2023子宫内膜异位症治疗指南

子宫内膜异位症治疗指南（2023版）子宫内膜异位症是指子宫内膜腺体或间质出现在子宫以外的部位。由于其发病隐匿，常引起骨盆疼痛和不孕，具有侵润性，被认为是妇科疑难病之一。子宫内膜异位症是一种至少影响10%育龄妇女的慢性疾病，约占不孕症患者的40%，90%的妇女出现骨盆痛。危险因素包括家族史，低体质指数、饮酒、吸烟，尤其是不孕症、高加索人种、雌激素暴露延长（如初潮过早或绝经期较晚）和营养/环境因素。子宫内膜异位症最典型三联征为痛经、性交痛和排便困难。由于其他一些产科或非产科疾病也可导致骨盆痛，且骨盆检查在检测子宫内膜异位症有一定局限性，这些都导致子宫内膜异位症的诊断十分困难。此外，很多子宫内膜异位症并没有出现相应症状，因此可用的分期系统应用十分有限。最后，子宫内膜异位症可以通过外科手术确诊。目前对于子宫内膜异位症的病理生理学知之甚少。对于其发生发展提出了各种各样的理论，包括经血逆流、体腔上皮化生、淋巴管或血液系统传播。最近，子宫内膜异位症的发病机制又涉及干细胞，但迄今为止仍没有一种理论可以完全解释所有的临床症状和疾病特点。不同病理生理学机制的提出，可能帮助解释不同的子宫内膜异位症表现，包括腹膜型子宫内膜异位症、深部浸润型子宫内膜异位症（DIE），子宫内膜瘤和子宫腺肌病。虽然不常见，但是子宫内膜异位症还会出现在盆腔以外，如胸膜、鼻腔、肝内、横隔和腹壁子宫内膜异位症。有关腹壁子宫内膜异位症，是盆腔外子宫内膜异位症中最常见的一种，这种类型的子宫内膜异位症不一定会产生周期性疼痛，但是腹壁上会出现包块，最常出现在过去切口的位置上。通常经期症状应引起注意。药物和手术治疗是子宫内膜异位症治疗的主要手段，根据疾病不同的临床表现和患者的特点采用不同的方法。因为药物治疗的内在作用机制是抑制卵巢功能，因此通常有强烈生育愿望的女性较少使用药物治疗。如果不能首选手术治疗，那么辅助生殖技术可以帮助克服药物治疗的不良作用。本综述主要阐述当前子宫内膜异位症疼痛和不孕的治疗策略。1子宫内膜异位症和疼痛如上文所述，多数患有子宫内膜异位症的妇女存在慢性和周期性骨盆痛，因此需要考虑骨盆痛的鉴别诊断。子宫内膜异位症存在各种各样的临床表现，包括子宫内膜腺肌瘤、子宫腺肌症、清亮囊泡、黑色或红色结节病灶、典型腹膜或浆膜表面的“灼伤型”病灶等，由于不同的机制都会引起疼痛。疼痛可能由于异位的子宫内膜组织周期性出血、炎症介质造成的，如细胞因子和神经刺激。最严重的疼痛与腹膜深部（＞6mm）侵袭有关，如DIE。此外，子宫内膜异位症产生的炎症导致盆腔粘连，也可导致盆腔痛。2子宫内膜异位症的药物治疗子宫内膜异位症的药物治疗机制，是通过控制内源激素环境抑制子宫内膜异位症，因为雌激素刺激可导致子宫内膜异位症的发生和发展，而雌激素和孕激素受体均在异位的子宫内膜组织中出现。虽然可以控制疼痛和子宫内膜异位症的进展，但是药物治疗的副作用也由此产生。非激素治疗，如非甾体抗炎药，对原发性痛经的治疗有一定帮助；然而，对于改善子宫内膜异位症引起的疼痛作用不大。使用麻醉剂治疗子宫内膜异位症引起的疼痛尚未得到彻底的解决，但值得注意的是，由子宫内膜异位症引起的慢性骨盆痛需要多学科方法，有时候麻醉剂仅仅适用于症状的长期控制或围手术期的暂时性疼痛的控制。之后讨论的有效的激素治疗具有相似疗效。然而应该注意的是，骨盆痛治疗的安慰剂效应约占40%，应该将其作为评价治疗是否成功的因素考虑在内。子宫内膜异位症骨盆痛的有效药物治疗方法如下：①复合激素类避孕药激素类避孕药包括乙炔雌二醇（EE）和孕酮，可以用于周期性或持续性子宫内膜异位症的治疗。持续使用似乎可以使疼痛得到更好的控制，这种方案可能使复合激素避孕（CHCs）更加接近于促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，也可能导致闭经。尽管缺少有关CHC和GnRH类似物的直接对照研究，但是相较之下，周期性CHC的使用对性交痛和周期性骨盆痛的治疗比GnRH更好。CHCs雌激素孕酮是治疗子宫内膜异位症首选方案，但是新一代孕酮也显示了较好的疗效。由于已知子宫内膜异位症中雌激素的增殖作用，因而提倡低剂量EE药片治疗。但是EE通过减少孕酮受体表达，加强了孕酮的抗增殖效应。CHC中最佳EE治疗剂量现在尚未确定，因此CHC的选择应该基于其副作用和病人自身特点，如年龄、身体状况、是否吸烟和家族史。CHC中的孕酮成分引起子宫内膜组织蜕膜化进而萎缩的作用发挥抗子宫内膜效用，可能还有其他一些作用机制，包括抑制促进异位子宫内膜组织侵袭的金属蛋白酶类和抗血管生成效果。②孕酮避孕药长效或短效孕酮均能有效治疗子宫内膜异位症。长效和短效孕酮包括每日或药性持久的醋酸甲羟孕酮（MPA）、依托孕烯植入剂和其他去甲睾酮派生物，如炔诺酮和左炔诺孕酮。至于后者，左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）代表子宫内膜异位症的新式疗法的产生，由于其通常其局部作用，使得系统副作用最小化。孕酮避孕药典型副作用包括异常出血、体重增加和情绪障碍。然而疼痛减少70%-100%，因此，患者感到满意，且依从性较好。持续使用主要使闭经发生率升高，可能使疼痛得到控制。LNG-IUS最近几个试验数据表明，LNG-IUS可以作为子宫内膜异位症药物治疗的一线疗法，且可以控制术后复发。特别是一项有关LNG-IUS和GnRH类似物的随机对照试验发现，两者在对子宫内膜异位症引起的疼痛的控制上具有类似疗效。LNG-IUS还有益于脂质代谢，总脂蛋白和低密度脂蛋白水平降低，高密度脂蛋白水平没有改变。LNG-IUS还可用于直肠阴道的子宫内膜异位症和子宫腺肌病，性交痛、流血和疼痛明显得到改善。尽管LNG-IUS只抑制前三个月排卵的25%-50%，然而可以预防外科手术治疗后子宫内膜异位症的复发。其潜在机制是在位内膜萎缩，减少经血逆流，左炔诺孕酮在腹腔局部浓度较高，对子宫内膜瘤起直接抑制作用。依托孕烯研究有限，但是一些数据表明使用依托孕烯植入剂治疗子宫内膜异位症相关性疼痛——痛经，效果较好。最近一项随机对照试验表明，与使用MPA组相比，使用依托孕烯植入剂六个月后疼痛明显降低68%（MPA组为54%）。两组患者满意度均为60%。虽然与MPA相似，但是依托孕烯常见副作用为穿透性出血。其他孕激素及抗孕激素多个研究表明孕酮地诺孕素可以改善子宫内膜异位症导致的骨盆痛，停药6个月后仍存在持久有效。此外，岁晚地诺孕素是去甲睾酮衍生物，但是没有雄激素的常见副作用。可惜虽然地诺孕素在欧洲、澳大利亚和日本广泛使用，但是在美国不可使用。同样的，抗孕激素和米非司酮也未被批准使用，但是这代表一种潜在的药物治疗方法。③促性腺激素释放激素激动剂尽管具有明显的低雌激素症状副作用，促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）治疗（血管注射或鼻喷入法）仍然是子宫内膜异位症的主要治疗方法。大型荟萃分析表明GnRHa可以改善子宫内膜异位症相关性疼痛约60%-100%。GnRHa可以用于疑似子宫内膜异位症的经验性治疗，或延缓该疾病的术后复发。反向添加疗法是骨质流失最小化，帮助控制其他由于低雌激素导致的副作用，如潮热和阴道干燥，可以在GnRHa疗法开始后加入。如果没有反向添加疗法，GnRHa治疗6个月后，骨质流失约13%。虽然美国食品及药物管理局仅仅批准醋酸炔诺酮加入反向添加疗法，低剂量雌激素或低剂量雌激素和孕酮联合用药可以在子宫内膜异位症受刺激的最低阈值下使用。与GnRHa相比，注射用GnRH拮抗剂可快速作用于下丘脑垂体卵巢轴，用于子宫内膜异位症的治疗，然而数据有限，且用于长期卵巢抑制的药物现实成本过高。尽管还没有进入临床应用，口服GnRH拮抗剂可能有望成为子宫内膜异位症相关性疼痛治疗时，骨质流失副作用最小化的治疗方法。④芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂是雌激素生物合成的限速酶，因此可以有效治疗子宫内膜异位症导致的骨盆痛。芳香化酶抑制剂在治疗子宫内膜异位症上和GnRH同样有效。绝经前妇女必须连同卵巢抑制一起使用，因为不确定诱导排卵是否为其副作用。绝经期妇女可使用芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症。芳香化酶抑制剂的局限性包括对骨骼的负面效应、适应症外应用和未知的长期效应。CHCs和芳香化酶抑制剂的结合使用可能消除绝经前妇女的骨质流失。⑤达那唑达那唑阻碍卵巢甾体生成，但是由于雄激素的副作用，如痤疮、多毛症和嗓音变粗，因此应用十分有限。但是因为达那唑同样可以减轻疼痛，因此在其他治疗方法不可用的情况下值得考虑。3子宫内膜异位症的手术治疗腹腔镜术是手术治疗子宫内膜异位症的标准治疗，这种手术的目标包括可见和深部疾病的优化治疗、正常解剖结构的恢复和预防粘连。大型荟萃分析表明腹腔镜手术对子宫内膜异位症造成的轻度、中度和重度疼痛的改善率分别为100%、70%和40%，在开始和后来的手术中复发率为20%-40%。由于存在手术风险，包括术后粘连和医源性卵巢破坏导致的卵巢储备功能降低，因此应该尽可能避免重复手术。基于最近的荟萃分析，虽然通过手术切除尚无明确优势，但是表面看来，切除后可以进行组织学检查，免除更深部的损伤。基于以上原因，许多人提倡尽可能切除子宫内膜异位症病灶。术前影像鉴于体格检查结果对子宫内膜异位症的检查结果十分局限，影响学检查变得尤为重要，尤其是对于手术前的手术计划。经阴道超声检查（TVUS）是子宫内膜异位症的一线成像模式，因为可以对女性的生殖系统肉眼观察，与MRI相比价格便宜，使用广泛。虽然基础的TVUS适用于子宫内膜瘤和子宫内膜异位症的评估，但是对于肠道子宫内膜异位症的检查具有局限性。这种局限性可以通过加入辅助措施得到解决，包括TVUS之前使用灌肠机进行肠道准备等。与MRI相比，改良的TVUS技术增加了诊断的敏感性和特异性。深部浸润型子宫内膜异位症的手术治疗直肠DIE最优手术需要认真进行手术计划，包括手术前肠道准备。假如DIE涉及直肠，则需要直肠切除术，包括浅表圆形切除或部分肠道切除吻合术。虽然虽然不完全切术术后可以辅以GnRHa治疗，但是应当尽量避免不完全切除，否则可能导致早期复发，需要再次手术。子宫内膜瘤的手术治疗子宫内膜异位症的药物治疗可能使囊肿大小不变或暂时性缩小，但是当子宫内膜异位症症状仍然存在时，还需要明确的手术治疗。即使无症状，子宫内膜瘤大于4cm时也需要手术治疗，进行组织病理学诊断，与卵巢癌鉴别。虽然子宫内膜瘤的囊肿切除术减小卵巢储备，但是并不损害诱导排卵反应，大于4cm的子宫内膜瘤切除后可以改善生育结局。复合手术治疗的使用包括子宫内膜瘤大部分切除，卵巢组织损害最小化，保护卵巢血管形成。骶前神经切除术（PSN）PSN是一个十分困难的手术，包括骶前神经部份切除。被认为是治疗骨盆痛、子宫内膜异位症或子宫腺肌病的方法之一，尤其对于强烈希望保留子宫的女性而言。虽然腹腔镜下子宫骶骨神经切除似乎没有任何好处，与传统腹腔镜术相比，PSN对于长期疼痛的控制有着很好的效果。子宫切除术子宫切除伴双侧输卵管、卵巢切除术（BSO）是治疗子宫内膜异位症的最终手术方法，复发风险极低。然而持续疼痛风险为10%-15%，3%-5%的患者存在疼痛恶化的风险。对于年轻女性，子宫切除术时需要考虑保留单侧或双侧卵巢，但是这些女性再次手术风险是进行BSO手术女性的6倍。对于生育后进行子宫切除/BSO的女性，需要将手术更年期风险列入考虑，包括对心血管系统和骨骼健康的危害。年轻女性需要进行激素疗法（HT）。基于一项