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药物分析学 更多医学精品 尽在医学吧 /rayshiu 第一节第一节 学科的性质和任务学科的性质和任务 第二节第二节 药物分析与质量标准药物分析与质量标准 第三节第三节 药物分析学的主要内容药物分析学的主要内容 第四节第四节 最新进展最新进展 主 要 内 容 1、明确药物分析学在药学领域中的重要地位； 2、熟悉药品质量检验与标准，初步建立药品质 量管理概念； 3、了解原料药与各类制剂的常规检验项目与一 般分析方法； 4、初步了解新药药品质量标准研究一般方法与 技术要求； 5、初步了解药物分析的最新进展。 学 习 要 求 O学科的性质与地位 O与相关学科的关系 O药物分析工作的基本任务 第一节第一节 药物分析学的性质和任务药物分析学的性质和任务 药品， 指用于预防、治疗、诊断 人 的疾 病，有目的地调节 人 的生理机能并规定有适 应证、用法和用量的物质，包括药材、中药 饮片、中成药、化学原料及其制剂，抗生素 、生化药品、放射性药品、血清制品和诊断 药品等。 凡从事药品生产、经营、使用的 单位均应配备相应的执业药师，并以 此作为开办药品生产、经营、使用单 位的必备条件之一。 研究药物质量控制方法与技术 “ 方 法 ” 学科。 运用化学、物理化学或生物学的方法 和技术研究化学结构已经明确的合成药 物或天然药物及其制剂的质量控制方法 ， 也研究有代表性的中药制剂和生化制 剂的质量控制方法。 一一 学科性质与地位学科性质与地位 药物分析学 用药的安全、合理、有效； 在药品的研制、生产、供应以及临床使用 过程中对药品进行严格的分析检验； 从各个环节全面保证、控制与研究提高 药品的质量，实现药品的全面质量控制 。 一一 学科性质与地位学科性质与地位 药品质量的重要性 (合成 )药物化学 药剂学 药理学 天然药物化学 药物化学 药物分析学 生药学 微生物与生化药学 药学 (下设 6个二级学科 ) 药剂学 药理学 药物分析学 药物化学 药事管理与法规 生药学 执业药师 (考试科目 ) 地位地位 数学与 计算机 药物分析学 有机化学 无机化学 药理学 分析化学 药剂学 生理学 药物化学 生物工程 提供数学方法 结构与性质 提供分析方法 体内药物分析 工艺考察 生物利用度 体内外相关质量控制 作用机理 体内药物分析提供体内环境 药动与药代 合成工艺 二二 药物分析与相关学科的关系药物分析与相关学科的关系 数 数 物 无 有 分 物 生 微 药 生 药 药 学 理 理 机 机 析 理 物 生 物 理 理 剂 统 学 化 化 化 化 化 物 化 学 学 学 计 学 学 学 学 学 学 学 涉及的相关学科涉及的相关学科 二二 药物分析与相关学科的关系药物分析与相关学科的关系 重量分析法 酸碱滴定 配位滴定 容量分析法 沉淀滴定 分 氧化还原滴定 纸色 谱 析 电化学分析 平面色谱 化 经典色谱 薄 层色谱 学 色谱分析 柱色谱 现代色谱 GC *HPLC(包括毛 细管电泳 ) UV-Vis 光谱分析 IR 或波谱分析 NMR MS 1.药品的常规检验 以 “ 药品质量全面 监控 ” 为中心 ,开展药品质量检验 （鉴 别、检查和含量测定） 成品药检验（ 西药、天然药、中药、生化药物 等 原料、制剂） 生产过程中质量控制（中间体）优化工艺 贮藏过程中的质量控制（稳定性考察） 三三 药物分析的主要内容药物分析的主要内容 2.为新药研究开发提供科学的质量控制 方法 新药开发及新剂型药物质量及稳定性研究 天然产物活性成分的化学结构确证 现代生物技术所研制的生化药物和基因工 程药物质量标准研究 . 三三 药物分析的主要内容药物分析的主要内容 3.临床药物分析 研究药物进入体内 后的动态变化 开展临床研究 ,研究药物进入体内的吸收 、分布、代谢、排泄等过程 ,研究药物作用 机制 ,将为临床合理用药提供科学指导 ,以提 高药物疗效 ,降低其毒副作用 . 三三 药物分析的主要内容药物分析的主要内容 4.分析新技术的研究应用 追踪国际分析新技术的发展前沿 ,改进或 自主开发质量控制平台和分析技术 ,建立 准确 、灵敏、专属、快速、自动化、最优化和智 能化 的分析方法 ,以使我国药品质量研究与世 界同步 .进而达到 药品标准的国际化 . 三三 药物分析的主要内容药物分析的主要内容 O我国药品质量标准体系 O中国药典与主要国外药典 O全面控制药品质量的科学管理全面控制药品质量的科学管理 第二节第二节 药物分析与药品质量标准 药品质量标准 是国家对药品质量、规格 及检验方法所作的技术规定，是药品生 产、供应、使用、检验和药政管理部门 共同遵循的法定依据。 组织生产提高质量的手段 科学管理和技术监督的组成部分 联系科研、生产、供应、使用和检验 的技术纽带 概 述 我国制定药品质量标准的指导 思想：中药标准立足于特色，西药标 准立足于赶超。 一一 我国药品质量标准体系 标 准 体 系 中国药典 上市药品 (国家食品药品监督管理局 )局标准 国家标准 地方标准 药 临床研究用标准 (临床研究 ) 品 新药研发 暂行标准 (试生产 ) 标 试行标准 (正式生产初期 ) 准 使用非成熟 (非法定 )方法检测 企业标准 标准规格高于法定标准 Pharmacopoeia： 是一个国家记载药品标准 、规格的法典。 是国家管理药品生产与质 量的依据， 和其他法令一样具有约束力 . 特点 : 由国家药典委员会编辑出版，由国家政府颁 布执行，具有法律的约束力 ; 所收载的品种是疗效确切、副作用小、质量 稳定的常用药品及其制剂 ; 需要不断修订。 二二 中国与主要发达国家及地区药典中国与主要发达国家及地区药典 药药 典典 在一定程度上反映出国家在药 品生产和医药科技方面的水平。药 典在制剂的研究和生产上有积极的 促进作用，其最终目的是保证临床 用药的安全与有效。 二二 中国与主要发达国家及地区药典中国与主要发达国家及地区药典 药药 典的典的 重重 要要 性性 v中国药典 -沿革 1953年 收载品种 531种 1963年 1310种 1977年 1925种 1985年 1489种 1990年 1751种 1995年 2375种 2000年 2691种 2005年 3214种 Chinese Pharmacopeia， 缩写为 ChP（ 2000） 。 二二 中国与主要发达国家及地区药典中国与主要发达国家及地区药典 中国药典中国药典 中国药典（ 2000年版）分为一、二两部。 另专门出版了： 药品红外光谱集 中国药典 英文版 临床用药需知 各年的增补本 药典注释（一部、二部） 药品检验操作规程 中华人民共和国医 药行业标准 二二 中国与主要发达国家及地区药典中国与主要发达国家及地区药典 中国药典中国药典 中国药典 -基本结构和内容： 一般分为凡例、正文、附录 和索引四部分。 1.凡例 （ General Notices） 把一些与标准有关的、共性 的、需要明确的问题，以及采用的计量单位、符号与专 门术语等，用条文加以规定，以避免在全书中重复说明 。 凡例是标准的一部分，同样具有法律约束力。 2. 正文 （ Monographs） 是药典的主要内容，为所收载药 品或制剂的质量标准。 正文主要包括：名称、性状 - 二二 中国与主要发达国家及地区药典中国与主要发达国家及地区药典 中国药典中国药典 3. 附录 （ Appendix） 附录部分记载了制剂通 则、生物制品通则；一般杂质检查方法、一般 鉴别试验、有关物理常数测定法、试剂配制法 以及色谱法、光谱法；指导原则。 4.索引 （ Index） 中文索引（汉语拼音索引 ）和英文名称索引。 附录不是标准的正式内容 - 二二 中国与主要发达国家及地区药典中国与主要发达国家及地区药典 中国药典中国药典 进出口药品检验或仿制国外药品标准时 ，可供参考的国外药典有： 1美国药典与美国国家处方集 美国药典 The United States Pharmacopoeia， 目前为 24版，即 USP（ 24） 美国国家处方集 The National Formulary， 目前为 19 版，即 NF（ 19） 二者合并为一册，缩写为 USP(24)- NF(19)， 通常简写为 USP（ 24）， 37777种 二二 中国与主要发达国家及地区药典中国与主要发达国家及地区药典 主要国外药典主要国外药典 2英国药典 British Pharmacopoeia ， 缩写 BP， 目前为 2000 年版，即 BP（ 2000） 收载 2663种 . 3日本药局方 缩写 JP， 目前为 14 版 ，即 JP（ 14） 二二 中国与主要发达国家及地区药典中国与主要发达国家及地区药典 主要国外药典主要国外药典 4欧洲药典 European Pharmacopoeia ， 缩写 Ph.Eup， 目前为第三版， 2000年 增补本。 欧洲药典对其成员国，与本国 药典具有同样约束力，并且互为补充。 5 .国际药典 The International Pharmacopoeia ， 缩写 Ph.Int， 目前为 第三版，由世界卫生组织（ WHO） 组织编 撰并颁布。 二二 中国与主要发达国家及地区药典中国与主要发达国家及地区药典 主要国外药典主要国外药典 药品非临床研究质量管理规范 GLP Good Laboratory Practice 药品生产质量管理规范 GMP Good Manufacture Practice 药品经营质量管理规范 GSP Good Supply Practice 药品临床试验管理规范 GCP Good Clinical Practice 三三 全面控制药品质量的科学管理全面控制药品质量的科学管理 GLP 药品非临床研究质量管理规范 (1999.11.1)科研 单位研制安全有效药物必须按照 GLP规定开展工作 . 严格控制药物研制的质量 ,确保实验数据的准确可靠 ； 三三 全面控制药品质量的科学管理全面控制药品质量的科学管理 GMP 药品生产质量管理规范 (1999.8.1)生产企业生 产出全面符合药品标准的药物 ,必须按 GMP规定组织 生产、严格把关 . GSP 药品经营质量管理规范 (2000.7.1)药品供应部 门为了保证药品运输、贮存、销售过程中药品的质量 和效力，必须按照 GSP进行 . 三三 全面控制药品质量的科学管理全面控制药品质量的科学管理 GCP 药品临床试验管理规范（ 1999.9.1)在新药研究 中保护受试者和病人的安全和权利； 新药临床研究人 员保证药品临床试验资料的科学性、可靠性、重视性 . 第三节第三节 药物分析学的主要内容 O 药品检验工作的基本内容 O 生物药物的分析 O药品质量标准的制定药品质量标准的制定 药品检验工作的根本目的就是 保证人民用药 安全、有效 .一般原则 药物分析工作者应具备： 高度 的 责任感、 严谨的 科学作风 、 求 实和一丝不苟的 工作态度 、熟练 、正确的 操作技能 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 1. 取样 2. 鉴别 3. 检查 4. 含量测定 5. 检验报告 工 作 程 序 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 取样 科学性、真实性、代表性 1 取 样 均匀性 合理性 取样原则 根据药物性质、不同剂型 ,采用不 同的取样方法及 不同的 取样量 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 取样程序 先进行外观检查包括：品名、 剂型、批号、保质期及包装情况等 . 1 取 样 当 n 3 时，每件取样； 当 n 300 时 ,按 + 1 当 n 300时 ,按 /2 + 1 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 原料取样 制剂分析 片剂、胶囊剂（非均匀制剂）每批至少 1020 片 注射剂（均匀制剂）一般 35支（测定次 ） 2 性 状 性状 包括颜色、臭味等应有 的外观以及溶解度和物理常数 . 是质量重要表征之一 ,在一 定程度上反映药品的纯度及疗效 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 3 鉴 别 依据药物的化学结构和理 化性质进行某些化学反应 ,测 定某些物理常数或光谱特征 , 判断药物及其制剂的真伪 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 鉴别方法要求 : 专属性强、 再现性好、灵敏度高、简便 快速 一般鉴别试验 （ general identification test） 是依据某一类药物的物理化学性质 为依据 ,通过化学反应来鉴别药物真伪 . 无机药物 : 根据阴、阳离子 （ 钠盐、钙盐 、硫酸盐、氯化物 ） 的特殊反应 ,并以药典 附录项下的一般鉴别试验为依据； 有机药物 : 多采用典型的官能团反应（ 芳 香第一胺、水杨酸盐 ） . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 3 鉴 别 一般鉴别试验 通过一般鉴别试验只能证实是某一 类药物 ,而不能证实是哪一种药物 . 例如 :钠盐的焰色试验 ,不能辨认是氯 化钠、苯钾酸钠或者是其它某一种钠 盐药物 . 必须在一般鉴别试验的基础上 ,再进 行专属鉴别试验 ,方可确认 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 3 鉴 别 专属鉴别试验 (specific identification test） 证实某一种药物的依据 它根据每一种药物化学结构的差异 及其引起的物理化学性质不同 ,选用某 些 灵敏的定性 反应 ,来鉴别药物真伪 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 3 鉴 别 苯巴比妥 司可巴比妥钠 巴比妥 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 化学鉴别法 色谱鉴别法 光谱鉴别法 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 3 鉴 别 化学鉴别法 干 法 将供试品直接加热或加适当试剂 在规定的温度下进行实验 ,观测 此时所发生的特异现象 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 类型： (1)呈色反应鉴别法 (2)沉淀 生成反应鉴别法 (3)荧光反应鉴别法 (4)气体生成鉴别法 例 1 钠的焰色实验 铂丝用盐酸湿润后 ,蘸取供试品 ,在无 色火焰中燃烧 ,使火焰显出特殊的颜色 . 例 2 适当温度下加热供试品 ,生成特殊 气味的气体 . 舒林酸 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 化学鉴别法 湿法 将供试品和试剂在适当的溶剂中 ,于一定条件下进行反应 ,发生易 于观测的化学变化 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 化学鉴别法 (1)呈色反应鉴别法 三氯化铁呈色反应 对 乙酰氨基酚 异羟肟酸铁反应 氯贝丁酯 Cl 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 化学鉴别法 (1)呈色反应鉴别法 茚三酮呈色反应 重氮化 -偶合呈色反应 左旋多巴 对 乙酰氨基酚 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 化学鉴别法 (1)呈色反应鉴别法 氧化还原呈色反应 盐酸氯丙嗪 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 化学鉴别法 (2)沉淀生成反应鉴别法 与金属离子的沉淀反应 与碘化铋钾的沉淀反应 其它沉淀反应 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 化学鉴别法 (3)气体生成反应鉴别法 大多数伯胺（铵）类药物、酰尿类以及某 些酰胺类药物 ,可经强碱处理后加热产生氨气 . 化学结构含硫药物 ,可经强酸处理后加热 产生硫化氢气体 . 硫鸟嘌呤 巴比妥类药物 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 化学鉴别法 (3)气体生成反应鉴别法 含碘有机药物 经直火加热可 生成紫色碘蒸气 . 碘苷 含醋酸酯和乙酰胺 类药物经硫酸水解后 , 加乙醇可产生醋酸 乙酯的香味 . 对 乙酰氨基酚 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 化学鉴别法 (3)荧光反应鉴别法 药物本身在可见光下发射荧光 药物溶液 +硫酸 药物溶液 +溴 药物溶液 +间苯二酚 药物经其它反应后发射荧光 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 化学鉴别法 1 紫外光谱鉴别法 测定最大吸收波长 ,或同时测 定最小吸收波长 . 乙胺嘧啶 供试品在 0.1mol/L盐酸介质 中的紫外吸收在 272nm处为峰 ,216nm处 为谷 . 光谱鉴别法 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 规定吸收波长和吸收度比值法 两性霉素在 362nm、 381nm、 405nm波 长处有最大吸收 .规定 362nm与 381nm 处吸收度比值不大于 0.6、 381nm与 405nm波长比值不大于 0.9. 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 光谱鉴别法 己稀雌酚注射液用供试品 溶液 250450nm波长吸收光谱 与对照品是否一致鉴别 . 与对照品比较 ,对比吸收光谱 的一致性 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 光谱鉴别法 经化学处理后 ,测定其反应产物 的吸收光谱特性 . 规定一定浓度供试品在最大吸收 波长处的吸收度 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 光谱鉴别法 2 红外光谱法 中国药典采用标准图谱对照法 BP 采用标准图谱对照法、对照品法 USP 采用对照品法 JP 规定条件下测定一定波长处特征吸 收峰 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 光谱鉴别法 色谱谱鉴别法 适用于复杂环境下药物有效成分及杂质鉴别 ,具有分离、分析同时进行的特点 . 高效液相色谱法 (HPLC) 供试品和对照品 色谱峰保留时间一致 . 气相色谱法 (GC) 同 HPLC要求 薄层扫描法 (TLC) 对照品比较法， 供试 品斑点与对照品的 Rf值及斑点的颜色应一致 . 色谱法（ HPLC GC TLC) 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 化学法和仪器法相结合 ,每种药 品一般选用 24种方法进行鉴 别试验 ,相互取长补短 . 方法要有一定的专属性、灵敏 性、且便于推广 . 尽可能采用药典中收载的方法 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 鉴别法小结 （ 2） 在维生素 C的分子中具有烯二醇的结 构，这个结构具有很强的还原性 ,可以和 一些氧化剂作用 . 例 1.维生素 C的鉴别：维生素 C分子中具有 2 个手性 C原子 ,所以具有旋光性 ,可以通过测 定旋光度来进行鉴别 . （ 1） 药典中规定： 维生素 C的比旋度应为 +20.5+21.5 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 鉴别法小结 4 检 查 药物在不影响疗效及人体 健康的原则下 ,可以允许生产过 程和贮藏期间引入的微量杂质 的存在 . 检查是 判断药品纯度 是否 符合限量规定的要求 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 药典中规定阿斯匹林中： 游离水杨酸不得超过 0.1%. 阿斯匹林 如阿斯匹林中游离水杨酸的检查 水杨酸 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 4 检 查 5含 量 测 定 含量测定 测定药品的含量是评 定药品质量 ,保证药品疗效的重要手段 . 含量测定方法 化学分析法、光 谱法、色谱法 原料药含量测定方法 着眼于方法的准确性 制剂的含量测定方法 特别重视方法专属性、 准确性可稍差 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 化 学 分 析 法 容量分析法 原料药含量测定 首选方法 重量分析法 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 光 谱 法 紫外分光光度法 可见分光光度法 5含 量 测 定 紫外分光光度法 优点：灵敏度高、操作简便、样品用量少 缺点：准确度不如重量法、容量法，专属 性差 主要用于含量低制剂含量测定 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 可见分光光度法 优点：灵敏度高、操作简便、样品用量少 缺点：准确度不如重量法、容量法，专属 性差 有色物质或经显色反应生成颜色 物质都可以应用于含量测定 5含 量 测 定 色 谱 法 1 HPLC法 2 GC 特点：分离分析功 能，对复杂供试品 分析有利 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 1 HPLC法 主要用于制剂、复方制剂含量测定 用于原料药多组分或杂质干扰含量测定 抗菌素、激素类药物 优点： 分离度高、灵敏度好、 样品用量 少、重复性好，定量、鉴别同时进行 缺点： 准确度不如重量法、容量法 5含 量 测 定 2 GC法 主要用于原料药中残留溶剂和挥发 性杂质的检查 优点： 分离度高、灵敏度好、样品用 量少、重复性好 缺点： 适用于易气化或能被衍生化法测 定样品的分析 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 5含 量 测 定 判断一个药物的质量是否 合格要以药品的 鉴别、检查、 含量测定 等各项的检查结果综 合评价 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 5含 量 测 定 6记录及检验报告 记录完整、无缺页损脚；内容必须 真实、简明、具体； 宜用钢笔或特种圆珠笔书写；字迹 清晰、色调一致 ,不得涂抹（写错时 , 划上单线或双线，再在旁边改正重写 , 并签名或盖章） (1)原始记录 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 例 1 9.6543 - 8.1270 1.52723张杰 (2) 检验报告内容 a 供试品的名称、批号、规格、数量、 来源；取样方法、取样日期；外观 性状、包装情况 . b 检验目的、项目、方法与依据； 检验数据 . c 结论及处理意见； d 检验者签名盖章、复核者签名盖章 . 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 6记录及检验报告 品名 包装规格 批号 厂牌来源 数量 取样日期 取样数量 报告日期 检验依据 检验记录 结论 检验人 复核人 负责人 检验报告书 一 . 药品检验工作的 基本 内容（程序） 检验报告书 (省略上半页 )例 溶液颜色 A440 0.07 A440 =0.02 符合规定 负责人 罗红 复核人 罗红 检验人 张杰 结论 本品经检验符合 (中国药典 2000年版 )规定 含量 99.0 99.8% 符合规定 炽灼残渣 0.1% 0.03% 符合规定 检查 鉴别 应生成黑色 生成 黑 符合规定 性状 应为白色粉末 白色粉末 符合规定 检验项目 标准规定 检验结果 结论 母体结构 基团 鉴别 杂质检查 其他 检查 含量测定 理化检验 色 ,臭 ,味等 物理常数 性状检查 取样 上述检验及其结果必须有完整的原始记录，实验数据必须真实，不得涂改 。 全部检验完毕后，应写出检验报告，并根据检验结果作出明确的结论。 1 .1 化学原料药检验程序化学原料药检验程序 例：苯甲酸 性状 本品为白色有丝光的鳞片或针状结晶或结晶性 粉末；质轻；无臭或微臭；在热空气中微有挥发性；水 溶液显酸性反应。 本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在沸水中溶解，在 水中微溶。 熔点 本品的熔点（附录 C） 为 121.0 124.5 。 鉴别 （ 1）取本品约 0.2g， 加 4%氢氧化钠溶液 15ml， 振摇，滤过，滤液中加三氯化铁试液 2滴，即生成赭色 沉淀。 （ 2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 ( 光谱集 233图 )一致。 1 .1 化学原料药检验程序化学原料药检验程序 1.全面检验均符合质量标准 如：本品为 “ 维生素 C” ， 符合中国药典（ 2000 年版）的各项规定。 2.全面检验后有个别项目不符合规定 本品为 “ 葡萄糖 ” ,乙醇溶液的澄清度项不符合 规定，其他各项检验均符合中国药典（ 2000年版 ）的规定。可改作 “ 口服葡萄糖 ” 用，但不得供 制备注射剂用。 1 .1 化学原料药检验程序化学原料药检验程序 检验的几种可能结论 3. 全面检验后不符合标准规定，或虽未全面检 验、但主要项目不符合规定，可作 “不得供药 用 ”处理。 如：本品为 “葡萄糖注射液 ”，其热 原检查不符合中国药典（ 2000年版）的规定， 不得供药用。 4.根据送检者要求，仅作个别项目检验者 .如 ：本品（维生素 B12注射液）的 pH值为 5.5， “ pH值 ” 项符合中国药典（ 2000年版）的规定 （ pH值 应为 4.0 6.0) 1 .1 化学原料药检验程序化学原料药检验程序 检验的几种可能结论 药物制剂 ： 1）可以更好的发挥疗效 2） 降低药物毒副作用 3）方便使用、贮存和 运输 原料 制剂 加入赋形剂 、稀释剂、附加剂（稳定剂、抗氧剂 、防腐剂、着色剂等），并经过适当 的工艺流程。 1.2 化学药物制剂检验程序化学药物制剂检验程序 淀粉 ,糊精 蔗糖 ,乳糖 糖类 硬脂酸镁 滑石粉 片剂 (固体制剂 ) 亚硫酸钠 维生素 C等 抗氧剂 氯化钠 等渗溶液 水 植物油 溶剂 稳定剂 防腐剂 其他 注射剂 (液体制剂 ) 基质 软膏剂 (半固体制剂 ) 赋形剂 药物制剂赋形剂药物制剂赋形剂 1.2 化学药物制剂检验程序化学药物制剂检验程序 1 制剂分析的复杂性 （ 阿托品 原料 非水 碱量法；片剂、注射剂 酸性染料比色法） 2 分析项目要求不同 （ 用合格原料投料配制 ,故原料检验项目在制剂分析中一般不再重复检验 ， 按制剂通则要求检查。 考虑杂质） 3 对分析方法的要求不同 （ 盐酸氟奋乃静原 料药 -非水滴定法 片剂 -紫外分光光度法） 4 结果表示与限度要求不同 药物制剂分析的特点 1.2 化学药物制剂检验程序化学药物制剂检验程序 紫外光谱 ,色谱 鉴 别 一般检查 特殊检查 检 查 剂型与辅料 含 量 测 定 取 样 性 状 1.2 化学药物制剂检验程序化学药物制剂检验程序 检查（ 杂质检查、重量差异、崩解时限、溶 出度、释放度、含量均匀度等） 片片 剂剂 1.2 化学药物制剂检验程序化学药物制剂检验程序 注注 射射 剂剂 1.2 化学药物制剂检验程序化学药物制剂检验程序 1.制剂方面：组成极其复杂 ,有效 成分含量较低 ; 2.分析方法：需采用提取、纯化 等预处理，采取较高灵敏度的测 定方法； 3.质量检验程序：与一般的化学 药物制剂相同。 1.3 中药制剂检验中药制剂检验 中药制剂的分析特点 纯 化 提 取 供试液的制备 色谱鉴别 化学鉴别 显微鉴别 鉴 别 农药残留量 砷 盐 重 金 属 总灰分和 酸不溶性灰分 水 分 限量检查 高效液相色谱法 薄层扫描法 分光光度法 化 学 法 含量测定 中药制剂的分析 1.3 中药制剂检验中药制剂检验 中药制剂分析程序 中药的鉴别：通过确认所含药味 的存在与否达到鉴别的目的。 意义：是中药制剂质量控制和检 验的重要环节。 鉴别原则：遵循处方的原则。首 选君药与臣药；贵重药和毒、剧 药 。 中 药 鉴 别 1.3 中药制剂检验中药制剂检验 中 药 鉴 别 方 法 1.3 中药制剂检验中药制剂检验 1）显微鉴别 通过动、植物组 织细胞或其内含物质的形态来鉴别 真伪的方法； 2）化学鉴别 通过中药材中的 特定成分与试剂发生化学反应来 进行的方法。 3）色谱鉴别 效能高、灵敏 ，特别适合中药类物质。 橙皮苷 薯蓣皂苷元 -香附酮 乳腺清胶囊（柴胡、青皮、重楼、瓜蒌皮 、香附、当归、夏枯草等 13 味药组成） 薄 层 色 谱 1.3 中药制剂检验中药制剂检验 1.3 中药制剂检验中药制剂检验 中 药 检 查 项目有：水分、总灰分、酸不溶性灰 分、砷盐、重金属和 农药残留量 等； 有毒组分需要检查； 农药残留量 采用氧瓶燃烧法测定 总有机氯和总有机磷，气相色谱法检 查各相关的农药。 1.3 中药制剂检验中药制剂检验 中药有效成分含量测定 新中药制剂的质量标准中一 般要求建立有效成分或特征 成分的含量测定项目。 方法首选 HPLC。 指纹图谱的含义 指同时记录中药制 剂中所含各类化学成分（无论已知与否 ）的图谱 。 单方制剂 绘制一张指纹图谱；复方 制剂 绘制多张图谱。 中药制剂应具有相对稳定的指纹图谱 。 1.3 中药制剂检验中药制剂检验 指 纹 图 谱 建立中药指纹图谱的必要性 西青果的指纹图谱 西青果的指纹图谱 西青果的指纹图谱 指从动物、植物、微生物中提取的 ，亦可用生物 -化学半合成或用现代生物 技术制得的生命基本物质，如氨基酸、 多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷 酸和脂类等，以及它们的衍生物、降解 物及大分子的结构修饰物等。 1.4 生化药物制剂检验生化药物制剂检验 生化药物的概念 1）分子量不是定值 2）需检查生物活性 3）需做安全性检查 4）需做效价测定 5）结构确证难 1.4 生化药物制剂检验生化药物制剂检验 生化药物的特点 生 物 法 电 泳 法 酶 法 紫外光谱法 化 学 鉴 别 特 殊 杂 质 (蛋白质类 ) 一 般 杂 质 杂 质 检 查 无菌 (微生物污染 ) 降压物质 (组胺 ,类组胺 ) 过 敏 (异 性 蛋 白 ) 异 常 毒 性 (急毒杂质 ) 热原 (蛋白大分子 ) 安 全 性 检 查 理 化 法 生物检定法 电 泳 法 酶 法 鉴 别 检 查 常用定量分析方法 生 化 药 物 的 分 析 1.4 生化药物制剂检验生化药物制剂检验 利用化学法、物理法、生物学 方法来确证生化药物的 真伪真伪 。 1）化学法：如溶菌酶的鉴别 2）酶法：如尿激酶和链激酶 3）电泳法：如肝素 4）生物法：如胰岛素 5）紫外光谱法：如 三磷酸腺苷二 钠 鉴 别 实 验 1.4 生化药物制剂检验生化药物制剂检验 H H H O H OH N N N N H CH2 NH2 OP O O O O O POHO O-OH P - 生化药物的含量有两种表示 - 一种用 百分含量 ；一种是 用 生物效价或酶活力 单位表示 。 含量或效价测定 1.4 生化药物制剂检验程序生化药物制剂检验程序 酶法测定有两种 酶活力测 定法、酶分析法。 酶活力测定法：是以酶为测定对 象的测定方法，目的是测定样品 中某种酶的含量或活性； 酶 法 测 定 1.4 生化药物制剂检验程序生化药物制剂检验程序 酶分析法：是以酶为测定工具或测 定试剂的测定方法，目的测定样品 中除酶以外的其他物质的含量。 共同点：原理和方法相同，以酶 的专一高效催化某化学反应为基 础，通过测定酶反应的速率或生 成物浓度来检测相应物质的含量 。 1.4 生化药物制剂检验程序生化药物制剂检验程序 酶 法 测 定 酶反应进程曲线 0 1 2 3 4 5 6 0 5 10 15 20t/min c/mg/mL 50 40 30 20 10 酶量 1.4 生化药物制剂检验程序生化药物制剂检验程序 1.4 生化药物制剂检验程序生化药物制剂检验程序 酶浓度曲线的关系 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0 10 20 30 40 50 60 酶量 反应速率 t=15 t=10 t=5t/min 概 念 药房制剂分析 : 根据药房工作的特点 和要求，运用化学的、物理的或物理 化学的分析方法对药房的制剂和配方 进行鉴别和含量测定。 1.5 医院 药房 制剂 的 快速检验 医院快速检验的特点 1.检验对象 :药房的制剂和配方 (包括医院 自制制剂和库存药品）。 2.检验项目：鉴别、含量测定 鉴别 -12项简单的鉴别试验 ，或利用 制剂间不同的化学特征做几项鉴别试验。 含量测定 为限度检查 3.特点：速度快，检品消耗量少，效率高 。 1.5 医院 药房 制剂 的 快速检验 医院快速检验的任务 1.对药房自制的一切药剂进行定性和定量分析。 2.鉴别发给病人的一切需要做定性试验的处方 药剂。 3.检验购入或库存的质量可疑的药物。 4.定期抽检质量不稳定的库存药物或其他自制药 剂。 5.抽检药房经常应用的贮备溶液和分装的各种药 物剂。 1.5 医院 药房 制剂 的 快速检验 快速定性分析 1.5 医院 药房 制剂 的 快速检验 和药典的鉴别反应类似 ,选择 12 个较可靠且简单又具有明显外观 变化的化学反应 ,如颜色改变、沉 淀的生成与否、结晶的析出、气 体的产生等现象 ,以鉴别药物的真 伪或存在与否。 采用滴定分析法，但它与常量 分析又有所不同。 (1)取样量不同 一般固体药物取 0.05 0.15g; 液体药物取 0.5 2.0ml； 油膏类药 物不超过 1.0g。 快速定量分析 1.5 医院 药房 制剂 的 快速检验 1.5 医院 药房 制剂 的 快速检验 快速定量分析 （）滴定液的浓度及用量不同 快速定量分析中 ,所用的滴定液浓度为 基数值 ,即一般应调整到浓度校正因素为 1 ，如 0.5000mol/L， 0.1000mol/L或 0.01000mol/L等。 一般消耗的滴定液体积 以 1 5ml为好。 在剩余滴定时，标准溶液 的可用量超过 5ml， 但一般不超过 10ml。 1.5 医院 药房 制剂 的 快速检验 快速定量分析 （ 3）含量测定为限度检查 在药房调配允许误差内，利用事先计 算出滴定的高低限，证明滴定液消耗量 是在误差范围之内即可。此即近似值的 含量测定法，与 “ 限度检查 “ 相似。 设调配该方剂所允许的误差范围为 5% ，则： 第一法第一法 取两份供试品溶液分别置两个大取两份供试品溶液分别置两个大 试管试管 （一般规格为 2.5cm10cm ） （ 或小锥或小锥 形）中，各按相同的操作步骤，一管中加形）中，各按相同的操作步骤，一管中加 入低限量的滴定液，反应应显明显的阴性入低限量的滴定液，反应应显明显的阴性 ，说明未达到化学计量点，另一管中加入，说明未达到化学计量点，另一管中加入 高限量的滴定液，则反应应显明显的阳性高限量的滴定液，则反应应显明显的阳性 ，说明已超过化学计量点，由两管中的不，说明已超过化学计量点，由两管中的不 同反应，便可测出制剂中原药的含量限度同反应，便可测出制剂中原药的含量限度 。 1.5 医院 药房 制剂 的 快速检验 第二法第二法 取一定量的供试品溶液置于小取一定量的供试品溶液置于小 锥形瓶中，加入试剂及指示剂，用标锥形瓶中，加入试剂及指示剂，用标 准溶液滴定至终点。读取消耗滴定液准溶液滴定至终点。读取消耗滴定液 的数值，即可计算出供试品的百分含的数值，即可计算出供试品的百分含 量。或从已制好的百分含量与消耗滴量。或从已制好的百分含量与消耗滴 定液毫升数对应值表，查出供试品的定液毫升数对应值表，查出供试品的 百分含量。百分含量。 1.5 医院 药房 制剂 的 快速检验 二 生物药物分析 2.1常用样品的种类、采集和贮藏 2.2生物样品的预处理 药物进入体内后 经过吸收、分布、代 谢和排泄等 动力学过程 化学结构和存 在状态都可能发生变化 （ 游离型、缀合物 、结合物） 在不同个体中存在差异 （ 个体差异） 进而直接影响到药物在不 同个体中的治疗效应和毒副作用。 药物存在 “化学上等价而生物学上不等价 ” 概 述 生物药物分析也叫体内药物分析 是指对生物样品中的药物及 其代谢物的分析。 具体检材： 生物体的各种器官、 组织和体液等。 生 物 药 物 分 析 概 述 生物药物分析的特点 4药物浓度监测和药物滥用 要求分析方法 简便、快速。 概 述 1干扰物质多 生物样品中含有大量的内 源性物；样品一般均需经过分离、净化后才能 进行分析 2样品量少、不能重复取样 生物样品多 数在特定条件下采集，无法再次取样，且浓度 低、变化幅度大 3被测成分浓度低 在测定前需浓缩、富 集以适应分析方法要求；对分析方法的灵敏度 及专属性要求较高 生物样品的种类 生物样本 ： 生物体的任何脏器、组织、 体液均可作为生物样本 . 常用样本 : 血液（血浆、血清或全血） 、尿液、唾液、毛发 2.1常用样品的种类、采集和贮藏 血液样品的采集和贮藏 包括血浆 plasma， 血清 serum,全 血 whole blood,其中， 血浆和血 清是最常用的生物样品 . 适用： 有机药物药动学研究、生 物利用度测定、治疗药物检测等 . 采集： 动物 直接从动脉、心脏 取血；人 采取静脉血。 2.1常用样品的种类、采集和贮藏 2.1常用样品的种类、采集和贮藏 血浆制备： 血样置于含有抗凝剂（肝 素、草酸盐、 EDTA等）的试管中，混 合后在 2500 3000r/min离心 5min使与 血细胞分离，上清液为血浆 . 血清制备： 血样在室温放置 0.5 1h待 凝血后，剥离血块，以 2000 3000r/min离心分离 5 10min， 取上清 液即为血清 . 国外一般专用血清来测定药物浓度 血液样品的采集和贮藏 2.1常用样品的种类、采集和贮藏 取样时间间隔 随测定目的不同 如测定药物动力学 c-t曲线 0 1 2 3 4 5 6 0 5 10 15 c 药物动力学测定中采样次数示意图 t 如进行治疗药物浓度监测，则应在血 中药物浓度达到稳定态后才有意义。 血液样品的采集和贮藏 2.1常用样品的种类、采集和贮藏 保存 : 血浆或血清样品，须置硬质玻璃 试管中完全密封后保存。短时间 可置冰箱中 4 保存；长期需冷冻 20 或 80 保存。 血液样品的采集和贮藏 尿液适用： 药物剂量回收 、肾清除率和生物利用度测定 、药物代谢研究 毛发适用： 微量元素测定 2.1常用样品的种类、采集和贮藏 血液样品的采集和贮藏 v生物样品种类 v被测药物性质 v测定方法 2.2 生物样品的预处理 预处理方法考虑 目的 :使药物释放出来，且防止对仪器 的玷污 . 方法 : 加入与水混溶的有机溶剂 蛋白质脱水沉淀 .甲醇、乙醇、丙酮、四 氢呋喃等。 加入中性盐 “ 盐析 ” 沉淀蛋白 质 .饱和硫酸铵、硫酸钠、磷酸盐及枸橼酸 盐等 .V(盐溶液 ):V(血浆 )=2:1 2.2 生物样品的预处理 去 蛋 白 质 加入强酸 与蛋白质阳离子 (铵 基 )形成不溶性盐沉淀 .适用于在酸 性下不分解的药物。 10%CCl3COOH、 6%HClO4、 5%HPO3等 用量 :V（ 血浆）： V（ 酸液） =1： 0.6 。 加入重金属盐 与蛋白质阴离 子 (羧基 )形成不溶性盐沉淀 . CuSO4-NaWO4, ZnSO4-NaOH等 2.2 生物样品的预处理 去 蛋 白 质 酶水解法 蛋白分解酶 (枯草菌 溶素 )分解蛋白质 优点 对酸不稳定、对热不稳定 的药物适宜。 超滤法 半透膜滤除可溶性生物 大分子 加热法 蛋白质变性凝固 2.2 生物样品的预处理 去 蛋 白 质 尿中药物多数呈缀合状态 2.2 生物样品的预处理 缀合物的水解 O OHH OH H H HO H COO H OH + ROH、 RCOOH、 RNH2、 RSH O OHH OH H H HO H COO H OR H + ROH、 PHNH2、 PHOH 为测定尿液中药物总量 ,需 将 缀合物中药物释出 . 酸水解 （ HCl） 酶水解 （葡萄糖醛酸苷 酶或硫酸酯酶） 2.2 生物样品的预处理 缀合物的水解 分离纯化与浓集 液 -液萃取法：乙醚或氯仿等有机 溶剂提取亲脂性药物。 固 -液萃取： 亲水性的硅藻土、或 疏水性的活性炭、聚苯乙烯、 C18等 吸附后，用有机溶剂洗脱。 被测组分浓集 2.2 生物样品的预处理 化学衍生化 目的： 使药物变成具有被分离的性 提高检测灵敏度 增强药物的稳定性 提高对光学异构体分离能力 2.2 生物样品的预处理 2.2 生物样品的预处理 化学衍生化 药物分子中活泼的 H均可被衍生化 。 COOH 、 -OH、 -NH2、 -NH-、 -SH 等官能团。 GC： 烷基化、酰化、硅烷化等以降 低药物的沸点； HLPC： 提高药物的检测灵敏度。一 般是柱分离后衍生化，试剂有邻苯 二醛、荧胺等。 1. 药品检验程序一般分为、 、 、 、 ， 并写出 和 .2.选择氧瓶燃烧法所必备的实验物品包括： A.磨口硬质玻璃锥形瓶 B. 铂丝 C. 氢气 D. 无灰滤纸 E.凯氏烧瓶 3. 氧瓶燃烧法常用吸收液 A.水氢氧化钠 B.氢氧化钠 C.水 D.硝酸 E. 硫酸 4.氧瓶燃烧法测定双碘喹啉片的含量 时，其燃烧产 物是什么？吸收液是什么？加溴 -醋酸的目的是 什么？又为什么加甲酸？ 三 药 品质量标准的制定 1.药品质量标准的定义： 国家对 药品 质量、规格及检验方法 所做的 技术规定 . 药品生产、供应、使用、检验和 药政管理部门共同遵循的 法定依据 . 2.目的：加强对药品质量的控制及 行政管理。 3.1 制定药品质量标准的目的和意义 3.意义：对我国的医药科学技术、生 产管理、经济效益和社会效益产生良 好的影响与促进作用。 有利于促进药品国际技术交流和 推动进出口贸易的发展。 与新药的研制密切相关 3.1 制定药品质量标准的目的和意义 制定质量标准 原则 规范性 针对性 先进 性 安全性 有效性 经济 合理 3.2 制定药品质量标准的原则 3.3 研究及制定药品质量标准的基础 3.4 药品质量标准制定工作的长期性 自学 ！ 名 称 性 状 鉴 别 检 查 含 量 测 定 贮 藏 3.4 药品质量标准的主要内容 1.药品名称应科学、明确、简短 名 称 3.外文名应尽量采用世界卫生组织 编订的国际非专利药名（ INN） . 4.中文名尽量与外文名相对应，一 般以音对应为主。 2.避免采用可能给患者以暗示有关 药理学 ,治疗学或病理学的药品名称 . 性 状 嗅味指药品本身固有的 . 外观性状是对药品的色泽 和外表的感观规定 . 1.外观与嗅味 性 状 理化常数 通过理化常数的测定可对药