血脂与动脉粥样硬化研究进展赵水平

血脂与动脉粥样硬化 研究进展 中南大学 湘雅二医院 赵水平 胆固醇与动脉粥样硬化学说 1841年 , Vogel证实动脉粥样斑块 中存在胆固醇。 1907年前苏联的病理学家首次提出 : 胆固醇与 AS直接相关。 1913年 Antischkow和 Chalatow 首次证实 : 给兔喂胆固醇 , 可在短时间内 产生 AS。 动脉粥样硬化发病机制 动脉粥样硬化 (Atherosclerosis,AS) ？ 氧化氧化 感染感染 炎症炎症 脂蛋白脂蛋白 内皮下脂蛋白滞留 -反应的过程 Circulation 2007 脂蛋白滞留 -应答学说基本内涵 AS的发生启起始于含 apoB的脂蛋白（主要是 LDL）滞留粘附于血管内皮下层。 刺激来源于循环血中的单核细胞转化为巨噬细 胞 后者吞噬修饰后的 LDL转化为泡沫细胞。 局部非适应性炎症继发于 LDL滞留之后，进一 步促进脂蛋白的滞留和病变进展 LDL在内皮下层滞留是整个学说的基础 和核心。 Tabas I et al. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation.2007;16;116(16):1832-1844. 脂蛋白滞留 -反应学说与干预靶点 加速分解代谢：他汀类药物，鲨烯合酶抑 制剂， PCSK9抑制剂 减少外源：依折麦布 抑制体内合成： apoB-100反义核苷酸类， MTP抑制剂， apoB转录和含 apoB脂蛋白分泌 抑制剂 1.降低血液中含 apoB脂蛋白浓度 2.特异性抑制脂蛋白与内皮下基 质分子 （蛋白聚糖等）的相互作用 脂蛋白滞留 -反应学说与干预靶点 抑制 分泌型鞘磷脂酶分泌型鞘磷脂酶 和 分泌型磷脂酶分泌型磷脂酶 A2（ sPLA2）分 子（限定于病变区）方式 阻断滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应 抑制 AS的炎症过程中生物活性脂类和关键酶 拮抗白细胞募集和粘附的细胞因子 3.促进动脉内皮下巨噬细胞 内胆固醇清除 脂蛋白滞留 -反应学说与干预靶点 改善 HDL功能促进胆固醇逆转运 治疗性的生活方式改变 早期降脂一级预防试验 （ 1960 1990） -9 -47 -9 -20 -14 -23 -8.5 -19 -11 -34 -50 -45 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 % Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521. * 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件 ). TC * CHD 事件 * N=入选病例数 . WHO: 安妥明 N=15,745, P25%的主要分支血 管行管腔狭窄直径百分比 (%DS)和最小管腔直径 (MLD)分析。 379例患者有基线和随访冠状动脉造影 其中， 292例患者在基线时具有一个或多个节段 25%的狭窄，并被纳入分析。 在此 292例患者中， 613个冠状动脉节段在基线 时符合 25%狭窄的入选标准，并在基线和试验终点时测 量狭窄程度。Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747 ASTEROID QCA分析 最小管腔 直径 (n=281) 均数 (SD) 中位数 (范 围 ) 均数 从基 线 开始 的 变 化 (SD) 从基 线 开始的 变 化中位数 (Q1 to Q3) 基 线 1.65 mm (0.36) 1.62 mm (0.56-2.65) 试验结 束 1.68 mm (0.38) 1.67 mm (0.76-2.77) +0.03 mm (0.20) +0.02 mm (-0.04, 0.11) p 正常上限（ ULN） 3倍 # CK 正常上限（ ULN）的 10 倍 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 40mg 瑞舒伐他汀是第一个，也是唯一 一个在重要的临床研究中已证明能够缩小动 脉粥样硬化病变并逆转动脉粥样硬化疾病的 他汀类药物 基于其强效降低 LDL-C 及升高 HDL-C 的作用，这一里程碑式的结果进一步证实， 瑞舒伐他汀在高胆固醇的治疗方面是一种有 效且具有良好耐受性的药物 临床意义 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. METEOR 评价瑞舒伐他汀治疗对颈动脉内膜 -中膜 厚度的影响 Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin Crouse JR III, et al. Effect of rosuvastatin on Progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024) 无 CHD 症状的患者 (n=984) IMT 最大值 1.2 3.5年 安慰剂 瑞舒伐他汀 20 mg 随机分组 N=15000 入组 4周 入选患者 n15,000名男性 (年龄 50岁 )和女性 ( 年龄 60岁 ) n无心肌梗死、卒中或动脉血运重建 的病史 nLDL-C (正常上限的 3 倍 1. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888 对肝脏的影响 从对肾脏的影响来看，瑞舒伐他汀的耐受性良 好。 蛋白尿（存在于少数接受各种他汀类药物及安 慰剂的患者中）。 对接受瑞舒伐他汀治疗的患者进行 了全面的分析研究发现： 蛋白尿大多为肾小管源性 通常是短暂的，并在继续治疗的过程中恢 复 并不预示着急性或进展性肾脏疾病 大多为肾小管源性蛋白尿 *（对正常滤出的蛋白 质重吸收减少） 1 肾小管源性蛋白尿的产生可能是他汀的药 理作用，即他汀阻断肾小管细胞的 HMG-CoA 还原酶 2,3。 高度选择性阻断肾小管的 HMG-CoA 还原 酶，导致了因他汀治疗引起的蛋白尿。 *尿蛋白试纸法阳性 定义为：从基线无蛋白或痕迹到服药后 + - 对肾脏的影响 1. Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60 2. Sidaway J et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2258-2265 3. Verhulst A, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2249-2257 对肾脏的影响 蛋白尿的频率 * 治疗 剂量 (mg) n 患者 (%) 安慰剂 330 0.6 瑞舒伐他汀 5 10 20 40 587 1008 872 1850 0.2 0.6 0.7 1.2 阿托法他汀 10 20 40 80 628 438 63 342 0.5 0.5 0 0.3 辛伐他汀 20 40 80 452 314 325 1.1 0.3 0 普伐他汀 20 40 162 64 0.6 0 Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60 * 定义为从 基线尿常规 试纸法蛋白 阴性或痕迹 到服药后 +; 瑞舒伐他汀药物流行病学 Phermacoepidemiology 上市后进行的前瞻性药 物流行病学对照研究资料 USA (NLA), Netherlands, UK, CANADA9 项研究在 4 个国家包括了 5 万余瑞舒伐他汀受试者 NLA 数据库研究 (US National Lipid Association ) - 药物的相互作用 NLA 的报告认为： 可定与 CYP 3A4 的 抑制剂合用时，发生药物相互作用的机会较 少 。 患者同时接受降脂药物治疗和 CYP 3A4 的抑制剂 (如红霉素、吡咯类抗真菌药、萘发扎酮等 ) 时，发生肌肉异常（包括横纹肌溶解）的危险性增 加 6 倍。 细胞色素 P450 代谢： atorva- simva- lova- (mainly 3A4) ceriva- (mainly 3A4 + 2C9) fluva- (mainly 2C9) rosuva- (mainly not metabolized) Cziraky M.et al. Am J Cardiol 20062006;97(8, suppl 1):61C-68C NLA 评估不同他汀类药物发生肌病的相对危险度 0 1 2 3 4 5 6 7 8 109 西立伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 使用 CYP450 3A4 抑制剂 洛伐他汀 他汀 CYP3A4 抑制剂 : 肌病危险增加 倍 西立伐他汀 : 肌病危险增 加 6.69 倍 上市的他汀类药物之间导 致肌病的相对危险度无显 著差异 参照组：阿托伐他汀 与阿托伐他汀参照组相比的肌病相对危险度 NLA 数据库研究 : 发病率 (每 10,000 人 -年 ) Muscle Liver Renal Atorvastatin 2.5 9.8 31.0 Fluvastatin 1.6 6.3 29.3 Lovastatin 2.3 6.1 29.9 Pravastatin 3.4 10.7 31.4 Rosuvastatin 2.4 8.5 26.8 Simvastatin 3.5 12.9 54.6 Cerivastat