抗动脉粥样硬化作用从基础理论到临床实践

ACEI抗动脉粥样硬化作用 -从基础理论到临床实践 中国医学科学院 阜外心血管病医院 李 建 军 Unstable angina MI Stable angina Ischemic stroke/TIA Critical leg ischemia Intermitent claudication CV death ACS Atherosclerosis 动脉粥样硬化基本过程 RemodelingProgress Regression Clinincal Settings 1. 46%的男性、 53%的女性的死亡原因 2. 在 60%死亡中是主要或伴随原因 3. 冠心病死亡人数是第 2-8位死因的总和 4. 生命诞生即预示死于冠心病可能性为 47% 5. 消灭主要心血管疾病，人均寿命延长 7年 AHA. 2002 Heart and Stroke Statistical Update. 冠心病：美国第一杀手 心血管疾病死亡：心血管疾病死亡： 2000 WHO 17,00万 /年 死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的 1/3，排名第 一 位 80 分布在低中等收入国家 2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加 50 ，达 25,00万 /年 ， 19,00万 发生在 发展中国家 2000-2020 死因排序 心肌梗死 第 5位 第 1位 脑卒中 第 6位 第 4位 心血管疾病死亡率 北美、欧洲、澳大利亚 /新西兰 东欧、俄罗斯、中国、印度 心血管疾病死亡排序心血管疾病死亡排序 冠脉粥样硬化在青少年时已开始冠脉粥样硬化在青少年时已开始 IVUS 测量内膜厚度 :阈值 0.5 mm 年 龄 冠状动脉粥 样硬化发病 率 (%) 100 60 40 20 0 13-19 20-29 40-4930-39 50 17% 37% 60% 71% 85% 80 动脉粥样硬化发病学说 传统学说 脂质学说 免疫学说 损伤学说 单克隆学说 新 学 说 内皮功能紊乱学说 氧化应激成因学说 感染 /炎症成因学说 血管紧张素 II 血管增生 内皮功能障碍 血管收缩 粥样硬化 左室肥厚 心肌纤维化 细胞凋亡 重塑 醛固酮释放 肾小球硬化 血管紧张素 II: AS 的致病因子 NO 合酶受损 Ang II致动脉粥样硬化的机制 Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. IL-6 MCP-1 PDGF LOX-1 PAI-1 TF TGF- VCAM ICAM 脂质氧化 血栓形 成 炎症 增殖纤维化 黏附 内皮功能紊乱 Ang II ACE的分布 : 肾素 -血管紧张素系统 from Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993) R A S 循环中 (血浆 ) 局部 (组织 ) 10 % 90 % 急性和短期影响 心血管 / 肾脏 动态平衡 长期影响 局部 “器官适应 “ 非肾脏依赖性活化 生成血管紧张素 II 的系统 /器官 : 局部 肾素 -血管紧张素系统 组织 /器官 心脏 脑 肾 血管 动脉粥样硬化斑块 睾丸 子宫 肾上腺 细胞系统 (如 ) 肌细胞 神经元 系膜 ,肾小管 内皮 巨噬细胞 平滑肌 球状带细胞 rom Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993) NO 合酶受损 Ang II致动脉粥样硬化的机制 Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. IL-6 MCP-1 PDGF LOX-1 PAI-1 TF TGF- VCAM ICAM 血管紧张素 II 脂质氧化 血栓形 成 炎症 增殖纤维化 黏附 内皮功能紊乱 IL-6 MCP-1 PDGF Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. NO 合酶受损 LOX-1 PAI-1 TF TGF- VCAM ICAM 脂质氧化 血栓形成 增殖纤维化 内皮功能紊乱 黏附 血管紧张素 II Ang II致动脉粥样硬化的机制 炎症 炎症与动脉粥样硬化的发生 促炎 与 抗炎 失平衡 促 炎 抗 炎 Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:252-256. 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化炎 Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:100-102. 炎症 贯穿于动脉粥样硬化发生与发展 的 全部过程 ，并为 突出特征 炎症程度与 心血管事件的发生 有关 炎症与 血管介入治疗后的效果及并 发症 有关 Ang II启动血管的炎症反应 炎症因子水平高的人群高血压患病率增加 高血压靶器官损害与炎症因子水平有关 抗炎治疗可降低血压并减少高血压并发症 Is hypertension an inflammatory disease? Li J-J. Med Hypotheses 2005;64:236-240 Inflammation may be a bridge connecting hypertension and atherosclerosis. Li J-J. Med Hypotheses 2005;64:925-929. Hypertension Atherosclerosis ? Question 血管紧张素 II 氧化应激 细胞因子 粘附分子 生长因子 粒细胞 组织蛋白酶 G 肥大细胞 胃促胰酶 单核细胞 - ACE 炎 症 Ang II 导致血管炎症恶性循环导致血管炎症恶性循环 Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1053. 炎症 IL-6 MCP-1 PDGF Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. NO 合酶受损 LOX-1 PAI-1 TF TGF- VCAM ICAM 脂质氧化 血栓形成 增殖纤维化 内皮功能紊乱 细胞黏附 血管紧张素 II Ang II致动脉粥样硬化的机制 炎症 IL-6 MCP-1 PDGF Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. NO 合酶受损 LOX-1 PAI-1 TF TGF- VCAM ICAM 脂质氧化 血栓形成 增殖纤维化 内皮功能紊乱 黏附 血管紧张素 II Ang II致动脉粥样硬化的机制 炎症 IL-6 MCP-1 PDGF Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. NO 合酶受损 LOX-1 PAI-1 TF TGF- VCAM ICAM 脂质氧化 血栓形成 增殖纤维化 内皮功能紊乱 黏附 血管紧张素 II Ang II致动脉粥样硬化的机制 Ang 血管活性氧生成 血 管 炎 症 内皮功能障碍 （ NO利用） 致炎症基因表达 （ VCAM-1,MCP-1 ） LDL氧化 心血管事件 动脉粥样硬化发生与发展 Ang II, 炎症，动脉粥样硬化与心血管事件链 肽链 内切酶 血管舒张 抗增殖 无活性肽 Ang-(1-7) AT(1-7)受体 血管舒张 抗增殖 凋亡 AT1受体 血管紧张素原 肾素 Ang I Ang II AT2受体 AT3受体 AT4受体 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管完整性 PAI-1 ？ 血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF 无活性肽 激肽原 缓激肽 激肽释放酶 BK B2受体 ACE ACE Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI 抑 制 抑 制 ACEI同时干预 RAS和 KKS系统发挥保护作用 Ang-(1-7) 和缓激肽协同拮抗 Ang 作用 缓激肽 Ang-(1-7) 血管舒张 抗增殖 纤溶增强 抗氧化应激 Ang II 血管收缩 增殖 纤溶减弱 氧化应激 升高 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI: 增加 eNOS 活性 ,升高 NO Ferrari R et al. 0 1 2 3 4 2.5 3.5 2.4 2.9 3.3 正常组 n = 45 安慰剂 n = 44 安慰剂 n = 44 ACEI n = 43 ACEI n = 43 P 0.01* P 0.05 基线 1 年 人脐静脉内皮细胞 eNOS 活性 (pmol/min/ mg protein) 正常组 CAD患者 *与 基线相比 ACEI vs 安慰剂 ACEI减少氧化应激、降低炎症反应 20 名 2型糖尿病患者使用 ACEI治疗 6个月 Marketou ME et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45 (suppl A):396A. 基线 ACEI * P 0.05（ 与基线相比） TNF- IL-6脂质过氧化 3.3 2.0 0 1 2 3 4 2.9 1.8 370 264 0 100 200 300 400 mol/L pg/ml * * * HOPE: ACEI 降低左室质量、改善左室功能 5.31 2.9 1.93 0 2 4 68.21 7.86 3.534 0 5 10 左室收缩末期容积左室质量 Lonn E et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2200-6. 基线时，三组 LVEF均为 58% (mL) (g) P = 0.001P = 0.03 N = 446， 随访 4年 安慰剂 ACEI 2.5 mg ACEI 10 mg PAI-1释放 : ACEI与 ARB的效应不同 ACEI 10 mg 氯沙坦 100 mg 20 15 10 5 0 5 10 15 1 3 4 6 PAI-1 (ng/mL) Brown NJ et al. Hypertension 2002;40:859-65. P = 0.043, 药物与时间的交互作用 20名胰岛素抵抗、高血压患者治疗 6周 周 T-PA释放 : ACEI与 ARB的效应不同 Matsumoto T et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1373-9. *P 0.05 （ 与基线相比） 20 10 15 5 0.2 0 0 0.6 2.0 冠脉窦 tPA (ng/mL) 缓激肽 (g/min) ACEI 4 mg(n = 16) 氯沙坦 50 mg(n = 15) 对照 (n = 14) P 0.05* * * * * 25 动脉粥样硬化动物模型的研究证实：使 用 ACEI可减少动脉粥样硬化损伤进展 1 对人的研究证实： ACEI使人颈动脉斑 块减退 2 ACEI的抗动脉粥样硬化效应 : 临床和试验证据 1Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. 2Lonn E et al. Circulation. 2001:103;919-25. 血管紧张素 II导致 内皮功能紊乱 氧化应激 内皮功能紊乱 内皮素 儿茶酚胺 NO 局部介质 生长因子 细胞因子 基质 蛋白质水解 炎症 VCAM/ICAM 细胞因子 PAI-1, 血小板聚集 , 组织因子 血管收缩 血栓形成 炎症反应炎症反应 斑块破裂 血管损伤与重塑 临床事件 Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. 组织 ACE, Ang II 高血压患者：内皮功能紊乱严重影响预后 患者数 随访时间 (月 ) 无事件生存 从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系 0.0 0.2 0.4 0.6 1.0 内皮功能好 (n = 75) 内皮功能中 (n = 75) 内皮功能差 (n = 75) 225 164 132 73 52 41 27 10 - - - - - - - - - - - 0.8 12 24 4836 60 72 84 P = 0.0012 Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196. 0 10 20 30 40 50 46.5 40.5 32.9 34.0 32.1 31.9 Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291. ACEI与其他降压药对高血压患者 血管内皮功能作用的比较 高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47) 最大前臂 血流 (mL/min/100mL 组织） 血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组 ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01 阻滞剂组 P0.01 利尿剂组 P0.05 未治疗组 P0.01 2.8 2.4 2.0 1.6 1.2 0.8 0.4 0.0 -0.4 -0.8 -1.2 高组织亲和力 ACEI更好改善血管内皮功能 平均血流 介导舒张 （ %） 喹那普利 (20mg) 依那普利 (10mg) 氨氯地平 (5mg) *p0.02 Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A): 327A.1147-54 * BANFF 实验 : 血流介导血管扩张的绝对变化 氯沙坦 (50mg) ACEI Ang II 减少 缓激肽增加 Ang-(1-7)增加 NO 增加 ACEI抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 VSMC 收缩 VSMC 生长 VSMC 移动 血小板聚集 PAI-1 基质合成 t-PA 炎症 单核细胞粘附 Adapted from, Dzau VJ. et al. Drugs. 1994; 47 (suppt 4):1-13 ACEI在血浆和组织中的亲和力排序 血浆 喹那普利 洛汀新 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利 组织 洛汀新 喹那普利 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利 高 低 Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L 冠心病优化治疗可挽救更多生命 药 物 实际 应用 理想 应用 RRR 额外挽救生命 /年 ACE I 50% 80% 27% + 30 600 他汀类 50% 70% 23% + 27 600 抗血小板药 75% 90% 15% + 13 500 - 阻滞剂 75% 85% 21% + 12 600 RRR-相对危险度降低 HOPE,EUROPA,PEACE: 死亡 /再心梗 /中风事件联合分析 ACEI 对照组 OR (95% CI) P值 HOPE 14.0% 17.8% 0.76 (0.68,0.84) 0.0001 EUROP A 7.9% 9.8% 0.80 (0.70,0.90) 0.004 PEACE 9.5% 10.2% 0.93 (0.81,1.08) 0.33 总 计 10.