环境之真菌与哮喘ppt课件

环境因素 之真菌 与哮喘内因型 有关？ 新指南，新特征 (2014GINA) 更新了哮喘定义 ，强调其 异质性 特征， 不断变化的症状 及 可变性呼气气 流受限 是哮喘定义的核心要素 强调了哮喘的确诊 ，以减少哮喘的治疗不足和过度治疗， 添加了 包括已 接受治疗的特殊人群如何确诊的具体指导 提供了评估症状控制和不良预后风险因素的实用工具（该概念在 GINA 2009中提出） 提倡哮喘综合管理， 承认 ICS是基石，同时提供了基于患者特征、可变 风险因素、患者喜好等的个体化治疗框架 强调在升级治疗前使 现有治疗方案 的获益最大化，如 正确的吸入技术 和 提高治疗依从性 哮喘恶化的连续管理， 早期撰写哮喘自我管理的书面行动计划，在必要 时通过初级保健管理和急性护理改进哮喘管理并随访 GINA updated 2014. 哮喘新定义 -异质性 哮喘是一种 异质性疾病 ，通常以慢性气道炎症为 特征。其定义包含随时间不断变化的呼吸道症状病 史，如喘息，气短，胸闷和咳嗽，同时具有可变性 呼气气流受限。 该定义基于共识达成，考虑的是典型哮喘的特征，同时 与其他呼吸系统疾病相区别。 GINA updated 2014. 2008 2009 表型分类 -现状 有偏分类 ： -根据预先设定的条件进行表型分类。 炎症表型 ： 通过诱导痰的粒细胞分类将哮喘分为： 嗜酸粒细胞型哮喘 中性粒细胞型哮喘 混合粒细胞型哮喘 寡粒细胞型哮喘 临床或生理学表型 ： 通过严重程度、发作倾向、治疗反应、发 病年龄等临床 /生理学指标对哮喘患者进行分型 触发因素相关表型 ： 根据明确的触发因素，分为： 过敏性哮喘、阿司匹林哮喘、职业性哮喘、运动性哮喘 无偏分类 ： -是指通过无偏倚的方法（层次聚类、 k-均数聚类 、自组织映射聚类等）进行表型分类。 表型分类 -现状 无偏分类 ： -是指通过无偏倚的方法（层次聚类、 k-均数聚类、自组织映射聚类 等）进行表型分类。 p Haldar等首先用 k-均数聚类方法行哮喘表型分类 （ 3个独立的哮喘人群 ） 初级保健组 （ n=184，轻度至中度哮喘为主） ： 早发性特应性哮喘 肥胖 性非嗜酸粒细胞性哮喘 良性哮喘 二级保健组 （ n=187，难治性哮喘） ： 早发性特应性哮喘 肥胖性非嗜酸粒细胞性哮喘 早发性症状为主型哮喘 炎症为主型哮喘。 第三组人群 （ n=68，难治性哮喘为主） p Moore等 7从重症哮喘研究计划（ SARP） 12岁以上 非吸烟哮喘患者 行 层次聚类 （ n=726） 识别出 5个表型： 轻度特应性哮喘 轻至中度特应性哮喘 晚发性非特应性哮喘 重度特应性哮喘 伴固定气流阻塞的重度哮喘 Haldar P, et al. Am J Respir Crit Care Med,2008,178:21824. Moore WC, et al. Am J Respir Crit Care Med,2010,181:315323. 1. 临床特征 2. 生物标志物 3. 肺部生理学 4. 遗传学指标 5. 组织病理学 6. 流行病学 7. 治疗反应 7项中至少 5项 Ltvall J, et al. JACI. 2011, 127(2):355-60. 发病机制 endotype 判断内在表型的方法 哮喘的异质性与临床 治疗结局明显相关，如对 治疗的反应，然而现在的 指南忽略了这些。 靶向治疗需要基于生 物标志物驱动和结局驱动 。 Essential steps to improve response to asthma treatment 表型与内在表型的关系 表型 内在表型 EOS型哮喘 发作倾向的哮喘 过敏性哮喘 阿司匹林敏感的哮喘 重症晚发性高 EOS型哮喘 ABPM API阳性的学前儿童喘息 病毒诱发的哮喘发作 经前期哮喘 不同哮喘表型及个体化治 疗 不同的生物 标记 物及哮喘表性 (临 床及分子 ) EOS-dominant TH2-driven IgE- high Severe (eosinophilic targeted) asthma Severe, inadequately controlled (TH2 driven) asthma Neutrophil-high High serum periostin / Low blood eos High serum periostin / High blood eos Low serum periostin / High blood eos Non-TH2 Epithelial injury Low serum periostin / Low blood eos 1. Wenzel S. Clin Exp Allergy 2012;42:650-8; 2. Wenzel SE. Nat Med 2012;18:716-25. 关注环境与哮喘 仅仅靠 EOS关注是不够的。 IgE-driven(atopic and non-atopic)： 干预靶点： 奥玛珠单抗、 Quqilizumab 生物标志物 : 血总 IgE、 DC过敏性 IgE、痰总 or特异 IgE 治疗反应预测因子 : EOS总数、骨膜蛋白、 FeNO、 鼻息肉 /鼻窦炎、急性加重频率 预后评估 : 急性加重、 CT扫描气道阻塞和增厚 Abbreviations: ADMA = asymmetric dimethyl arginine; AHR = airway hyperreactivity; ASM = airway smooth muscle; BAL = broncho-alveolar lavage; EAR = early allergic reaction; EIB = exercise-induced bronchoconstriction; EMTU = epithelium-mesenchyme trophic unit; FeNO = fractional exhaled nitric oxide; IFN = interferon; IP10 = IFN-inducible protein; LAR = late allergic reaction; L-Arg = L-arginine; LTRI = low respiratory tract infections; miRNA = micro RNA; PCR = polymerase chain reaction; QoL = quality of life; SNPs =single-nucleotide polymorphisms IgE-driven(atopic and non-atopic) IL-4/IL-13-driven： 干预靶点： Lebrikizumab(IL-13单抗 )、 Tralokinumab(全人源性 IL-13单抗 ) Pitrakinra(IL-4/IL-13单抗 )、 Dupilumab(IL-4受体的 亚基 ) 生物标志物 : Periostin、痰 IL-13(tralokinumab)、 IL-4 rc SNPs(pitrakinra) 治疗反应预测因子 : EAR和 LAR、骨膜素蛋白、 FeNO、 痰 IL-13(tralokinumab)、 IL-4 rc SNPs(pitrakinra) 血 /痰 EOS(dupilumab) 预后评估 : 肺功能、急性加重、治疗失败、咳嗽和咳痰、 CT扫描气道阻塞和增厚 Abbreviations: EAR = early allergic reaction; FeNO = fractional exhaled nitric oxide; LAR = late allergic reaction; SNPs =single-nucleotide polymorphisms 环境因素与哮喘内因型有密切关系 （ 1）气源性过敏原（ Aeroallergen）： p在哮喘患者大部分患者中存在，流行病学调查表明，约 9095%的哮喘患者对气源性过敏原有不同程度的致敏 p这些过敏原可分为季节性和常年性。 季节性多为： 户外来源 ，主是各种花粉； 常年性 主要为户内来源，主要有：屋尘螨 、屋尘、蟑螂、真菌、宠物毛屑等 n Craig T J. Aeroallergen sensitization in asthma: prevalence and correlation with severityJ. Allergy Asthma Proc,2010,31(2):96-102 环境因素与哮喘内因型有密切关系 （ 1）气源性过敏原（ Aeroallergen）： pLotvall J等认为，过敏性哮喘（成人）被认为是一种独立的哮喘内因型 。其认定标准需符合以下 7项中的 5项： 过敏原相关症状 /过敏性鼻炎； 皮肤点刺试验（ SPT）阳性， IgE增高 /FeNO增高； 特异性过敏原使支气管痉挛； Th2通路的单核苷酸多态性； 组织学为嗜酸性粒细胞性气道炎症，上皮下基底膜增厚； 儿童期起病，湿疹史； 糖皮质激素及奥马珠单抗治疗有效， IL-4/IL-13抑制剂可能有效。 n Lotvall J, Akdis C A, Bacharier L B, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndromeJ. J Allergy Clin Immunol,2011,127(2):355-360. （ 2） 气源性过敏原 之一 -真菌 （ SAFS/ABPM） p真菌在自然界中广泛存在，属于常见的气源性过敏原之一。 p真菌过敏性哮喘是由环境中真菌致敏原暴露诱导的一种呼吸道慢性炎症 性疾病。 p英国学者 Dening首先提出了真菌相关的哮喘亚型 真菌致敏 性 严重哮 喘（ severe asthma with fungal sensitation， SAFS）。 n Sakula A. Sir John Floyers A Treatise of the Asthma (1698)J. Thorax,1984,39(4):248-254. n Denning D W, ODriscoll B R, Hogaboam C M, et al. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidenceJ. Eur Respir J,2006,27(3):615-626. （ 2） 气源性过敏原 之一 -真菌 （ SAFS/ABPM） pLotvall J等提出的内因型分类中，将变应性支气管肺霉菌病（ Allergic bronchopulmonary mycosis， ABPM）认定为一种独立的哮喘内因型。 pABPM的认定标准需符合以下 7项中的 5项： 重症，粘液高分泌，成年 /病程长； 血 EOS增高，总 IgE和特异性 IgE显著增高； 气流阻塞可逆性差，或呈固定型气流阻塞； HLA和罕见的囊性纤维化（ CF）变异体； 组织学示支气管扩张 /EOS及 PMNs，支气管中心性肉芽肿； 病程长 /成年起病 /预后差； 糖皮质激素有效，抗真菌药、奥马珠单抗可能有效。 n Denning D W, ODriscoll B R, Hogaboam C M, et al. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidenceJ. Eur Respir J,2006,27(3):615-626. ABPM p是一种具有对气道霉菌高反应特征的疾病， p最常见的是曲霉菌，其他真菌，如念珠菌属（ Candida species）、 青霉菌属（ Penicillium species）、弯霉菌属 (Curvularia species)也 可引起 ABPA类似的临床和影像学表现，现将其统称为 ABPM。 p该型患者以混合 NEU及 EOS气道炎症为特征，并且有霉菌特异性 IgE 和 IgG升高，发作性支气管阻塞和伴随支气管扩张的粘液阻塞，固定 气流阻塞。 Lotvall J, Akdis C A, Bacharier L B, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndromeJ. J Allergy Clin Immunol,2011,127(2):355-360 （ 2） 气源性过敏原 之一 -真菌 （ SAFS/ABPM/ABPA） 真菌敏感性增加的可能 原因： u室外与室内暴露 u室内温、湿因素 Natural history of asthma in relation to fungal sensitization AAFSasthma associated with fungal sensitization; ABPA-CBallergic bronchopulmonary aspergillosis with central bronchiectasis; ABPA-S seropositive allergic bronchopulmonary aspergillosis; SAFSsevere asthma with fungal sensitization ; Th2T-helper type 2 cell Agarwal R. Severe asthma with fungal sensitization. Curr Allergy Asthma Rep. 2011 ;11(5):403-13. 注意：并非所有真菌敏感的病人一定会发展为 ABPA 真菌与哮喘关系的临床流行病学 p 关于哮喘和真菌暴露的报道最早见于 1698年，曼彻斯特内科医生 Blackley因吸入来源于麦秆的真菌诱发出 “声嘶、失声和支气管卡他症 状 ”。 p 1928年 Hansen发现德国哮喘病人中 15%对曲霉或青霉菌过敏。 p 1978年 Schwartz 报道 5，美国克利夫兰和英国伦敦哮喘病人曲霉致敏 率分别为 28%和 23%。 p 2005年美国针对 6-59岁市民调查发现， 12.9% 对链格孢皮肤点刺试验 阳性（ skin prick test, SPT) p 2007年一项 Meta分析，纳入 33项流行病学研究发现，潮湿和霉菌暴 露可增加 30-50%呼吸道症状 p 大量研究报道真菌致敏（暴露）与哮喘发病密切相关，特应性病人中 12%42%对霉菌敏感，有的报道可高达 80% p 研究也表明全球气侯改变也会影响真菌致敏 ， Klironomos报道，空气 中 CO2浓度增加，真菌孢子浓度增加 4倍 Schwartz H J, J Allergy Clin Immunol,1978,62(1):9-14. Arbes S JJ Allergy Clin Immunol,2005,116(2):377-383. Fisk WJ, et al. Indoor Air 2007;14:284-96 Simon-Nobbe B, et al. Int Arch Allergy Immunol,2008,145(1):58-86. Knutsen A P, et al. J Allergy Clin Immunol,2012,129(2):280-291, 292-293. Klironomos J N, et al. Nature,2005,433(7026):621-624. 真菌与哮喘关系的临床流行病学 p 研究最多的过敏性真菌是：分生孢子产生的无性子囊菌，如曲霉菌， 链格孢，枝孢属，镰胞菌，青霉菌属。 p 最近研究证明：真菌和哮喘存在直接因果关系， Arbes 等发现链格孢 （ Alternaria Alternata）是哮喘发病独立危险因素 6。 p Jaakkola等 11报道真菌致敏，尤其曲霉和枝孢属类（ Cladosporium 属）致敏，可增加成人始发哮喘风险。 p Harley等 11发现儿童 3岁内暴露于担子孢子（ Basidiospores）和囊 孢子（ Ascospores）会增加未来发生哮喘的风险。 p Stern也报道 11， 6岁时链格孢致敏与其 22岁哮喘持续症状相关 11 。 Arbes S J, et al. J Allergy Clin Immunol,2005,116(2):377-383. Stern D A, et al. Lancet,2008,372(9643):1058-1064. The best model for fungal sensitization Aspergillus fumigatus-related allergic phenomenon. Aspergillus-sensitized asthma ABPA: a severe degree of fungal sensitization culminating in irreversible bronchopulmonary damage. Other than A. fumigatus (allergic bronchopulmonary mycosis,ABPM) is rarely seen. Agarwal R, et al. PLoS One. 2010;5:e15346. Gondor M, et al. Pediatrics. 1998;102:14802. Three distinct forms of exposure to fungal allergens which have been associated with severe asthma Fungal colonization, most often with Aspergillus immediate hypersensitivity 真菌定植 Inhalation of fungal allergens on spores or hyphae acting in the same way as other inhaled allergens 吸入真菌苞子或菌丝致敏 Fungal infection outside the respiratory tract again， such as skin or nails. Associated with immediate hypersensitivity 经呼吸道以外的途径，如皮肤和指甲 . Kennedy JL,et al. The role of allergy in severe asthma.Clin Exp Allergy. 2012;42(5):659-69. 对真菌敏感高不仅仅在哮喘病人中存在， 甚至作为哮喘发病的一个危险因素 1.Zureik M, Neukirch C, Leynaert B, Liard R, Bousquet J, Neukirch F,et al. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma:cross sectional study from European Community respiratory health survey. BMJ 2002;325:411-4. 2.Jo EJ, Kim MY, Lee SE, Lee SY, Kim MH, Song WJ, et al. Eosinophilic airway inflmmation and airway hyperresponsiveness according to aeroallergen sensitization pattern in patients with lower airway symptoms. Allergy Asthma Immunol Res 2014;6:39-46. 真菌与哮喘的关系 Allergy Asthma Immunol Res. 2015 May;7(3):205- 220. Allergy Asthma Immunol Res. 2015 May;7(3):205-220. 链格孢属 枝孢霉属 担子菌类 空气中的真菌孢子量与季节相关 (与环境温度、降雨量、相对湿度、风速、阴天与阳光有关 ) p常常在夏季后期、早秋季节多，冬天少。 p下午和傍晚量多 真菌孢子含量与环境 CO2浓度有关 p曲霉菌无处不在 ，耐热，并常年存在，以腐物寄生的形式广泛存在于自 然环境中 ,易在空气、水、腐烂植物、低矮潮湿环境、寝具和一些食物 中存在 。 p孢子小菌丝大： 孢子大小约 2-3.5um,并能在 37-40 于 Sabouraud琼脂 斜面培育，苏木精、伊红、六胺银或 PAS染色均可识别，其中后两者识 别效果更好。菌丝直径为 7-10um，分隔，典型分支呈 45角。 p曲霉菌为条件致病菌 ： 可分为 18 个群、 132 个种和 18 个变种。引起人 类感染的约 20 多种 ,以烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉等常见 ,烟曲霉 为最常见 ,约占 80 % 90 %。 Aspergillus fumigatus烟曲霉 土曲霉菌 Aspergillus niger黑曲霉 Aspergillus terreus土曲霉 Aspergillus flavus黄曲霉 p微小的孢子易被吸入： 烟曲霉菌尽管它不是世界上分布最多的真菌，但 是它的孢子是空气中最广泛分布的孢子之一， 它能产生大量的孢子，每 个菌丝顶部都有一个孢子头，内有成千上万的孢子。 孢子释放到空气后 ， 直径约为 2-3.5 um， 可以被吸入到各级支气管和肺泡。 曲霉菌微小的孢子易被吸入 曲霉菌引起的临床综合征 p pAllergic:变应 性 Asthma Allergic bronchopulmonary aspergillosis p Saprophytic:寄生性 Aspergilloma Cavities in the lung Bronchiectasis p Semi-invasive:半侵 袭 性 Chronic necrotizing aspergillosis p Invasive:侵 袭 性 Invasive aspergillosis Lungs Sinuses Skin Central Nervous system Disseminated Thompson GR, Patterson TF. Semin Respir Crit Care Med 2008;29:103-10; Patterson TF. Aspergillus species (Chapter 256) Mandell, Bennett 11(5):403-13. b-Glucan and dectin receptors Chitinases Diagnosis of SAFS More data regarding its prevalence, natural history, and clinical relevance needed to clarify its importance as a specific phenotype of asthma. 1) Severe Asthma 2) Evidence of Fungal Sensitization 3) Exclusion of ABPA /M Denning DW, et al.The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence.Eur Respir J. 2006 Mar;27(3):615-26. Exclusion of ABPA Agarwal R, et al. Med Mycol. 2011;49 Suppl 1:S1507. SAFS ABPM/AFungal sensitizaton Table 5:Differences between fungal sensitizaton, SAFS and ABPM/A. 除了曲霉外，真菌（如白念珠菌）也可引起 ABPA类似的临床和影像学表现，统称 ABPM。 厚痰栓 总 IgE 皮肤点刺或特异 IgE 抗体 EOS数 中心性支扩 肺浸润 重度哮喘 真菌定植 Curr Allergy Asthma Rep (2011) 11:403413 对于哮喘病人的诊断 流程中需关注 SAFS/ABPA/ABPM 关于抗真菌等治疗的可能性 J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2012 J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2012 J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2012 王 * 男 64岁，因反复咳嗽伴气喘在当地医院诊断哮喘，应 用 布地奈德 /福莫特罗 160/4.5 BID ，症状控制不理想就诊。 2013 3 29 外周血 EOS 0.75G/L， IgE:1700 IU/ml =4080 ng/ml 2013 6 6外周血 EOS 0.56 G/L， IgE: 760 IU/ml=1824.00 ng/ml 李 * 男 52岁 因当地医院诊断为哮喘 1年，应用氟替卡松 /沙美特罗 50/500g，症状控制不理想。既往无哮喘病史，家族无哮喘病史。 2013 3 6 外周血 EOS 1.03G/L 血总 IgE： 88.36 血曲霉抗原（ +） FeNO 76 2013 4 12 外周血 EOS 1.04G/L 血总 IgE： 74.48 2013 5 21 外周血 EOS 1.21G/L （ 3）微生物组（ Microbiome） 环境中的微生物与哮喘的发病有密切关系。 p1989年 卫生假说，英国学者 David Strachan的流行病学调查发现， 幼年时的反复感染降低了日后发生过敏性疾病的发病率，由此产生 了哮喘重要的发病机制学说 p该学说是指过敏性疾病发病率的增加，缘于幼年时感染率的降低。 以细菌为主的微生物组维持了基本的免疫自稳态，而该状态调节着 人体对病原微生物的免疫反应。 pAgache I O最早将微生物组驱动的哮喘定义为一种哮喘内因型。 -哮喘属于 Th2低型，其主要特点包括： 治疗：新型大环内酯类； 生物标志物：非嗜酸性粒细胞型气道炎症； 治疗反应的预测因子：发作倾向，低嗜酸性粒细胞，相对高龄，哮 喘病程较长，细菌感染的 PCR证据； 可量化指标：发作频率，下呼吸道感染，肺功能，生活质量。 n Strachan D P. Hay fever, hygiene, and household sizeJ. BMJ,1989,299(6710):1259-1260. n Agache I O. Endotype Driven Treatment of AsthmaJ. Current Treatment Options in Allergy,2014,1(2):198-212. （ 3）微生物组（ Microbiome） 环境中的微生物与哮喘的发病有密切关系。 p微生物组的紊乱与气道高反应、糖皮质激素抵抗相关。 p两种方法被认为可以恢复正常的气道微生物群， 即：长期低剂量抗生素治疗（大环内酯类）以及通过促进肠道 菌群进行细菌疗法。 n Agache I O. Endotype Driven Treatment of AsthmaJ. Current Treatment Options in Allergy,2014,1(2):198-212. n Huang Y J, Nelson C E, Brodie E L, et al. Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimally controlled asthmaJ. J Allergy Clin Immunol,2011,127(2):372-381. n Goleva E, Jackson L P, Harris J K, et al. The effects of airway microbiome on corticosteroid responsiveness in asthmaJ. Am J Respir Crit Care Med,2013,188(10):1193-1201 （ 4）职业环境暴露 p流行病学数据显示，约 525%的哮喘患者其发病与工作环 境中的职业化学物相关。 p这种由工作环境中吸入性致喘物诱发的哮喘或导致哮喘加 重称为工作相关性哮喘（ work-related asthma， WRA）。 p截至 2013年，已报道有 372种物质可以导致职业性哮喘。 14职业性致喘物可以分为高分子量（ 5kD）和低分子量（ 5kD）两大类。 p高分子量致喘物 多为 蛋白质、 多糖类，主要包括：动物抗 原、酶类、昆虫抗原、树胶，等。该类致喘物可作为全抗 原诱导特异性 IgE的产生，继而发生由 IgE介导的 I型变态反 应。 （ 4）职业环境暴露 p低分子量致喘物的结构为化学制剂、金属类， p主要有： 二异氰酸酯（如：甲苯二异氰酸酯（ TDI），六亚甲基二异氰 酸酯，亚甲基二苯基二异氰酸酯 (MDI)等）、酸酐、抗生素、铂盐、金 属类（电镀、炼油、金属焊接等）、消毒剂（如，戊二醛、洗必泰）， 等。 p该类物质的致喘机制较为复杂 ， 部分与致喘物可作为半抗原与蛋白结合 形成功能性抗原，从而诱导 IgE的产生并介导 I型变态反应，然而，该类 致喘物则大部分致喘机制不明。 p近期，我们对最常见的职业性致喘 TDI致喘的气道上皮细胞及小鼠模型 研究发现 ， TDI-白蛋白（ TD-HSA）可部分通过增加血管内皮生长因子 （ VEGF）的表达从而增加气道上皮通透性，并通过 ERK1/2通路活化介 导上皮钙粘蛋白（ E-cadherin）的分布异常，通过 PI3K通路介导炎症介 质 HMGB1的释放，伴随着中性粒细胞为主的气道炎症、上皮脱落等改 变。 16-19 airway inflammation in TDI induce murine asthma models 1. Zhao H, Peng H, Cai S X, et al. Toluene diisocyanate enhances human bronchial epithelial cells permeability partly through the vascular endothelial growth factor pathwayJ. Clin Exp Allergy,2009,39(10):1532-1539. 2. Song J, Zhao H, Dong H, et al. Mechanism of E-cadherin redistribution in bronchial airway epithelial cells in a TDI-induced asthma modelJ. Toxicol Lett,2013,220(1):8-14. 3. Tang H, Zhao H, Song J, et al. Ethyl pyruvate decreases airway neutrophil infiltration partly through a high mobility group box 1-dependent mechanism in a chemical-induced murine asthma modelJ. Int Immunopharmacol,2014,21(1):163-170. 4. Liang J, Zhao H, Yao L, et al. Phosphatidylinositol 3-kinases pathway mediates lung caspase-1 activation and high mobility group box 1 production in a toluene-diisocyanate induced murine asthma modelJ. Toxicol Lett,2015,236(1):25-33. 5. Yao, L., et al., Phosphatidylinositol 3-Kinase Mediates -Catenin Dysfunction of Airway Epithelium in a Toluene Diisocyanate-Induced Murine Asthma Model. Toxicological Sciences, 2015. 147(1): p. 168-177. 甲苯二异氰酸酯（ TDI） 是可 引起职业性哮喘的常见过敏原 之一 ,TDI哮喘近年发病率升高 。 课题组已成功建立 TDI诱导的 小鼠哮喘模型，主要表现为气 道 中性粒 和嗜酸性粒细胞炎症 。 第 1天 第 8天 第 15天 第 18天 第 21天致敏致敏 阶阶 段段 ： 第 1、 8天，双耳背皮肤致敏（ 20l/耳）， TDI浓度 0.3% 激激 发阶发阶 段段 ： 第 15、 18、 21天，空 气压缩式雾化吸入 3h， TDI浓度 3% 激发前 1h进行相应的预处理 n Song J, Zhao H, Dong H, Zhang D, Zou M, Tang H, Liu L, Liang Z, Lv Y, Zou F, Cai S, Mechanism of E-cadherin redistribution in bronchial airway epithelial cells in a TDI-induced asthma model. TOXICOL LETT 2013;220: 8-14. Airway inflammation in our TDI inducd murine asthma model n Yao, L., et al., Phosphatidylinositol 3-Kinase Mediates -Catenin Dysfunction of Airway Epithelium in a Toluene Diisocyanate-Induced Murine Asthma Model. Toxicological Sciences, 2015. 147(1): p. 168-177. n Yao, L., et al., Phosphatidylinositol 3-Kinase Mediates -Catenin Dysfunction of Airway Epithelium in a Toluene Diisocyanate-Induced Murine Asthma Model. Toxicological Sciences, 2015. 147(1): p. 168-177. Airway inflammation in other TDI inducd murine asthma models n BAN, M., et al., TDI can induce respiratory allergy with Th2-dominated response in mice. Toxicology, 2006. 218(1): p. 39-47. n BAN, M., et al., TDI can induce respiratory allergy with Th2-dominated response in mice. Toxicology, 2006. 218(1): p. 39-47. （ 5）大气污染与可吸入性颗粒物 （ Particulate Matter