神经肌肉松弛药研究进展

神经肌肉松弛药研究进展 解放军总医院 麻醉科 张 宏 一、肌肉松弛药的应用促进临床麻醉的发展 ( 一 )肌松药发展的历史 1942 筒箭毒 1943 Cullen 发表了 131例临床应用筒箭毒的报告 1954 Beecher 报告用肌松剂的病人死亡率比不用肌松剂的高 6 倍 原因： 1）呼吸支持和控制不适当 2）对肌松剂残余作用认识不足 3）没有认识拮抗肌松剂残余作用的重 要性 4）没有建立完善的监测 1952 琥珀胆碱 1960s 加拉碘铵、双甲基筒箭毒、 Alcuronium 与箭毒比较 ：心血管副作用 长作用时间 1967 潘库溴铵 与箭毒比较 ：心血管副作用小，但可刺激心率和血压 自主神经系统副作用少，没有神经节阻滞 组织胺释放少 1980s 阿曲库铵 / 维库溴铵 进展： 1） 使应用非去极化肌松剂行气管插管成为现实 2） 肌松剂连续输注技术提供更适宜的肌松作用 3） 明显改善术后神经肌肉功能恢复 1990s 哌库溴铵 / 杜什库铵 ( 长效药 ) 优势：没有明显副作用 美维库铵 ( 超短效 ) / 罗库溴铵 ( 中时效、起效快 ) 1996 顺式阿曲库铵 ( atracurium 异构体 ) 优势： 1）没有组织胺释放 2）保持阿曲库铵的中时效 3）霍夫曼式降解清除 1999 瑞库溴铵 ( 短 -中时效、起效快 ) （二）肌松药的分类 机理 去极化肌松药 琥珀胆碱 非去极化肌松药 结构 氨基甾类化合 物 潘库溴铵 维库溴铵 哌库溴铵 罗库溴铵 瑞库溴铵 异喹啉 苄异喹啉类化合物 箭毒 阿曲库铵 筒箭毒 顺式阿曲库铵 美维库铵 杜什库铵 时效 肌松药作用时效分类 神经肌肉阻滞药作用时效 超短时效 琥珀胆碱 短时效 美维松 中时效 罗库溴铵 , 维库溴铵 , 阿曲库铵 长时效 潘库溴铵 , 箭毒 , 筒箭毒 , 哌库溴铵 , 杜克库铵 （三）肌松药的应用及发展对临床麻醉的贡献 改变用药模式： 单一用药 复合用药 全麻发展为镇静、镇痛、肌松 “ 三要素 ” 时效可选择性： 增加了麻醉深度的可控性 联合应用 优化组合 合理性 发挥最佳药效 减少药物副作用 （四）研讨新型肌松药的思路 研讨新型肌松药的直接目标是寻求 可控性好 条件： 1）作用时间短 不依赖脏器、代谢快的药 物 2）起效快 药物剂量增加 代谢、分布快的药物 3）可预测时间 不良反应少 二、新型肌松药的药理及临床应用 理想肌松药 非去极化作用 起效快： 起效 40 - 60s 时效短，恢复迅速： 作用时间 10 - 60min 无蓄积作用 无心血管付作用 无组铵释放 能被胆碱酯酶抑制剂拮抗 药效高 代谢产物无药理学上的活性 几种常用非去极化肌松药的肌松效应比较 （一）罗库溴铵 罗库溴铵 0.6mg/kg 插管剂量的典型神经肌肉阻滞时 间 罗库溴铵 0.6 mg/kg 作用时间 罗库溴铵 0.6 mg/kg 自然恢复 起效和恢复 琥珀胆碱 1mg/kg / 罗库溴铵 0.6 mg/kg 插管条件 不同剂量罗库溴铵单次注射的药效 罗库溴铵与阿曲库铵 /维库溴铵 对应剂量和起效时间的比较 罗库溴铵 0.6 mg/kg 的拮抗 不同剂量罗库溴铵用于老年病人气管插管 0.3 mg/kg 50 % 0.6 mg/kg 85 % 0.9 mg/kg 95 % 高危过敏 Fisher M. Br J Anaesth 2001 86(5):678-82 （二）顺式阿曲库铵 （ 1995） 阿曲库铵的 R-顺 及 R -顺同分异构体 药效学 ED95 0.05 mg / kg 儿童的 ED95 为 0.05 mg / kg 插管时间 2.2 - 2.5 min 药代学 稳态分布容积 0.11 - 0.16 L / kg 在生理 pH值和体温下自行降解 (Hofmann降解 ) 16%经肾脏清除 代谢产物中的 laudanosine含量为阿曲库铵的 1/10 （三）美维库铵 苄异喹啉类、短时效非去极化肌松药 , ED 95 0.08 mg / kg 插管剂量 0.2 - 0.25 mg / kg 起效时间 2 - 3 min 作用时间 15 - 20 min 能迅速被血浆胆碱酯酶水解的非去极化肌松药 作用时间短 清除半衰期为 2分钟 不适合大剂量一次注射 ( 组胺释放、皮肤潮红、低血压） （四）瑞库溴铵 (ORG9487) rapacuronium 氨基甾类肌松药 是维库溴铵的 N-丙烯基 -17-丙酸盐衍生物 特点 低效能 ED 90 1mg / kg 起效快 起效快（ 50秒） 时间短 15-25分钟 高清除 5.3 - 11.1 mg / kg / min 起效时间 1.5 mg / kg 喉内收肌起效时间 60秒， 时 效 1.5 mg / kg 临床作用时间 8.9 min 恢复与逆转 1.5 mg / kg 恢复指数为 6 min左右 肌松作用易被新斯的明逆转 （ 五） GW 280430 A Ronald D. Miller Anesthesia (Fifth Edition ) P.454. 新化学结构类型 不对称、混合的 - 络合阳离子、氯化延胡索酸盐 （ A new chemical of nondepolarizing relaxant, called asymmetric mixed-onium chlorofumarates) 体外研究 在血中以化学机理迅速降解 动物实验 超短效药物 志愿受试者 2-3倍 ED95 或 0.3 - 0.5 mg / kg TOF 0 50 - 60 秒 TOF 0.9 12 - 15 分钟 几种肌松药潜在的组铵释放 三、肌松药应用领域值得探讨的问题 （一）琥珀酰胆碱的应用前景 1951年用于临床 主要问题 肌纤维自发性收缩 术后肌痛 眼内压增高 胃内压增高 颅内压增高 高钾血症 恶性高热 胆碱酯酶缺乏病人恢复延 长 （二）气管插管时应用肌松药的策略 选择起效快、药效强、副作用小的药物 去极化肌松药：琥珀酰胆碱 非去极化类药：罗库溴铵、美维松、瑞库溴铵 联合用药减少单一用药的不良反应 预注法：非去极化药 29 (4) : 383 - 7 应用 8%七氟醚 / 60%氧化亚氮：氧气 诱导后分四组 SA20组 阿芬太尼 20 microg/kg 83% SA25组 阿芬太尼 25 microg/kg 85% SA30组 阿芬太尼 30 microg/kg 92% SSA 组 阿芬太尼 10 microg/kg + 琥珀胆碱 1 mg/kg 96% 结果： 气管插管时四组心率变化无明显差异 平均动脉压均有显著意义的降低 气管插管后 2分钟， SSA 组血压明显增高 气管插管的条件 SA30组 与 SSA 组 相当 七氟醚辅以雷米芬太尼后不用肌松药行快诱导气管插管 Joo HS, Can J Anaesth 2001 48 ( 7 ) : 646-50 8%七氟醚 / 50% nitrous oxide 诱导 雷米芬太尼 1 microg / kg 雷米芬太尼 2 microg / kg 结果： 所有病人气管插管均获成功 气管插管后咳嗽发生率 雷米芬太尼 2 microg / kg （ 11% ） 低于 雷米芬太尼 1 microg / kg （ 39% ） 气管插管条件优良率 雷米芬太尼 2 microg / kg （ 89% ） 高于 雷米芬太尼 1 microg / kg （ 54% ） 平均动脉压降低发生率 雷米芬太尼 2 microg / kg 多于 雷米芬太尼 1 microg / kg 结论： 1）吸入诱导辅以雷米芬太尼可提供不用肌松剂的快诱导插管条件 2）较大剂量的雷米芬太尼可提供较好的插管条件，但平均动脉压亦 降 低 不同剂量异丙酚对儿童不用肌松药气管插管条件的影响 De Fatima Brazil. Eur J Anaesthesiol 2001 Jun; 18 ( 6 ) : 384-8 60名 ASA I 、 II 儿童 以异丙酚 + 芬太尼诱导 插管条件根据窥镜困难程度分级 声带的位置 咳嗽的强度 心血管反应：血流动力学改变 （ - ） 术前药： 咪唑安定 0.1 mg/kg IV。 麻 醉： 异丙酚 2.5 mg / kg 20% 3.0 mg / kg 75% 3.5 mg / kg 80% 芬太尼 3.0 microg / kg 不用肌松剂行小儿气管插管的临床报告 Simon L. France. Paediatr Anaesth 2002 Jan;12(1):36-42 文献收集 5家医学院儿童医院 520个患儿 1月 - 12岁 插管条件根据五项四等级评判 麻醉诱导： 6%七氟醚（ 62%） 异丙酚 6mg/kg （ 28.9%） 阿片类药物 53% 结果： 插管条件满意 87.1% 七氟醚组的插管条件优于异丙酚组 七氟醚满足插管的需要量在小于 6个月婴儿比大孩高 小于 1岁的患儿， 15。 9 % 可见明显的 SpO2 降低 ( 异氟醚 七氟醚 地氟醚 氟烷 笑 气 使用吸入药后肌松药药量减少 1/3 - 2/3 3 其他药物对肌松药的影响 抗心律失常药 凡能影响心脏传导的电活动的抗心律失常 药 物均有可能影响神经肌肉接头的离子传导而增 强 肌松药作用。如 -受体阻滞剂、钙通道阻滞剂 均 可增强非去极化肌松药的作用。 艾司洛尔、佩尔地平 / 维库溴铵 加快起效时间 延长作用时间 延长恢复时间 4 年龄对肌松药的影响 新生儿 对非去极化肌松药较敏感 对去极化肌松药如琥珀胆碱较不敏感 老年人 肌松药药效延长 原因 血清白蛋白含量减少 肾功能下降 肝脏解毒能力降低 神经肌肉接头结构呈衰老性改变 潘库溴胺 75岁以上， 0.1mg/kg 恢复时间比年轻人延长 60 % 哌库溴铵 起效时间延长，恢复时间变化不大。 维库溴铵 70岁以上，作用时间和恢复时间均明显延长 与肝脏对药物排泄减慢有关 阿曲库铵 比较 60岁以上老人静滴阿曲库铵 作用和恢复时间与年龄不相关 罗库溴铵 作用时间延长 50 % 5 低温对肌松药作用的影响 对肌松药作用的影响与低温程度有关 影响肌肉、肝和肾血流量，增加血液粘滞 度、 影响肌松药代谢、排泄、酶活性 影响 肌松药与蛋白结合 减少肌松药清除 影响神经肌肉的敏感性 影响乙酰胆碱的合成、释放和代谢 （四）特殊环境下肌松药的应用 1.日间手术 ( Day Case ) 理想的用于日间手术的肌松药 (3 short) 起效快 作用时间短 恢复快 ,可逆转或不需逆转 无组胺释放 血流动力学稳定 2. 重症监护病房 ICU 危重病人使用肌松剂超过 24 - 48小时则有许多潜在的并发 症 问题 用药时间长 器官功能衰竭 重症衰弱 神经功能障碍、肌病 注意 应用肌松药的适应症必须明确 治疗期间应评估连续使用的必要性 通过临床评估和周围神经监测 ,选择最小剂量肌松 药 同时应用适量镇静镇痛药 神经病变、肌病、神经肌肉接头病变 其他危险因素：败血症、大剂量激素 避免医源性神经肌肉功能损伤 3. 神经 -肌肉功能紊乱病人 肌松药反应的评估 区域性箭毒实验 ( RCT） 是一 标准测试方法，可定量测出神经 -肌肉接头对 非 去极化肌松药的反应。 方法： 用驱血带阻断一侧手臂的循环，小剂量箭毒静注 后 用 9 Hz 刺激尺神经 3 s 观察手部肌电图的反应。 结果： 反应小，衰减大 - 提示病人对非去极化肌松药 敏感 反应大，衰减小 - 提示病人对非去极化肌松药 阻抗 关于肌松药作用机理尚待研究的问题 1. 胆碱能药物有那些突触前作用？ 药物是通过特异性受体 /终板离子通道 /膜传导起作用？ 如何解释是通过突触后乙酰胆碱受体间接起调节作用？ 2. 哪些因素影响种属、种属的肌肉对神经肌肉阻滞药的敏 感 变异性？ 3. 去极化是否在神经肌肉阻滞中起作用？ 4. 闭合通道阻滞能否提供神经肌肉阻滞的有效机理？ 5. 离子通道阻滞剂能否减慢阻滞作用逆转？ 四、国内关于肌松药研究的概况 （ 1978年 -2001年 ） 中国生物医学文献数据库 ( CBMDISK ) 中文生物医学期刊数据库 ( CMCC ) 1978-2000年间的 1000多种中国期刊，以及汇编、会议 论文的文献题录 , 总计 170万条。 与肌松药有关的文献总数 586 条 临床研究 517 条 基础研究 44 条 药学研究 25 条 文献分布情况 （以 5年为一周期） 0 44 88 132 176 220 1978-82 1983-87 1988-92 1993-97 98