eb病毒及鼻咽癌

EB 病毒及鼻咽癌 EB 病毒 一 、 生 物 学 特 征 EB 病 毒 （ epstein-barr virus,EBv） 是 epstein 和 barr 于 1964 年 首 次 成 功 地 将 burkitt 非 洲 儿 童 淋 巴 瘤 细 胞 通 过 体 外 悬 浮 培 养 而 建 株 ， 并 在 建 株 细 胞 涂 片 中 用 电 镜 观 察 到 疱 疹 病 毒 颗 粒 ， 故 名 。 EB 病 毒 的 形 态 与 其 他 疱 疹 病 毒 相 似 ， 圆 形 、 直 径 180nm， 基 本 结 构 含 核 样 物 、 衣 壳 和 囊 膜 三 部 分 。 核 样 物 为 直 径 45nm 的 致 密 物 ， 主 要 含 双 股 线 性 dna， 其 长 度 随 不 同 毒 株 而 异 平 均 为 17.5104 bp 分 子 量 108。 衣 壳 为 20 面 体 立 体 对 称 ， 由 162 个 壳 微 粒 组 成 。 囊 膜 由 感 染 细 胞 的 核 膜 组 成 ， 其 上 有 病 毒 编 码 的 膜 糖 蛋 白 ， 有 识 别 淋 巴 细 胞 上 的 EB 病 毒 受 体 ， 及 与 细 胞 融 合 等 功 能 。 此 外 在 囊 膜 与 衣 壳 之 间 还 有 一 层 蛋 白 被 膜 。 EB 病 毒 仅 能 在 b 淋 巴 细 胞 中 增 殖 ， 可 使 其 转 化 ， 能 长 期 传 代 。 被 病 毒 感 染 的 细 胞 具 有 EBv 的 基 因 组 ， 并 可 产 生 各 种 抗 原 ， 已 确 定 的 有 ： EBv 核 抗 原 （ EBna） ， 早 期 抗 原 （ ea） ， 膜 抗 原 （ ma） ， 衣 壳 抗 原 （ vca） ， 淋 巴 细 胞 识 别 膜 抗 原 （ lydma） 。 除 lydma 外 ， 鼻 咽 癌 患 者 EBna、 ma、 vca、 ea 均 产 生 相 应 的 lgg 和 lga 抗 体 ， 研 究 这 些 抗 原 及 其 抗 体 ， 对 阐 明 EBv 与 鼻 咽 癌 关 系 及 早 期 诊 断 均 有 重 要 意 义 。 EB 病 毒 长 期 潜 伏 在 淋 巴 细 胞 内 ， 以 环 状 dna 形 式 游 离 在 胞 浆 中 ， 并 整 合 天 染 色 体 内 。 EB 病 毒 在 人 群 中 广 泛 感 染 ， 根 据 血 清 学 调 查 ， 我 国 3 5 岁 儿 童 EB 病 毒 vca-lgg 抗 体 阳 性 率 达 90%以 上 ， 幼 儿 感 染 后 多 数 无 明 显 症 状 ， 或 引 起 轻 症 咽 炎 和 上 呼 吸 道 感 染 。 青 年 期 发 生 原 发 感 染 ， 约 有 50%出 现 传 染 性 单 核 细 胞 增 多 症 。 主 要 通 过 唾 液 传 播 ， 也 可 经 输 血 传 染 。 EB 病 毒 在 口 咽 部 上 皮 细 胞 内 增 殖 ， 然 后 感 染 b 淋 巴 细 胞 ， 这 些 细 胞 大 量 进 入 血 液 循 环 而 造 成 全 身 性 感 染 。 并 可 长 期 潜 伏 在 人 体 淋 巴 组 织 中 ， 当 机 体 免 疫 功 能 低 下 时 ， 潜 伏 的 EB 病 毒 活 化 形 成 得 复 发 感 染 。 人 体 感 染 EBv 后 能 诱 生 抗 EBna 抗 体 ， 抗 ea 抗 体 ， 抗 vca 抗 体 及 抗 ma 抗 体 。 已 证 明 抗 ma 抗 原 的 抗 体 能 中 和 EBv。 上 述 体 液 免 疫 系 统 能 阻 止 外 源 性 病 毒 感 染 ， 却 不 能 消 灭 病 毒 的 潜 伏 感 染 。 一 般 认 为 细 胞 免 疫 （ 如 t 淋 巴 细 胞 的 细 胞 毒 反 应 ） 对 病 毒 活 化 的 “监 视 ”和 清 除 转 化 的 b 淋 细 胞 起 关 键 作 用 。 由 EBv 感 染 引 起 或 与 EBv 感 染 有 关 疾 病 主 要 有 传 染 性 单 核 细 胞 增 多 症 、 非 洲 儿 童 淋 巴 瘤 （ 即 burkitt 淋 巴 瘤 ） 、 鼻 咽 癌 。 二、EB 病毒感染引起的相关疾病： (一)非肿瘤性疾病 1传染性单核细胞增多症(Infectionmononucleosis.IM) 患者感染 EBV 后多数表现为 IM。1968 年首次发现该病毒是引起 IM 的病源， 后经血清流行病学等研究得到证实。该病是目前所知道的由 EBV 直接引起的唯 一疾病，有以下理论依据：(1)此种病毒只能在淋巴网状系统的细胞中生长增殖； (2)培养过程中该病毒能刺激淋巴细胞的增生;(3)急性期周围血淋巴细胞可培养 出 EBV；(4)患者血清中具有高滴定度 EBV 的特异抗体，并可长期存在；(5)无 此特异抗体者对此病易感,而抗体阳性者则不发病。IM 主要症状表现为：发热、 咽痛、皮疹、肝脾淋巴结肿大，血液系统改变可以累及三系，但主要以白细胞 改变较多，大多白细胞总数增高，可出现异常淋巴细胞。 2口腔白癍 多发生在免疫功能缺陷病人。在病变上皮的上层可检测到 EBV 增殖期抗原 及病毒 DNA。 3X 染色体相关的淋巴增生综合征(XLP) 是一种罕见的与 X 染色体相关的免疫缺陷性疾病，仅见于男孩。EBV 感染 后常引发致死性 IM 或恶性淋巴瘤。 4病毒相关性噬红细胞增多症 这是一种反应性组织细胞增多症。临床上主要表现有高热，肝、脾、淋巴 结肿大，肝功能异常，凝血障碍，外周血常规全血细胞减少、无异形淋巴细胞， 骨髓中吞噬红细胞现象多见。血清学检查有抗 VCA-IgG 和抗 VCA-IgM、抗 EA- IgG 增高,但抗 EBNA 抗体缺乏,符合 EB 病毒急性感染表现。 (二)肿瘤性疾病 1Burkitts 淋巴瘤 EBV 是英国病毒学家 Epstein 及 Barr 等在 1964 年首次从非洲儿童 Burkitts 淋巴瘤的细胞中分离出来，与 Burkitts 淋巴瘤的相关性勿庸置疑。 Burkitts 淋巴瘤分为地方性和散发性两种。前者主要见于非洲中部的儿童， 病变部位多见于颌部，亦见于眼眶、中枢神经系统和腹部，小无裂 B 细胞为其 形态特征。几乎所有的地方性病例都与 EBV 有关；而散发的 Burkitts 淋巴瘤 仅有 15%20%与 EBV 有关，近几年又发现了许多与 EBV 相关淋巴瘤的新亚型。 2霍奇金病(HD) 传统上将其分 4 型：以淋巴细胞为主型、混合细胞型、结节硬化型和淋巴 细胞消减型。其中混合型与 EBV 关系密切，病毒检出率可达 96%，而结节硬化 型及以淋巴细胞为主型的检出率分别为 34%和 10%。HD 与 EBV 的关系的密切程 度有地域及年龄差别。秘鲁、洪都拉斯、墨西哥等拉丁美洲国家 HD 中 EBV 的阳 性率高于欧美国家。在中国，90%以上的儿童 HD 与 EBV 有关，特别是 10 岁以下 的儿童病例 95%检测到了 EBV，且与组织亚型无关，许多资料显示,IM 的患儿罹 患 HD 的危险性是对照组的 5 倍。 3鼻咽癌(NPC) NPC 是与 EBV 密切相关的恶性肿瘤中最常见的一种，也是研究报道最多的 一种，我国南方是 NPC 高发区，儿童鼻咽癌的早期症状中由鼻咽原发灶所引起 的症状并不明显，且病儿对由此引起的不适不懂申诉，加上一般临床医师对儿 童病例认识不足，容易漏诊。虽然 EBV 与 NPC 的发生关系密切，但尚无动物实 验证明单独 EBV 可引起上皮性癌，无法证明 EBV 是 NPC 的唯一病因。 (三)其它疾病 除了以上介绍的与 EBV 关系比较密切的疾病外，还有一些儿科疾病中也查 到 EBV 感染,如:与免疫功能受损有关的平滑肌肉瘤、大细胞间变性淋巴瘤、恶 性组织细胞增生症、类风湿性关节炎、川崎病、肾小球肾炎、肾病综合征、病 毒性心肌炎、心包炎、急性特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、病毒性脑 炎、格林-巴利综合征、再生障碍性贫血、呼吸系统感染等疾病。 鼻咽癌的流行病学 鼻咽癌在世界各大洲均有发现，但欧洲、美洲、大洋洲和拉丁美洲国家较少，发病率 多在 1/10 万以下。在我国则是一种常见的癌瘤 ,广东省的发病率最高,又有“广东瘤“之称， 可见其独特的地理分布特点。非洲的阿尔及利亚、摩洛哥、苏丹和肯尼亚虽未见鼻咽癌的 发病调查报告，其医院资料显示，属鼻咽癌中等发病区域。东南亚一些国家，如马来西亚、 新加坡、印度尼西亚和泰国，其医院资料中鼻咽癌所占百分比高于非洲一些国家。但是日 本和朝鲜，鼻咽癌发病率均低于 1/10 万。值得注意的是，侨居各地的中国人（其中大多来 自广东、广西和福建等省） ，鼻咽癌发病率仍然维持在较高发的水平。 国内鼻咽癌分布也具有明显的地区性差异，以广东中部的肇庆、佛山、广州地区和广 西东部的梧州地区互相连成一片，为世界上鼻咽癌最高发的地区，其周围地区发病率逐渐 降低。 根据我国 29 个省市的肿瘤死亡调查结果，鼻咽癌死亡率全国平均 1.88/10 万，男性为 2.49/10 万；女性为 1.27/10 万。除福建外，广东、广西、江西等省的恶性肿瘤死亡率在全 国各省市中都是偏低的，男性列在第 23 位以后，女性列在第 21 位以后。而鼻咽癌的死亡 率男，女性均列于前 5 位。 鼻咽癌在全国 29 个省市中，男性占各种恶性肿瘤死亡的第 7 位，女性占第 9 位。构 成比列为 3.11%和 2.34%，均位于白血病之后。但在前述南方 5 省中则列于第 37 位。 值得提出的是广东四会市，死亡率男性为 20.42/10 万；女性为 8.55/10 万。不仅居全 国鼻咽癌死亡率之冠，而且在 19701986 年的 17 年间始终占各种恶性肿瘤死亡率的第一 或二位，其构成比男性为 30.04%，女性为 19.54%，即平均每 35 个恶性肿瘤死亡中，即 有一人死于鼻咽癌，为国内外所罕见。 随着工业的发展，环境中致癌物质日渐增多，大气污染也更为严重。因此，愈是发达 的国家癌症发病率愈高，如德、美、日和北欧的一些富国，其癌症总死亡率大多数已达 300/10 万。我国 70 年代肿瘤死亡率还在 10010 万以下，而 80 年代成倍增加，其中肺癌 升高最为突出。但是，鼻咽癌不论在西方的低发国家，还是在广东四会、中山和香港，近 20 年内都没有明显的增加或减少。广州市 1972 年1983 年鼻咽癌发病率，浮动于 7.79/10 万9.38/10 万之间，平均 8.36/10 万（男性 11.62/10 万；女性 4.89/10 万） ；广东中山 19701984 年的登记资料，发病率浮动于 13.66/10 万19.07/10 万之间，平均为 14.44/10 万（男性 20.36/10 万；女性 8.73/10 万） ；四会县 19711986 的发病登记结果，平均发病 率 17.46/10 万，浮动于 13.20/10 万23.21/10 万之间，男性平均为 25.14/10 万；女性为 11.21/10 万。这一现象提示：鼻咽癌的致病因素是相对稳定地存在于大自然界内的。 鼻咽癌以男性居多，大约为女性的两倍。可发生于各种年龄，国内报道最小 3 岁，最 大 90 岁。全国调查年龄死亡率曲线显示，20 岁开始明显上升，50 岁以后持续稳定。广州 市 19721981 年资料，3050 岁组发病率占 76.62%，显示在高发区中，中壮年病例较为 多见。儿童期(14 岁病例较为特殊：即高发区（广东省）儿童病例较为少见。如中山 医科大学 19641978 的 14 年中共有病理确诊的鼻咽恶性肿瘤 35830 例，其中 14 岁以下者 46 例，占 0.13%；中国医科大学 19571973 年的 16 年内收治鼻咽恶性肿瘤 839 例，其中 14 岁以下者 53 例，占 6.31%。国外亦见类似报道。 在高发区广东省内，居民主要操广州、闽南和客家 3 种方言。鼻咽癌明显高发于操广 州方言的人群（如肇庆、佛山和广州市） ，而以闽南方言为主的汕头地区和以客家方言为主 的梅县地区则明显降低，高低相差 1 倍以上。在湛江、海南、惠阳、韶关等地区是以广州 方言与闽南方言或客家方言交叉的地方，其鼻咽癌死亡率则介于上述高低发区之间。此外， 在广东省的调查中，发现水上居民（旧称?家）的鼻咽癌死亡率达 22.36%，他们也是操广 州方言。 在移民调查中，也发现鼻咽癌的人群易感受现象比较突出： 国内移民：据中山医科大学卫生系等对 19701975 年定居广州东山区 5 年以上的非 广州籍居民（109919 人年）和 19651975 年定居上海市虹口区 3040 年的广东籍居民 （192239 人年）的调查，发现前者比广东居民的鼻咽癌死亡率低。前者为 3.46，后者为 10.90。标准化死亡率比（SMR）为 31%；而后者（84% 来自广州方言区）则比虹口区的上 海人的鼻咽癌死亡率为高，前者为 7.1，后者为 2.7，SMR 为 228%。统计学上有明显意义。 国外移民：在日本中国男性鼻咽癌粗发病率为 14.04/10 万，日本男性仅为 0.310 万。 在美国的加利福尼亚州，19561962 年移居去的 15 岁以上的中国人，男性鼻咽癌死亡率 为 15.410 万，而当地美国白人仅为 0.5710 万。在美国已观察到第二代华人鼻咽癌发生的危 险性有所下降，但仍较当地居民明显增高。