降压治疗新进展优化选择降压药物

降压治疗新进展 优化选择降压药物 首都医科大学附属北京友谊医院 沈潞华 血压控制达标 优化治疗方案 降压治疗策略的演进 降压获益证据 中国各种心脑血管疾病死亡人数 (19912000年全国疾病监测系统资料 ) 259240 1394971 514749 237098 81852 0 2 4 6 8 10 12 14 16 风心病 高血压 冠心病 脑血管病 其它 (10万 ) 中国心血管病报告 2005. 卫生部心血管病防治研究中心 死亡人数 降低血压显著降低心脑血管事件危险 BPLTTC. Lancet 2003;362:1527-45. -4/3 mmHg N 20,888 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -23% -15% -16% -14%-15% 心衰卒中 冠心病 全因死亡主要心血管事件 危险降低比例 (%) 近年来的大型临床研究均一致证实 : 降压是减少心脑血管事件的硬道理 最受关注的最受关注的 硬终点硬终点 Kosbs JB. et al. J Clin Hypertens. 2008. 10:367-76. LDL-C水平增加 SBP 水平增加 LDL-C水平每增加 1mg/dl： P 0.0001 SBP水平每增加 1mmHg： P = 0.0007 140 Vs 140mmHg： P = 0.014 微小的血压升高，带来更多心血管事件 主要心血管事件患者百分数 微小的血压升高，带来更多卒中事件 Kosbs JB. et al. J Clin Hypertens. 2008. 10:367-76. 致死及非致死性卒中患者百分数 LDL-C水平增加 SBP 水平增加 LDL-C水平每增加 1mg/dl： P=0.0395 SBP水平每增加 1mmHg： P 0.0001 140 Vs 140mmHg： P = 0.0009 2008ESH会议再次强调： 降压治疗的主要获益源自降低血压本身 新近临床研究再次证实：降压是减少心脑血管事件 的关键 血压水平与各类卒中的发生率密切相关 高血压显著增加慢性肾脏病患者心血管事件发生 2008 European Society of Hypertension annual. Berlin. 高血压病的治疗目标更加严格 首要治疗目标是长期最大限度地降低总心血管危险 控制血压和降低危险同样重要 一般患者目标血压： 140/90mmHg（ 如果患者可以 耐受，应降到更低水平） 糖尿病患者和高度或极高度危险患者 (卒中、心肌梗死 、肾功能不全蛋白尿 )目标血压： 130/80mmHg 为了更容易达到目标血压，应该在出现明显心血管损 伤之前就开始降压治疗 Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536. 从关注诊室血压到全面关注降压质量 诊室血压数值变化诊室血压数值变化 降压效果降压效果 降压的持久性降压的持久性 降压的平稳性降压的平稳性 中心动脉压中心动脉压 降压质量降压质量 高质量降压药物可以带来更多临床获益 降压降压 质量质量 高质量降压，更多获益 络活喜 :更持久降压 VALUE研究 24小时动态血压亚组研究 (n=695): 络活喜络活喜 控制控制 服药后服药后 2024小时小时 血压血压 ,显著优于缬沙坦显著优于缬沙坦 Ole Lederballe Pedersen et al.Journal of Hypertension 2007, 25:707712 * P=0.039 2.7mmHg 最后最后 4个小时个小时 收缩压差值达收缩压差值达 1 6 11 16 21 24 给药后时间给药后时间 (小时小时 ) 2 1 0 1 2 3 4两组平均收缩压差值两组平均收缩压差值 (mmHg) 缬沙坦更有效控制血压缬沙坦更有效控制血压 络活喜络活喜 更有效控制血压更有效控制血压 不同部位的血压水平有所不同 主动脉 肱动脉 140 135 130 125 120 115 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 (年 ) 133.9 133.2 125.5 121.2 络活喜 组 (n=1042) 阿替洛尔组 (n=1031) 外周收缩压 : 平均差异 (AUC)=0.7(0.41.7)mmHg,P=0.2 中心收缩压 :平均差异 (AUC)=4.3(3.3 5.4)mmHg,P0.0001 收缩压 (mmHg) *CAFE研究： 2199例来自 5个英国 ASCOT研究中心的患者，中心动脉压可评估人群为 2073例：络活喜 为基础 的治疗方案组（ n=1042）和阿替洛尔为基础的治疗方案组（ n=1031）。随访 4年。 ASCOT-CAF: 络活喜更多降低中心动脉压 Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-1225. 降压治疗模式的历史演进 序贯治疗 (sequential monotherapy) 阶梯治疗 (stepped-care) 联合治疗 (Combination) 降压治疗选择 单药低剂量治疗 两药低剂量联合治疗 轻度血压升高 低 /中度心血管危险 传统目标血压 显著血压升高 高 /很高心血管危险 更低的目标血压 如果没有达到 目标血压 先前的药物全 剂量 转换低剂量的 不同药物 先前联合药物 全剂量 增加低剂量的 第 3个药物 如果没有达到 目标血压 全剂量的 23个 药物联合治疗 全剂量的 单药治疗 全剂量的 23个 药物联合治疗 2007ESH/ESC指南推荐的降压治疗模式 ESH2008:联合治疗，使患者血压达标 Dr. Heribert Schunkert ：大多数患者需要联 合治疗。 Prof. Roland E. Schmieder：两类患者应该考 虑联合治疗，即单药治疗或心血管高危患者 经治疗不能达标的患者。 Dr. N.R. Poulter： 当需要药物联合时，应优 先考虑 CCB 与 ACEI/ARB联合 2008 European Society of Hypertension annual. Berlin. DHP-CCBs为基础降压联合治疗方案 优化选择的证据 中国 高血压 人群的临床特点 l 最主要的心血管危险是脑卒中 l 高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食钠 /钾 比值较高密切有关 l 老年人占的比例很高 l 约 1/10男性患者有嗜酒行为 钙拮抗剂治疗高血压的长处 老年患者有较好降压疗效 高钠摄入不影响降压疗效 非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用 在嗜酒的患者有显著降压作用 适用于合并外周血管病患者 抗动脉粥样硬化作用 优化降压治疗方案，是 不同降 压治疗方案在特定人群中 或者 相同 降压治疗方案在不同人群中 ,比较长 期治疗对血压控制、靶器官、代谢 以及终点事件等影响的差异 。 Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH Investigators University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of ChicagoPritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5 ACCOMPLISH: 研究设计 Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A *Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics). 14 Days Day 1 Month 1 Month 2 Year 5 Screening Amlodipine 5 mg + benazepril 20 mg Randomization Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg Free add-on antihypertensive agents* Month 3 Free add-on antihypertensive agents* Amlodipine 5 mg + benazepril 40 mg Amlodipine 10 + benazepril 40 mg Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg Titrated to achieve BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency 收缩压变化 mm Hg Month 5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075Patients ACEI / HCTZ N=5733 氨氯地平 / ACEI N=5713 *Mean values are taken at 30 months F/U visit 129.3 mmHg 130mmHg 差值 0.7 mmHg p0.05* DBP: 71.1 DBP: 72.8 基线 控制率37.2 37.9 ACCOMPLISH: 起始为联合治疗的控制率 ACEI / HCTZ N=5733 控制率 (%) 氨氯地平 / ACEI N=5713 10 20 30 40 50 60 70 80 90 78.5 81.7 P0.001 随访 30月时 对照组为 140/90 mmHg 首要终点的 Kaplan-Meier 曲线 累积事件发生率 HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) 20% Risk Reduction 到达首发 CV事件的时间 (天 ) p = 0.0002 ACEI / HCTZ 氨氯地平 / ACEI 650 526 .0 中期 数据 Mar 08 20% 0.5 1.0 2.0 首要终点的分析 复合复合 CV 死亡率死亡率 /发病率发病率 CV 死亡率死亡率 非致死性心梗非致死性心梗 非致死性卒中非致死性卒中 因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术 心脏复苏后猝死 Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cutoff analysis date 3/24/2008 (Intenttotreat population) Risk Ratio (95%) 氨氯地平 / ACEI 更好 ACEI / HCTZ 更好 0.80 (0.720.90) 0.81 (0.621.06) 0.81 (0.631.05) 0.87 (0.671.13) 0.74 (0.491.11) 0.85 (0.740.99) 1.75 (0.734.17) 中期 数据 Mar 08 结论 平均研究观察 30个月后 , 总体血压控制率从 37% 增加到 80% 平均 SBP 从 145 下降到 130 mmHg 50% 患者只用单药复方治疗控制血压 . 经过平均 39月的随访 , 氨氯地平 +ACEI优于 ACEI+利尿剂 CV发病率 /致死率下降 20% (p=0.0002) CV一级硬终点 (CV死亡 ,卒中及心梗 )下降 20% (p=0.007) 专家评论 Dr. Michael Weber 根据 ACCOMPLISH研究结果，应该肯定的是 : 利尿剂在高血压治疗策略中的地位会被改变 DHP-CCB（如络活喜）会被推荐为高血压治疗策略中 必不可少的一部分 “Im sure that recommendation will change. it will take away the recommendation for diuretics, and adding the calcium-channel blocker will invariably be a part of that.“ Michael Weber 关注几个显著的事实 ASCOT 和 ACCOMPLISH 研究 均提前终止 ASCOT 和 ACCOMPLISH研究 均全面更多获益 ACCOMPLISH：血压控制率： 37% VS 80% ACCOMPLISH： 血压和获益 0.7mmHg VS 20% ASCOT 和 ACCOMPLISH均因络活喜而更多获益 欧洲最大的高血压研究欧洲最大的高血压研究 ASCOT A randomised controlled trial of the prevention of CHD and other vascular events by BP and cholesterol lowering in a factorial study design 1 0 1.5 3 6 * 12 18 24 Final ASCOTBPLA研究设计研究设计 络 10 mg + 培哚普利 8 mg 络 5 mg 络 10 mg + 培哚普利 4 mg 络 10 mg 阿 50 mg 阿 100 mg 阿 100 mg + BFZ 1.25 mg 阿 100 mg + BFZ 2.5 mg 络活喜组 阿 100 mg + BFZ 2.5 mg +多 沙唑嗪 GITS 4mg 络 10 mg + 培哚普利 8 mg + 多沙唑嗪 GITS 4mg 阿替洛尔组 筛选 随机 *患者每 6 个月随访一次 络 10 mg + 培哚普利 8 mg + 多沙唑嗪 GITS 8mg 阿 100 mg + BFZ 2.5 mg + 多沙唑嗪 GITS 8mg 选择性加量至目标 BP140/90 mmHg (糖尿病 BP130/80mmHg) 月 Add others Add others Add others, e.g., moxonidine/spironolactone 随机前 2/3 患者接受 降压治疗 Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147. ASCOT-BPLA： 络活喜组更好地降低血压 mm Hg 60 80 100 120 140 160 180 Time (years) Baseline 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 阿替洛尔 苄氟噻嗪 络活喜 培哚普利 137.7 136.1 79.2 77.4 平均差值 1.9mmHg Last visit 平均差值 2.7mmHg SBP DBP 163.9 164.1 94.8 94.5 P0.001 P0.001 Number at risk 氨氯地平 培哚普利 9639 9475 9337 9168 8966 7863 阿替洛尔 苄氟噻嗪 9618 9470 9290 9083 8858 7743 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Years0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 HR = 0.90 (0.791.02) p = 0.1052 阿替洛尔 苄氟噻嗪 (No. of events =474) 氨氯地平 培哚普利 (No. of events = 429) % 络活喜更多获益： 更多减少非致死性心梗和致死性冠 心 病 10% 5.5年 络活喜更多获益 : 更多减少 全因死亡 Dahlf B et al. Lancet 2005:366;895-906. 危险降低危险降低 11% 全因死亡患者百分比 % Number at risk 氨氯地平氨氯地平 培哚普利培哚普利 9639 9483 9331 9156 8972 7863 阿替洛尔阿替洛尔 苄氟噻嗪苄氟噻嗪 9618 9461 9274 9059 8843 7720 氨氯地平为基础的降压方案氨氯地平为基础的降压方案 (n=9639,事件数事件数 738) 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Years 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 阿替洛尔为基础的降压方案阿替洛尔为基础的降压方案 (n=9618,事件数事件数 820) HR = 0.89 (0.810.99) P = 0.0247 ASCOT:与活性药物相比与活性药物相比 ,以氨氯地平为基础的降压方案仍可显著降低全因死亡危险以氨氯地平为基础的降压方案仍可显著降低全因死亡危险 11% 络活喜更多获益 : 更多 减少心血管死亡 ASCOT:与活性药物相比与活性药物相比 ,以氨氯地平为基础的降压方案仍可显著降低心血管死亡危险以氨氯地平为基础的降压方案仍可显著降低心血管死亡危险 24% Dahlf B et al. Lancet 2005:366;895-906. 患者数患者数 氨氯地平氨氯地平 培哚普利培哚普利 9639 9544 9441 9322 9167 8078 阿替洛尔阿替洛尔 苄氟噻嗪苄氟噻嗪 9618 9532 9415 9261 9085 7975 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 氨氯地平组氨氯地平组 (263个事件个事件 ) 阿替洛尔阿替洛尔 组组 (342个事件个事件 ) HR = 0.76 (0.650.90) P= 0.0010 Years 危险降低危险降低 24% 络活喜更多获益： 更多减少致死及非致死性 脑 卒中 Number at risk 氨氯地平 培哚普利 9639 9483 9331 9156 8972 7863 阿替洛尔 苄氟噻嗪 9618 9461 9274 9059 8843 7720 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Years 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 氨氯地平 培哚普利 (No. of events 327) 阿替洛尔 苄氟噻嗪 (No. of events 422) HR = 0.77 (0.660.89) p = 0.0003 % 23% 二级终点 所有终点总结：络活喜组全面胜出 The area of the blue square is proportional to the amount of statistical information 络活喜 培哚普利更好 阿替洛尔 苄氟噻嗪更好 0.50 0.70 1.00 1.45 主要终点 Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHD 次要终点 Non-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHD Total coronary end point Total CV event and procedures All-cause mortality Cardiovascular mortality Fatal and non-fatal stroke Fatal and non-fatal heart failure 3级终点 Silent MI Unstable angina Chronic stable angina Peripheral art