 操作。总 混 2、设备或器具清 洁不到位致交叉污 染和微生物污染 1、对设备、器具清洁 SOP 进行验证，确认其有效性； 2、设备、器具使用结束后应及时严格按有关清洁 SOP 进 行清洁（消毒） ，并按要求进行生产前确认。 4.3.3.3.10 作业结束 4.3.3.3.10.1 按清场操作规程的要求对生产现场进行清场。 4.3.3.3.10.2 生产设备按相应设备有关清洁规程中的班后清洁方法进行清洁。需维护保养时按 相应设备相关维护和维修规程完成必要的班后维护和保养，并对维护后的现场进行清洁。 4.3.3.3.10.3 生产用容器具按容器具清洁规程进行清洁。 4.3.3.3.10.4 按洁净区清洁规程对原辅料暂存间、称量间、制粒间进行清洁。 4.3.3.3.10.5 清场、清洁结束后清洁工具按清洁工具清洁规程进行清洁和消毒。 4.3.3.3.10.6 QA 人员检查合格后，发放并挂上“清场合格证 ”。 4.3.3.3.10.7 按“特别说明的注意事项”的要求做好收率统计与计算、结料与退料、批生产记 录和其他生产记录等工作。 4.3.4 所有中间控制方法及标准 4.3.4.1 配制（制粒、干燥、筛分、总混） 控制项目 方 法 标 准 备 注 颗粒性状 取 本 品 适 量 ， 置 光 滑 纸 上 分 摊 开 来 ， 在明亮处观察；口尝味感，鼻 闻气味。 应为红棕色的颗粒；气香， 味甜、微苦 1、岗位作业 人员检查 2、中检员检 查 颗粒水分 取本品 5g，置快速水分测定仪中测定 含水分应不得过 0.9%。 中检员检测 颗粒溶化 性 取本品 10g，加热水 200ml，搅拌 5 分钟，立即观察 应全部溶化，允许轻微浑 浊，不得有焦屑 1、岗位作业 人员检查 2、中检员检 测 江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 11 页，共 29 页 颗粒粒度 取本品，照粒度测定法测定 不能通过一号筛和能通过五号筛的总和不得过 10% 中检员检测 4.3.5 预期的最终产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度 4.3.5.1 预期的最终产量限度(批量 48 万袋) 项目名称 预期最终产量限度 得 率 备 注 总混颗粒 1284kg1910.4kg 95.099.5% 48 万袋颗粒 1920kg 4.3.5.2 物料平衡计算方法和限度 4.3.5.2.1 称量、配制工序 4.3.5.2.1.1 计算公式 称量总重废品重 物料平衡（%）= 100% 。 物料领用总量剩余数量 4.3.5.2.1.2 说明:废 品 主 要 是 指 称 量 、 配 制 过 程 中 废 损 的 可 收 集 的 药 粉 或 其 他 物 料 。 4.3.5.2.1.3 物料平衡限度：99.5 %100.0% 。 4.3.5.2.2 总混工序 4.3.5.2.2.1 计算公式 产出总混颗粒总量样品重废品重 物料平衡（%）= 100% 。 投入干燥颗粒总量 4.3.5.2.2.2 说明 4.3.5.2.2.2.1 样品包括过程控制取样、化验取样等。 4.3.5.2.2.2.2 废 品 主 要 是 指 总 混 过 程 中 废 损 的 可 收 集 的 颗 粒 等 。 4.3.5.2.2.3 物料平衡限度：98.0 %99.9% 。 4.3.6 待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件 4.3.6.1 一般情况下，本品生产采用连续生产方式，即总混颗粒经质量确认符合要求后即转移 至颗粒剂分装工序进行分装，避免颗粒长期存放而造成吸潮、微生物污染等质量变化。 4.3.6.2 若需将本品置中间站贮存，则应将颗粒置双层洁净低密度聚乙烯固体药用袋密封，置 干燥处贮存，且在中间站的贮存期不得超过 30 天。 4.3.6.3 应按要求做好中间产品状态标识，注明待包装产品名称、批号、数量、日期等，并应 在盛装已总混颗粒的洁净容器内、外各放一张，减小混淆风险。 4.3.6.4 待包装产品在贮存过程中应上锁保管。 4.3.7 需要说明的注意事项 4.3.7.1 洁净区工艺卫生和环境卫生 4.3.7.1.1 环境清洁、消毒 江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 12 页，共 29 页 4.3.7.1.1.1 环境清洁、消毒应依据洁净区清洁规程 、 清洁剂、消毒剂配制使用操作规程 中的步骤进行相应的操作，以确保洁净室的卫生符合生产工艺要求。 4.3.7.1.1.2 为防止产生耐药菌株，非空气用消毒剂每月更换一次。 4.3.7.1.1.3 日常空气消毒以臭氧发生器发生的臭氧消毒为主。当停产后恢复生产时或环境监 测结果发现沉降菌超过纠偏限度时，各岗位作业人员须对生产环境进行彻底清场、清洁处理， 之后再采用甲醛对洁净区进行空气消毒，日常生产再采用臭氧发生器发生的臭氧进行环境消毒， 确保洁净环境符合 GMP 要求。 4.3.7.1.2 人员卫生管理 4.3.7.1.2.1 进入洁净区人员应满足人员卫生管理规程的要求。 4.3.7.1.2.2 进 入 洁 净 区 必 须 严 格 执 行 人员进出洁净区操 作 规 程 的 规 定 。 4.3.7.1.3 设备卫生管理 4.3.7.1.3.1 每班作业结束后，应及时清理设备上遗留的物料，分门别类送至指定处； 4.3.7.1.3.2 每天作业结束后，及时清洁设备表面，保持设备表面光亮整洁； 4.3.7.1.3.3 设备传动轴加油后，要及时擦去油孔边缘油渍； 4.3.7.1.3.4 室内容器具在作业结束后，要及时移至清洗间进行清洗； 4.3.7.1.3.5 每批生产结束要对设备表面、器具进行一次清洁、消毒处理； 4.3.7.1.3.6 每批要对设备可拆卸部分进行拆卸，并作清洁、消毒处理。 4.3.7.1.4 环境卫生管理 洁净区环境卫生管理依据洁净区卫生管理规程的有关规定进行管理。 4.3.7.2 收率统计与计算 4.3.7.2.1 在关键工序计算收率，进行物料平衡检查是避免或及时发现差错与混药的有效方法。 4.3.7.2.2 中药提取、制剂配制（称量、制粒、干燥、筛分） 、总混等工序加工结束后，岗位作 业人员应及时统计物料使用情况、产量，并计算收得率等，QA 人员审查在合格范围内或有偏差 但确认无潜在质量风险后，方可流入下工序。 4.3.7.2.3 每批产品在生产作业完成之后应及时进行物料平衡检查。如有显著差异，必须查明 原因，在得出合理解释、确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处理。 4.3.7.2.4 发生超限偏差时，须填写偏差调查申请表 ，并按偏差处理管理规程及偏差 处理操作规程中的有关要求规范处理。 4.3.7.3 结料与退料 4.3.7.3.1 每个工序每批产品生产结束后，都必须进行物料使用情况的统计，应符合规定定额。 4.3.7.3.2 最后整粒剩余的头子作销毁处理。 4.3.7.3.3 当物料结算发生偏差时，应及时启动偏差处理程序予以处理，并做好偏差处理记录。 4.3.7.4 生产记录 江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 13 页，共 29 页 依照批生产、包装记录管理规程及时、规范做好批生产记录和其他生产记录，并按要 求做好记录管理工作。 4.4 包装操作要求 4.4.1 包装形式 4 克 /袋 10 袋 /盒 240 盒 /箱 ； 6 克 /袋 9 袋 /盒 240 盒 /箱 ； 6 克 /袋 10 袋 /盒 240 盒 /箱 。 4.4.2 所需全部包装材料的完整清单(批量：48 万袋) 用 量物料代码 包装材料名称 规 格 类 型 理论用量 限额用量 N010 小儿氨酚黄那敏颗粒 4g 复合膜 宽：250mm 厚：0.25mm 类物料 kg kg N011 小儿氨酚黄那敏颗粒 6g 复合膜 宽：250mm 厚：0.25mm 类物料 kg kg B001 小儿氨酚黄那敏颗粒说 明书 （4 克 /袋 10 袋 /盒 ） 长：165mm 宽：90mm 类物料 张 张 B002 小儿氨酚黄那敏颗粒说 明书 （ 6 克 /袋 9 袋 /盒 ） 长： mm 宽： mm 类物料 张 张 B003 小儿氨酚黄那敏颗粒说 明书 （6 克 /袋 10 袋 /盒 ） 长： mm 宽： mm 类物料 张 张 B006 小儿氨酚黄那敏颗粒纸 盒 （4 克 /袋 10 袋 /盒 ） 长：116mm 宽：77mm 高：30mm 类物料 个 个 B007 小儿氨酚黄那敏颗粒纸 盒 （ 6 克 /袋 9 袋 /盒 ） 长： mm 宽： mm 高： mm 类物料 个 个 B008 小儿氨酚黄那敏颗粒纸 盒 （6 克 /袋 10 袋 /盒 ） 长： mm 宽： mm 高： mm 类物料 个 个 B011 小儿氨酚黄那敏颗粒纸 箱 （4 克 /袋 10 袋 /盒 ） 长：625mm 宽：370mm 高：328mm 类物料 个 个 B012 小儿氨酚黄那敏颗粒纸 箱 （4 克 /袋 10 袋 /盒 ） 长： mm 宽： mm 高： mm 类物料 个 个 B013 小儿氨酚黄那敏颗粒纸 箱 （ 6 克 /袋 9 袋 /盒 ） 长： mm 宽： mm 高： mm 类物料 个 个 B014 小儿氨酚黄那敏颗粒纸 箱 （6 克 /袋 10 袋 /盒 ） 长： mm 宽： mm 高： mm 类物料 个 个 江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 14 页，共 29 页 4.4.3 印 刷 包 装 材 料 的 实 样 或 复 制 品 ， 并 标 明 产 品 批 号 、 有 效 期 打 印 位 置 4.4.3.1 小儿氨酚黄那敏颗粒 4g 复合膜实样 (见附件 1) 4.4.3.2 小儿氨酚黄那敏颗粒 6g 复合膜实样 (见附件 2) 4.4.3.3 小儿氨酚黄那敏颗粒说明书（4 克 /袋 10 袋 /盒 ）实样 (见附件 3) 4.4.3.4 小儿氨酚黄那敏颗粒说明书（6 克 /袋 9 袋 /盒 ）实样(见附件 4) 4.4.3.5 小儿氨酚黄那敏颗粒说明书（6 克 /袋 10 袋 /盒 ）实样 (见附件 5) 4.4.3.6 小儿氨酚黄那敏颗粒纸盒（4 克 /袋 10 袋 /盒 ）实样 (见附件 6) 4.4.3.7 小儿氨酚黄那敏颗粒纸盒（6 克 /袋 9 袋 /盒 ）实样(见附件 7) 4.4.3.8 小儿氨酚黄那敏颗粒纸盒（6 克 /袋 10 袋 /盒 ）实样 (见附件 8) 4.4.3.9 小儿氨酚黄那敏颗粒纸箱（4 克 /袋 10 袋 /盒 ）复制品 (见附件 9) 4.4.3.10 小儿氨酚黄那敏颗粒纸箱（6 克 /袋 9 袋 /盒 ）复制品(见附件 10) 4.4.3.11 小儿氨酚黄那敏颗粒纸箱（6 克 /袋 10 袋 /盒 ）复制品 (见附件 11) 4.4.4 需要说明的注意事项 4.4.4.1 工艺卫生和环境卫生 4.4.4.1.1 人员卫生管理 4.4.4.1.1.1 进入生产区人员应满足人员卫生管理规程的要求。 4.4.4.1.1.2 进 入 洁 净 区 必 须 严 格 执 行 人员进出洁净区操 作 规 程 的 规 定 。 4.4.4.1.1.3 进 入 一 般 生 产 区 （ 外 包 装 ） 必 须 严 格 执 行 人员进出一般生产区操 作 规 程 的 规 定 。 4.4.4.1.2 设备卫生管理 4.4.4.1.2.1 每班作业结束后，应及时清理生产设备上遗留物。 4.4.4.1.2.2 设备传动轴润滑后要及时擦去边上油渍，防止对其他物料、场所造成污染。 4.4.4.1.2.3 设备外表、输送带、工作台面须每周进行一次清洗，保持设备表面本色。 4.4.4.1.2.4 所有器具摆放要放于固定位置，做到整齐有序。 4.4.4.1.3 环境卫生管理 4.4.4.1.3.1 每天作业结束后，要及时清理加工物品，送入到指定区域。 4.4.4.1.3.2 每天作业结束后，及时将垃圾运出作业区，送入到指定垃圾箱。 4.4.4.1.3.3 每天须对地面进行清扫。 4.4.4.1.3.4 每周擦洗门窗、顶棚、贮器、地漏及对墙裙进行清洁。 4.4.4.2 现场检查 4.4.4.2.1 检查生产场所清洁卫生状况，应符合该区卫生要求，有清场、清洁合格证，并在有 效期内。否则需重新清场或清洁。 江西品信药业有限公司 GMP 文件 STP/GY/ZJ/011/00 小 儿 氨 酚 黄 那 敏 颗 粒 生 产 工 艺 规 程 第 15 页，共 29 页 4.4.4.2.2 需用的设备、设施应完好，有完好等状态标识。 4.4.4.2.3 容器具应符合清洁要求，并有清洁合格标识，并在有效期内。 4.4.4.2.4 计量器具测试范围符合生产要求，应经检定合格，并在有效期内，对生产用的测试 仪器、仪表按要求进行必要的调试。 4.4.4.2.5 操作人员检查后填写检查记录，并签名。 4.4.4.2.6 工序负责人对检查结果进行复核，符合要求后签名确认。 4.4.4.2.7 检查记录纳入批生产记录。 4.4.4.2.8 检查水、电、气生产介质供应应正常。 4.4.5 包 装 操 作 步 骤 的 说 明 ， 包 括 重 要 的 辅 助 性 操 作 和 所 用 设 备 的 注 意 事 项 、 包 装 材 料 使 用 前 的 核 对 4.4.5.1 颗粒剂分装 4.4.5.1.1 备料 岗位作业人员和车间有关管理人员按备料操作规程到仓库领取相应包装规格的小儿氨 酚黄那敏颗粒复合膜，完成复合膜领用后，按物料进入车间净化操 作 规 程 有关进入步骤完 成复合膜转移，进入相应颗粒剂分装间。 4.4.5.1.2 生产前检查 按生产前检查操作规程中的有关要求做好文件、物料、现场、安全等方面的检查工作， 并予以记录。 4.4.5.1.3 作业前准备 4.4.5.1.3.1 作业前先将上次的清场合格证（副本）取下，纳入本次批生产记录中，并挂上生 产状态标识卡，注明岗位、品名、规格、批号、日期等；需用的设备、容器具等的状态标识也 应根据操作间、设备、容器标识操作规程进行更换或标识。 4.4.5.1.3.2 每次作业前先检查确认相应颗粒分装机清洁合格证，应在有效期内。 4.4.5.1.3.3 若过期，则按相应颗粒分装机相关清洁规程重新进行清洁。 4.4.5.1