医学ppt课件抗菌药物临床应用新进展

抗菌药物临床应用新进展 自 1928年苏格兰人亚力山大 弗莱明发现青霉素， 1938年青霉素被提纯为药物应用于临床，至今有几十 年历史，抗菌素治疗的出现代表许多感染性疾病可以 控制和治愈的历史里程碑。但是，随着抗菌素的广泛 应用，细菌的耐药性问题现已成为全球关注的热点。 在防治细菌耐药性及传播的综合措施中，合理应用抗 菌药和继续寻找新的治疗耐药感染的有效药物是重要 的环节。 一、抗菌药物应用怎样才为 “合理 ” 建议掌握下列几个原则： （一）掌握好抗菌药物应用的基本原则 1、严格掌握应用抗菌药物的适应症单纯 的病毒感染、非细菌感染所致的发热等 均不应使用抗菌药物。严格限制预防性 使用和局部使用抗菌药物；不宜随意联 合使用抗菌药物，联合用药应用比较明 确的指征。 联合用药的适应征： 严重感染； 混合感染 ； 病原未明的中度以上感染； 特殊部位感 染； 为保持疗效又要降低毒性的选择，如二 性霉素 B与氟胞嘧啶联合。 联合用药应选择具有协同作用（俗称 1 12） 或相加作用（ 1 1 2）的药物。原则上不选 择可能发生拮抗（ 1 11）的药物。 抗菌药物分类 繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快速抑菌剂 慢速抑菌剂 （ I 类） （ II 类） （ III 类） （ IV 类） 青霉素类 氨基糖甙类 四环素类 磺胺类 头孢素类 多粘菌素类 大环酯类 卷曲霉素 氨曲南 杆菌肽 氯霉素 紫霉素 亚胺培南 林可霉素 万古霉素 呋喃类 磷霉素 利福霉素 喹诺酮类 联合用药时： I类 II类可获协同作用； I III类 可能发生拮抗作用； II III类、 II IV类可获得 协同或相加作用， III IV类是相加作用， I IV 类常为无关作用。故联合用药一般避免 I III类 的联合。 2、尽快取得病原体资料、参照药物敏感情况 选择用药。在病原体未检出前，可按病情采用 针对性最可能的致病菌选择用药。 3、掌握每种抗菌药物的药理学特点和药代动 力学特点，以发挥每一种抗菌药物最突出的药 理作用，以取得最佳疗效。 4、选用适当的给药方案和方法 容易穿透血脑屏障的药物有、磺胺。青霉素类（炎症时）、头 孢孟多、利福平、氟喹诺酮类等； 容易穿透细胞膜的有： 氟喹诺酮类、吡嗪酰胺、异烟肼； 肝脏及胆汁中浓度高的有： 菌必治、头孢哌酮、酮康唑； 泌尿、生殖道浓度高的有： 氨苄西林、菌必治、氨基糖甙类、氟 喹诺酮类、氟康唑 同时，在用药上，一般主张及时、足量，适当疗程。 用药的方法也要合理有效，其原因取决 于药物的半衰期。如大多数青霉素类和 泰能半衰期在 1小时左右，头孢菌素（第 三代的个别产品及第四代除外）的半衰 期大多在 1 2小时，故宜将一日需要量 分多次给药。 同时，抗菌素后续作用（或称后效应 Post- antibiotic effect,PAE）亦影响用药方法。 试验表明：氨基糖甙类在体外 PAE为 1 3h， 体内 4 8h对金葡菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿 假单胞菌等仍有作用； PAE为延长给药间期，减少给药次数提供了合 理依据。如氨基糖甙类给药由每日 2 3次改为 每日 1次后，疗效和毒副作用均无差别。 5、疗程要适当和更换要及时，一般抗菌药物用至体温 正常、症状消退后 3 5天可考虑停药。但若遇下列疾 病就适可延长使用时间：金葡菌肺炎、脓毒血症一般 用 4 6周；肺脓疡一般用 8 12周，感染性心内膜炎 一般用 6 8周；伤寒一般用 2 3周；菌血症（败血症 ）用至体温正常、症状消退后 10 14天； 若应用抗菌药物有效，应用 48小时后，最迟 72小时后 体温高峰应有所下降（注意应除外用退热药皮应用肾 上腺及质激素的影响），其他感染的表现应用一定程 度好转。若无此表现则表示所选抗菌药物可能不合适 ，应及早更换或调整有效的抗菌药物。 （二）须了解细菌耐药资料 二、抗菌药物研究新进展 （一）抗耐药革兰阳性菌新药 1、链阳霉素类 奎奴普丁达福普汀 (Quinupristin-Dalfristin)的复方制 剂 (商品名 Synercid) 已上市，为注射液。本品对 MSSA（甲氧西林敏感金葡菌）、 MRSA、 MSCNS（ 甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌） MRCNS、链球 菌属、尿肠球菌（包括万古霉素敏感及耐药菌）均有 较强的杀灭作用 2、噁唑烷酮类 利奈唑胺（ Linezolid）为抑菌剂，但对链球菌及厌氧 菌具杀菌作用。对革兰阳性菌有强大作用，如 MSSA 、 MRSA、 MRSE、粪肠球菌及屎肠球菌（万古霉素 敏感及耐药株）、链球菌属、青霉素敏感及耐药肺炎 链球菌（ PSSP、 PRSP）等；对厌氧菌包括部分脆弱 拟杆菌、结核杆菌及其他分枝杆菌亦有良好的抗菌作 用。半衰期 5 7h。由于该药独特的作用特点，故与其 他蛋白合成抑制（如大环内酯类）间无交叉耐药性。 本药对 MRSA等多重耐药革兰阳性菌疗效优于万古霉 素。本品不宜用于小儿，推荐使用于万古霉素无效的 革兰阳性菌引起的严重感染。 3、新的糖肽类抗菌素 替考拉宁（ Telcoplanin，壁霉素）作用限 于革兰阳性细菌。对多数金葡萄（ MSSA、 MRSA）、链球菌属、肺炎链球菌的作用优于 万古霉素、对 CNS的作用与万古霉素相似，但 约 1/3的溶血葡萄球菌耐药。本品适用于各种 耐药革兰阳性菌感染，对耳肝肾毒性低于万古 霉素，特别适用于万古霉素难于接受者。与环 孢素 A联用不增加其肾脏毒性，但与万古霉素 有交叉过敏，红人综合症少见，不良反应有皮 疹、静脉炎、发热等。 Oritavancin(Ly333328）为半合成糖 肽类药物，作用机制与万古霉素相似。 4、酮内酯类（ Ketolides）本品属大环内 酯类，作用机理与大环内酯类相同。对 MSSA属、链球菌属、肺炎链球菌、粪 肠球菌均有良好作用；对李斯特菌、流 感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、 支原体、衣原体、革兰阳性厌氧菌均有 良好作用。适用于社区呼吸道感染。 5、甘氨酰环素类（ Glycylcyclines）本品为米 诺环素的衍生物。对需氧及厌氧革兰阳性及阴 性均有抗菌作用，包括耐药革兰阳性球菌 MRSA、 VISA、 VRE、 PRSP及棒状杆菌属等 。肠杆菌科细菌：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌 、奈瑟菌属，非发酵如不动杆菌属、嗜麦芽窄 食单胞菌等及厌氧菌均对本品敏感。但对铜绿 假单胞菌的作用差。 6、达托霉素（ Daptomycm）本品为酸性酯肽 类合成抗生素，对各种革兰阳性菌均有强大的 杀灭作用。 7、晚霉素类（ Everrlimicins）抗菌谱与万古霉 素相似，对多数革兰阳性菌包括 MRSA、 MRCNS、 VRE及某些革兰阴性菌和革兰阳性 厌氧球菌、艰难梭菌等厌氧菌具有抗菌作用， 本品对各种革兰阳性菌的抗菌活性优于万古霉 素及奎奴普丁达福普汀。 8、新的氟喹诺酮类 这类药具有以下特点： 对革兰 阳性球菌抗菌活性增强，如葡萄菌属（包括 MRSA、 MRCNS），化脓性链球菌、肺炎链球菌（ PSSP、 PRSP）、粪肠球菌、屎肠球菌等，但对环丙沙星耐药 者仍耐药。 对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强。 加强对衣原体属（肺衣原体、沙眼衣原体、鹦鹉热 衣原体）、肺炎支原体、军团菌、弓形虫、结核分枝 杆菌及其他分枝杆菌的作用。 对革兰阴性杆菌仍保 留良好的抗菌活性。新开发的品种有加替沙星（ Gatifloxacin）、莫昔沙星（ Moxifloxacin）已获上市。 而司帕沙星（ Sparfloxacin）、因有光毒性、格帕沙星 （ Grepafloxacin）因有心脏毒性、曲伐沙星（ Trovfloxacin）因有肝毒性均限制使用 新氟喹诺酮类药物扩大了抗菌谱，因此在原有适应征 的基础上，可能适用于社区上、下呼吸道感染、尿路 感染、皮肤软组织感染或某些分枝杆菌感染等。 （二）抗革兰阴性菌新药 1、阿贝卡星（ Arbekacin）为氨基甙类抗菌素 地贝卡星衍生物。抗菌谱与其他氨基糖甙类相 似，抗菌作用略优于阿米卡星。对庆大霉素、 妥布霉素等耐药的铜绿假单胞菌和肠杆菌科细 菌多数对本品敏感；日本已批准本药用于 MRS 及头孢烯类耐药金葡菌败血症及肺炎，可单用 或与其他药物联合应用，尤其适用于 MRSA与 革兰阴性杆菌的混合感染。成人剂量 200mg/d 静脉滴注。 2、 Ertapenem（ Mk0826）本药为注射用碳青 霉烯类，对肠杆菌科细菌、包括产 ESBLs菌株 、李斯特菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血 杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌 (PSSP及 PRSP)及厌氧菌均有良好作用；临床试用于医 院获得性肺炎、社区肺炎、腹腔感染等。目前 进行 III期临床试验，成人剂量 1-2g/d，静脉滴 注。 3、法罗培南酯 本药属青霉烯类。对 MSSA、链球菌及肺炎链 球菌（包括耐青霉素株）、卡他莫拉菌、流感 嗜血杆菌、奈瑟菌属等有强大抗菌作用；对肠 杆科细菌、李斯特菌、弯曲菌属、幽门螺杆菌 等敏感，多数厌氧菌包括拟杆菌属敏感。临床 试用于细菌性肺炎、复杂性尿路感染、皮肤软 组织感染及妇产科感染等。 三、对多重耐药的非发酵革兰阴性菌有效的 较新型抗菌药 目前较常用办法是 内酰胺类抗菌药，联合 应用氨基糖甙类或喹诺酮类药。较新的头孢四 代抗菌药头孢克定、头孢吡肟、头孢匹罗等亦 具有新的抗菌谱。有多重耐药特性的不动杆菌 属（伯曼不动杆菌）和嗜麦芽窄食单胞菌等已 成为 ICU内危重患者和免疫抑制病人的重要病 菌。寻找有效的药物较为重要。碳青霉烯类药 物仍是较为有效的药物之一。 （一） 头孢菌素类新药 1、头孢克定（ Cefclidin）属第四代头孢 菌素，抗菌谱较广，对绝大多数革兰阴 性杆菌，尤其是肠杆菌科细菌具有强大 抗菌作用。对部分革兰阳性菌和厌氧菌 亦有抗菌作用。最突出的特点是具有高 度抗铜绿假单胞菌活性。是目前抗铜绿 假单胞菌活性最强的抗菌素之一。 2、头孢吡肟（ Cefepime，马斯平） 属第四代头孢菌素，具有高度水溶性， 能快速穿透革兰阴性菌细胞外膜，对许 多广谱 内酰胺酶稳定，其杀菌力强， 抗菌谱广，对铜绿假单胞菌和其他非发 酵性杆菌的抗菌作用优于头孢他啶，对 链球菌具有高度的抗菌活动。但对嗜麦 芽窄食单胞菌、肠球菌和 MRSA的抗菌 活性较差。本品与喹诺酮类合用抗菌作 用明显加强。 3、头孢匹罗（ Cefporome） 属第四代头孢菌素，对革兰阳性菌、阴性菌及 部分厌氧菌均具有强的抗菌活动。对 -内酰胺 酶有高的稳定性。目前认为本品对青霉素敏感 和耐药的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌 的抗菌活性在第三、四代头孢菌素中最强。对 多数不动杆菌敏感。但对铜绿假单胞菌的抗菌 活性仅是头孢他定的 1/2。 （一） 单环 -内酰胺类 氨曲南（ Aztreonam,君刻单）本品对革 兰阴性菌有强抗菌活性，对多种质粒和 染色体介导的 -内酰胺酶稳定；与氨基 糖甙类有协同作用。主要用于革兰阴性 菌，包括铜绿假单胞菌感染，以及对青 霉素、头孢菌素过敏者的革兰阴性菌感 染。 （一） 碳青霉烯类新药 1、美罗培南（ Meropenem.美平）本品抗菌谱 广，对革兰阴性杆菌有强大抗菌活性，对革兰 阳性菌及部分厌氧菌均有较强活性。一般认为 本品在抗革兰阳性菌作用较泰宁强。而泰宁在 抗革兰阴性菌较本品强。本品对 -内酰胺酶稳 定。目前认为本品对产生超广谱 -内酰胺酶菌 株引起的严重感染为首选药物。不良反应：血 栓性静脉炎、皮疹、瘙痒、转氨酶、碱性磷酸 酶、乳酸脱氢酶可逆性升高，感觉异常，过敏 反应，严重可致过敏性休克。注射前作皮试， 阴性才考虑应用。 2、比阿培南（ Biapenem） 3、 ER-35786 目前正在进行 III期临床试 验的新型碳青霉烯类抗菌药。对 MRSA 的抗菌活性优于亚胺培南，对中枢神经 和肾毒副反应比亚胺培南低。 四、抗菌药物使用方法的进展 抗菌药物使用方法有多种，亦有学者提出新的 使用方法： （一）升级治疗策略与方法 这种方法已延续应用多年。对细菌感染患者在来不及 得致病菌及药敏报告前，仅能凭借经验进行治疗，一 般凭借经验采用一线抗菌药物。若效果不佳，则改用 二线药物。也即是从抗菌活力和抗菌谱方面，采用升 级的治疗策略和方法。此种方法的优点在于患者既能 得到及时的治疗，又能减少耐药菌株的发生。若一线 用药有效，则不用二线抗菌谱广的药物，可减少耐药 菌株的出现。适用于社区感染及轻、中度感染。缺点 ：若选择不当特别是重度感染，可致病情得不到控制 ，损失抢救时机，且有可能产生耐药菌株。 （二）降阶梯治疗 这是近年来提出应用抗菌药物的新策略和新方 法。它是抗感染的经验性治疗的一种方案。它 具有两个特性：（ 1）开始即使用抗菌谱广、 抗菌活力强的抗菌药，祈望能覆盖所有可能的 致病菌；（ 2）随后（ 48-72小时）根据微生物 学检查结果及药敏试验，改用针对性强的窄谱 抗菌素。 降阶梯治疗的步骤有二：起始即用广谱强力的 抗菌素治疗，以防止患者病情迅速恶化；随后 ，根据病原体检查结果、药敏报告及临床反应 适时地降阶梯换用针对性强的窄谱抗菌素，可 防止细菌耐药，有可能减少费用。 目前认为降阶梯治疗比较适合的治疗对象： 1、高度怀疑患者为耐药菌感染及明显具有死 亡危险因素的患者； 2、重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休 克患者）； 3、在 ICU病房中内获得性肺炎患者（特别是曾 接受抗菌药物治疗、住院时间长、进行机械通 气患者； 4、免疫功能低下（如恶性血液病化疗后骨髓 抑制、器官移植后长期服用免疫抑制剂患者等 ）发生中、重度感染患者。 5、年龄大，脏器储备功能欠佳，出现急性中 、重度以上感染患者。 降阶梯治疗的优点在于对上述 5种感染对象， 为了谋求有效的治疗，为了改变升级治疗策略 和方法的被动局面，治疗上遵循积极主动的策 略，不失时机地把抗菌活性强和抗菌谱广的二 线抗菌药物，提到一线使用。待病势得到有效 控制，并根据病原体诊断和药敏结果，改用针 对性强的窄谱抗菌素。祈望用药及时有效，为 病势的发展获得转机，争取治愈的机会和康复 的前景。其缺点有容易引起菌群失调进而诱发 二重感染和容易促使铜绿假单胞菌耐药的可能 。 （三）策略性换药的治疗 所谓策略换药是指采用抗菌活性和抗菌谱与第 三代头孢菌素相当的以及没有明显耐药的抗菌 素的思路来进行替代换药的策略和方法。能够 发挥这类作用的抗菌素是第四代头孢菌素头孢 吡肟（马斯平）和碳青霉烯类以及头霉素（头 孢西丁、头孢美唑、拉氧头孢、头孢替坦）。 用头孢吡肟作为策略换药联合喹诺酮类药，对 恶性血液病化疗后骨髓抑制的中、重度感染有 良好的抗菌效果。碳青霉烯类（如泰能、美平 等）对超广谱内酰胺酶和头孢菌素酶具有较好 的稳定性，但药用久后易致菌群失调和二重感 染。 降阶梯治疗的优缺点： 优点 ： 降阶梯治疗的核心是发挥碳青霉烯类（ 如泰能、美平等）在抗菌活性和抗菌谱广的特 点和优势。从无法采用针对致病菌选用有效的 窄谱或其他广谱抗菌药进行治疗的方面，通过 广覆盖几乎能起到万无一失的作用和效果。由 于保险系数大，对临床医生有较大吸引