混杂偏倚医学

混杂偏倚的识别与控制 一、混杂偏倚的概念 在病因研究中，当对所关心的某种暴露 因素 (E)与某种疾病 (D)之间的关联进行定量 估计时，由于其他因子 (F)的影响，致使 E和 D 之间关联的真实性被歪曲，关联强度被放大 或缩小，这种歪曲关联真实性的作用被称作 混杂作用 (confounding effect)，起到混杂 作用的因子被称为混杂因子 (confounder或 confounding factor,F)。 混杂偏倚本质 一种人为造成的偏倚 是在研究的设计阶段未对混杂因子加以控制 或资料分析时未能进行正确校正所致 是完全可以避免和控制的一种系统误差 混杂因子成立的条件 (1)必须是所研究疾病的危险因素或保护性因素 (2)必须和暴露因素之间存在统计学关联 (3)一定不是暴露因素与疾病因果链上的中间变量 二、混杂偏倚产生的机理 例 :氡气与肺癌的定群研究 以 RR值描述暴露于氡气人群与不暴露于 氡气人群在肺癌发生频率之间的关联强 度。 肺癌 患者 (D+) 未患肺 癌者 (D ) 暴露于氡 气的人群 (E) a b a+b 未暴露于氡 气的人群 ( ) c d c+d a / (a+b) RR = - c / (c+d) 以四格表的数据计算关联强度指标 RR值 RR值的真实性评价 此 RR值是否真实地反映了氡气与肺癌之间的 关联强度，完全取决于下述条件： (1)氡气暴露人群（ E）和未暴露人群（ ）之 间在产生肺癌的易感性方面是否可比 (2)导致肺癌的其它危险因素在两组人群之间 的分布频率是否可比。 “ a” 例肺癌的归因可能性 (来自暴露人群 )： （ A）由氡气所致 （ B）由吸烟所致 （研究者已知道的致肺癌 因素） （ C）由其它未知因素所致 “ c” 例肺癌的归因可能性 (来自非暴露人群 ) ： （ B）由吸烟所致 （ C）由其它未知因素所致 对 RR值的解读 此相对危险度 RR在本项研究中包含有三种效应： （ A）氡气的致癌效应 （ B）吸烟的致癌效应 （ C）其它未知因素的致癌效应 RR值产生混杂偏倚的条件 （ B）吸烟的致癌效应 RRS1 （ C）其它未知因素的致癌效应 RRU1 当 吸烟的致癌效应 RRS1 时 下述情况下吸烟可导致该研究产生 混杂偏倚： 研究设计阶段：未保证吸烟者在两人群中 的均衡性 分析阶段：未先将两人群按吸烟和未吸烟 分层，然后再按每一层去确定氡气暴露和 肺癌之间的关联 该研究中混杂偏倚产生的机理： 是因为导致肺癌产生的另一因素吸烟在两 组人群中分布不均衡。 三、混杂偏倚和混杂因子的判别 根据专业知识确定研究中可能存在的混杂 因子 在流行病学研究中，混杂因子可分为两类： 1. 人口统计学因子 : 年龄、性别、种族、职业、经济收入、文 化水平等人口统计学指标，是经常遇到的 混杂因子。 2. 暴露因素以外的其它危险因子： 研究中混杂因子广泛存在，表现形式多样， 常常在隐匿中起到混杂作用。 利用分层分析进行定量判别 以定群研究为例 分层分析：将研究人群按是否暴露于可疑 混杂因子 F分类 （最简单可分为暴露与不 暴露两组），然后再做单因素分析。 未分层资料的分析 cRR 暴露人群 (E) a b a+b 未暴露人群 ( ) c d c+d 患者 (D+) 非患者 (D-) 暴露人 群 (E) a1 b1 未暴露 人群 () c1 d1 患者 (D+) 非患者 (D-) aRR1 aRR2 分层资料的分析 a2 b2 c2 d2 患者 (D+) 非患者 (D-) 暴露第三因子 F 未暴露第三因子 F D+ D E+ a1 b1 E c1 d1 D+ D E+ a2 b2 E c2 d2 D+ D E+ a b E c d cRR aRR1 aRR2 F+ F 用 简单公式描述： 1. cRR = aRR2 或 aRR1： F不是混杂因子， cRR值不存在 F的混杂偏倚。 2. cRR aRR2 或 aRR1： F是混杂因子， cRR值存在 F的混杂偏倚。 上述分析也可适用于病例对照的 OR值分析。 四、混杂偏倚的方向 根据偏倚的产生机理，当混杂因子对暴露与疾 病之间的关联产生歪曲时，混杂偏倚具有一定 的方向性和大小。其方向可正可负，其作用可 大可小，取决于 E、 F和 D之间的关系。 正混杂： cRR 或 cOR 被放大，高于真实值 负混杂： cRR 或 cOR 被缩小，低于真实值 五、混杂偏倚的控制 (一 ) 在设计阶段进行控制 1. 限制。 2. 随机分配：随机分配又可细分为简单随机分配 和分层随机分配（ stratified randomization ） 两种方式。 3. 匹配（ matching）：匹配是最经常用于控制混 杂因子的方法。 群体 频 数匹配 指混杂因子发生的频度在不同组应大致平横； 个体匹配 指按一个至数个混杂因子分层，为病例选择同层 的对照，一个病例配的对照数多为 1-4个。 匹配的好处 可以有效地控制混杂因子的作用，提高研究 结果的真实性； 在减少总样本数的情况下得到结论，提高研 究的效率。 匹配的缺点 : (A) 难以对匹配掉的混杂因子及交互作用做深 入分析； (B) 在病例对照调查中，用匹配的方法控制混 杂经常低估暴露对疾病的作用，严重时会 引起过度匹配（ overmatching）的问题， 掩盖暴露的真实作用。 (C) 过分苛刻的匹配，会使得部分病例找不到 对照，致使信息浪费，使研究的效率反而 降低。 (二 ) 在分析阶段控制混杂 1. 分层分析： 分层分析是按混杂因素分层后，分别就暴露 对疾病的关联做分析，可以使用 Mantel- Haenszel方法在分析阶段控制混杂因子。 可以评价在各层中暴露与疾病的关联； 可整体估价用分层技术排除混杂后的暴露 与疾病总的关联强度。 例：食管癌病因研究 病例对照研究设计 因素 病例 对照 年龄（岁） 25- 1 115 35- 9 190 45- 46 167 55- 76 166 65- 55 106 75+ 13 31 均值 60.0 50.2 标准差 9.2 14.3 酒精（克 /天） 0- 29 386 40- 75 280 80- 51 87 120+ 45 22 均值 84.9 44.4 标准差 48.4 31.9 食管癌病例 组 和 对 照 组 暴露因素分布 对资料进行初步审查 (1) 对照组年轻人比重大于病例组 (2) 在病例组中，饮酒消耗量的均值大于对照 组，且重度饮酒者的比例大于对照组 (3) 年龄和饮酒之间呈现轻度的负相关 根据上述资料和已往医学知识，即食管癌在年 龄大者中多见，推测年龄这一因素可能对判断 饮酒与食管癌之间的关联起一定的混杂作用。 饮酒 (E) 食管癌 (D) 年 龄 (F) 计算未分层时总的比值比 cOR 饮酒 不饮酒 计 食管癌病例 96(a) 104(b) 200(n1) 对照 109(c) 666(d) 775(n0) 计 205(m1) 770(m0) 975(N) cOR = ad / bc = (96 x 666) / (104 x 109) = 5.64 (ad-bc) 0.5 N 2 (N 1) X2 = - n0 m0 n1 m1 = 108.11 df = 1, P aRR2 负 交互作用： aRR1 aRR2 年龄 （岁） 组别 每日饮酒量 aORi 80克 0-79克 25- 病例 对照 1 9 0 106 35- 病例 对照 4 26 5 164 5.05 45- 病例 对照 25 29 21 138 5.67 55- 病例 对照 42 27 34 139 6.36 65- 病例 对照 19 18 36 88 2.58 75+ 病例 对照 5 0 8 31 第三因子年龄分层后计算的每层比值比 aOR 各层 aORi值不太一致，提示年龄可能是效应修正因子 通过一致性 2检验，确定层间差异是否有统计学意义 aORi一致性 2检验公式为： 式中理论值 Ai(ORmh)，是根据 ORmh的值通过计算每个 年龄组相应的四格表中 ai的理论值所获得，其值的 计算可按下述公式解一元二次方程： (本例中 ORmh 5.158，为调整混杂效应后总的 OR值 ) 25-34岁组： A1 ( 115 10 + A1 ) = ( 1 A1 ) ( 10 A1 ) x 5.158 即： 4.158 A12 161.738 A1 + 51.58 = 0 解 A1得： A1 = 0.32 35-44岁组： A2 ( 190 30 + A2 ) = ( 9 A2 ) ( 30 A2 ) x 5.158 解 A2得： A2 = 4.04 : 75岁组： A6 = 3.17 各层方差 Var (ai;ORmh)可由上述公式计算： 25-34岁组： Var (a1;ORmh) = ( ) -1 = 0.21 35-44岁组： Var (a2;ORmh) = ( ) -1 = 2.02 : : 75岁组： Var (a6;ORmh) = ( ) -1 = 1.00 将上述各值代入一致性 2 检验公式为： 2 = = 9.34 df = 6 1 = 5; P = 0.10 结论 根据 2 检验结果，提示按年龄分层后，各层 aORi表 现的差别由机遇所致的概率 P= 10%，所以该样本不 能证