生存分析医学统计教学课件

生存分析 (Survival Analysis) 随访研究及统计分析 第二军医大学卫生统计学教研室第二军医大学卫生统计学教研室 孟孟 虹虹 1 本章内容 第一节 生存分析的基本概念 第二节 生存率的估计与生存曲线 * 第三节 生存曲线的 Log-rank检验 第四节 COX比例风险回归模型 * 第五节 寿命表 (不讲 ) *要求掌握概念、方法、用途。 2 概 述 临床上疗效、预后的评价常用疾病 的结局指标：如有效率、治愈率、 死亡率比较。对于短期内能明确治 疗效果的疾病是适用的。但对于远 期疗效，上述指标的评价不全面。 3 例 某病的疗效比较 治愈率 (%) 平均治愈时间 (月 ) 甲药 80 20 乙药 81 12 疗效除了应评价 “结局 ”的好坏，结局所经 历时间长短也是评价疗效重要的指标。 4 例 2： 两种方法对疾病的疗效 方法 治疗人数 生存人数 生存率 % 甲方法 100 20 20 乙方法 100 50 50 经 2检验 p 0.05，乙法预后优于甲法。 假定： 1.观察期间疾病的死亡率不随时间变化。 2.研究对象观察时间长度相等。 5 随访研究 随访研究 (follow-up study)是医学中常用前 瞻性研究 . 例 :两种方法肾移植病人术后肾的生存时间 和结局 (生存率 )比较 . 例 :不同方法对某病人 (癌症、反复发作疾病 ）生存时间 (缓解时间 )与结局 (生存率 )比较 . 该类数据通过随访得到，称为随访资料。 6 随访研究资料 当研究事件（ y）的结局是两分类数据 (发 生，不发生 )，并且结局与时间（ t）有关， 如同时收集事件发生的时间（ t）， 该类数据 称为随访资料，分析该数据的统计方法用生 存分析。 生存分析是将 “结局 ”与 “时间 ”两个因素结合 一起研究的统计分析方法。 7 一、随访数据概念 1.分析的变量（ y） 1） 结局事件： 指结局出现的特征，如疾病的死 亡、复发、发生 ( y=1或 0) 。 2）时间间隔变量 记为（ t） t=结局事件出现日期 事件的起始日期 （起始日期可规定 :如诊断、用药、手术日期等 ） , t的单位：可用年、月、周表示 第一节 生存分析的基本概念 8 2.截尾数据 观察过程中个体因其他原因未观察到明确的 结局， 称为截尾 或删失数据 （ censored data） 。 截尾 原因有： 失访， 退出研究，如其他原因死亡。 研究 时间结束，未出现结局事件。 截尾值 （ censored value）： 时间（ t） =截尾 事件日期 起始事件日期 记为 t+。（ 例： 10+月） 9 3.生存数据的特点 1）完全数据：研究对象在规定研究期间提供确 切的 “时间和结局 ”。 2）截尾数据 (t+) ：截尾数据虽然提供的信息不 完全，但提供了部分信息，如 t=10+年 9年 。 3）生存数据的结果变量（ Y ） 有两个： 时间（ t）值 ， t 0 结局状态（ y ） =“ 如死亡或截尾值 ” 10 二 资料的收集 （一）随访研究设计 1.明确研究对象的起始事件时间，如手术日期等 。 2.明确结局事件：如死亡或复发。 3.明确研究跨度时间：如 2000年至 2005年结束。 4.记录个体影响结果（ y） 的其他自变量。 11 例： 收集生存数据和影响预后的因素 。 某病不同药后随访记录（天） 预后因素 随访记录 病例 性别 处理 开始 终止 是否 生存 号 组 日期 日期 死亡 时间 1 1 A药 98/07/12 98/11/29 1 140 2 2 B药 98/07/01 98/12/29 1 160 3 1 A药 98/08/22 98/11/29 0 99 4 2 B药 98/10/20 98/11/25 车祸死亡 36 0 12 （ 二）随访的方式 1.全部观察对象同时接受不同处理（起点相同） 随访方式：多见于动物实验（见图 17-1， a） 2.观察对象在不同时间接受处理因素（起点不同 ） 随访方式：临床试验研究（见图 17-1， b） 13 起始事件时间 如给药 0 研究结 束时间 t O O 为 死亡 O 为截尾 动物实验随访数据（图 17-1， a） 14 90年 91年 92年 93年（研究结 束） 死亡 失访 死亡 一批病人不同时间进入研究的随访资料 起点 存活 起点 起点 起点 起点 存活 15 资料整理和记录 某人研究手术方法治疗 23位肾上腺肿瘤病人的 生存时间（月）如下： 1， 3， 5（ 3）， 6（ 3）， 7， 8， 10（ 2）， 14+， 17， 19+， 20+， 22+， 26+， 31+， 34， 34+， 44， 59 注 ： ( )括号内的数为相同时间点的人数 数据另一种记录 : 对象编号 生存时间 (t) 结局状态 (0为截尾值 ) 1 1 1 2 14 0 16 （ 三）生存分析主要研究的内容 1.统计描述： 计算不同时间点（ t） 的生存率 ，描述生存过程。 2.统计推断： 检验不同处理方式的生存过程 有无统计差别 . 3.自变量（ x）对生存时间（ t）的关系 ：影 响生存时间的危险因素分析 . 17 第二节 生存率的估计与生存曲线 （一）描述生存资料的几个指标 1.不同时间点生存率 2.生存曲线 3.中位生存时间 18 几个率概念 死亡率、死亡概率、生存概率、生存率 死亡率：表示在单位时间（年）内死亡发生 的频率（年平均死亡水平）。 19 死亡概率（ F）： 在某时间段 (t)开始存活的个体， 死于 (t+ t)该时段内的可能性。 生存概率（ pi=1-F）： 指某时间段开始存活的个体到该时间段结束 时仍存活的概率。 （ 17-1） 死亡概率、生存概率 20 生存率（ survival rate） 称为生存函数 记为 S（ t） S（ t） ：指观察对象从 起始事件 （如手术时间 为 0点） 开始 ，到 t时刻仍存活的概率。常用 n年 生存率表示。 时间 ti ， i=1， 2， 3n 假设数据是完全数据，计算见例 21 例 :某病病人术后生存率 生存 期初 死亡 生存 死亡 生存 生存率 人数 人数 人数 概率 概率 0， 1 100 10 90 0.1 0.9 0.90 1， 2 90 10 80 0.11 0.89 0.80 2， 3 80 20 60 0.25 0.75 0.60 22 生存时间数据分析时整理示意图 死亡 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 年 “t”表示从研究起点到结局出现时间 t 失访 失访 死亡 死亡 死亡 23 生存率 S（ t） 的概率乘法估计 S（ t）也称累计生存概率， t 时刻存活是 t 时刻之前一直生存的累积。 概率乘法原理计算 (359页 ) Pi 为某时间区间（ ti）的 生存概率。假定个 体在各时段生存是独立。 （公式 17-2） 24 2.生存曲线 ：（ survival curve） 指各时点（ t） 为横轴 ,生存率 S(t)为纵轴 ,连 接一起的曲线图。描述生存率在各时点 (t)的 变化过程。 3.半数生存期 （中位数生存时间） 即生存率为 0.5时对应的时间（ t），描述一 组数据平均生存时间。 注：生存时间（ t）是正偏态分布。 25 甲 手术 乙 手术 图 17-2 两种手术治疗方式术后病人生存曲线的比较 月 26 （二）生存率估计的统计方法 （非参数方法） 1.小样本数据生存率计算 *。 用 kaplan-Meier的乘积极限法（ product- limit method， PL法） 方法： 1）将生存时间 t由小到大排列。截尾值排在完 全数据后，例： 20， 20+ 2）列出 t时刻死亡数（ d） 3） 生存率估计用概率乘法原理 例： 17-1和表 17-1 27 例 17-1：某手术方法（甲法）治疗 23例肾 上腺肿瘤病人后生存情况（讲义 358页） 生存时间（ t， 月），其中 “+”者为截尾数据 1， 3， 5（ 3）， 6（ 3）， 7， 8， 10 （ 2） ， 14+， 17， 19+， 20+， 22+， 26+， 31+， 34， 34+， 44， 59 计算生存率 s（ t） 和生存曲线 28 表 17-1 甲种手术后病人生存率的计算方法 时间 (月 ) 死亡 期初 死亡 生存 生存率 ti 人数 人数 概率 概率 1 1 23 0.043 0.957 0.957 3 1 22 0.045 0.955 0.914 5 3 21 0.143 0.857 0.783 6 3 18 0.167 0.833 0.652 7 1 15 0.067 0.933 0. 609 8 1 14 0.071 0.929 0.565 10 2 13 0.154 0.846 0.478 14+ 0 11 0.000 1.000 0.478 29 表 17-1资料甲手术描述指标 (SPSS 软件 ) Survival Standard 95% Confidence Time error Interval Mean: 24.23 4.99 ( 14.44, 34.01 ) Median: 10.00 6.96 (.00, 23.63 ) 表 17-2资料乙手术描述指标 Survival Standard 95% Confidence Time Err Interval Mean 7.80 1.18 (5.50, 10.10 ) Median 6.00 2.98 (0.16, 11.84 ) 30 2.大样本资料的生存分析方法 寿命表法 （ Life-table method） 表 17-3 2418例男性心绞痛病人生存率情况 术后 死亡 截尾 期初 校正 生存 生存率 年数 人数 人数 人数 人数 概率 （ t+1） 0- 456 0 2418 2418 0.8114 0.8114 1- 226 39 1962 1942.5 0.8837 0.717 2- 152 22 1697 1686 0.9098 0.6524 校正人数 =1962-39/2=1942.5 例 17-3 31 寿命表法与 PL的区别 1.计算在 时间段的生存率。 如 0-1年、 1-2年， 时间段组距相等 。 2.寿命表方法计算死亡概率，用 校正观察人数计 算。 假定有截尾事件的人在各时间组内平均生 存为 1/2时间。 死亡概率 =某时间组内死亡人数 /校正观察人数 （校正观察人数 =期初观察人数截尾人数 /2） 32 第三节 生存曲线的统计检验 比较不同方法的生存率，常进行生存率曲线 间的比较。 方法：时序检验（ Log-Rank test），可对两组 或多组生存率曲线做比较 . 检验假设： H0： 两总体的生存率曲线相同 H1： 两总体的生存率曲线不同 =0.05，如 P， 拒绝 H0 33 Log-rank检验 检验统计量： 该 2服从自由度 =比较组数 1 Ai 为某组各时点实际死亡频数合计 . Ti 为某组各时点期望死亡频数合计 i 表示比较组， i=1， 2， k 组 34 Log-rank检验的基本思想 时间 甲法手术组 乙法手术组 合计 t T1i T2i 1 23 1 1.605 20 2 1.395 43 3 2 22 0 0.550 18 1 0.450 40 1 表 17-4部分数据， 365页 按 两组合计 死亡率计算 各组理论频 数 (T). 35 两组生存率曲线的检验 H0： s（ t1） = s（ t2） =组数 -1=2-1， p 0.01 结论 :两生存率曲线有统计差别 , 甲手术方法后生存 率高于乙法 . 36 甲 手术 乙 手术 图 17-2 两种手术治疗方式术后病人生存曲线的比较 月 37 第四节 COX比例风险回归模型 COX模型用于分析生存事件与多个危险因素 （ x） 的回归关系，以确定 X对预后的重要性 。 生存数据（ y） 的特殊性： 事件结局 y=1或 0，同时结局经历的时间（ t）。 有截尾数据。 不能单用时间（ t） 做多元线性回归或用结局做 Logistic回归。 38 一、 Cox模型的基本形式 h（ t， x）：风险函数（ hazard function） 表示具有某危险因素（ x） 的个体在 t 时刻 的死亡风险率。 公式 17-15 回归模型 39 Cox模型及参数的意义 h（ t， x） =h0（ t） exp（ x ） 方程由两部分组成： 1. h0（ t） ： 危险因素 X=0时，在 ti 时刻的基 础风险死亡率。 h0（ t）是 未知的。 2. exp（ x ） ： 危险因子的系数 假定 Exp（ X） 与 t 变化无关的风险因子 40 h（ t,x） 0 1.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 2 3 4 时间 t 死亡风险率 比例风险率函数示意图 假定在任何时刻 t， 死亡风险的比值是不变的。 41 COX回归模型又称为比例风险率模型 （ proportion hazard model， PH） 模型的另一表达方式 或 42 COX回归系数 的含义 某风险函数 表示有危险因素 (x=1) 与无危险因素 (x=0)的个 体相比，两组死亡率相对危险度的对数值。 43 相对危险度（ Relative risk ， RR） RR： 指暴露于某种危险因素观察对象的发病（ 死亡）率（ P1） 与无暴露因素组观察对象发 病（死亡）率（ P0） 的比值。 RR 1说明有暴露因素存在，发生疾病危险性 相对于对照组的倍数，反映暴露因素与疾病 的关联（因果）关系。 常用于前瞻性或队列 研究。 44 COX模型回归系数（ ）在医学中的 意义 h（ t， x） =h0（ t） exp（ x ） 反映某 X与死亡风险的关系 =0， 表示某因素（ X） 与死亡风险无关。 0，是死亡的危险因素。 0， 是死亡保护因素。 如有某危险因 素 =1,无 =0 45 i 表示其他因素固定（不变）后，个 体有某有协变量（ Xi=1） 与（ X=0）相比 ，死亡风险率相对危险度的对数值，或 Xi 每增加一个单位，死亡风险增加 i。 多因素 Cox回归模型 i的概念 46 例 368页 探讨胃癌患者的预后因素 ： 比较胃癌患者用不同方法后，对其生存时间 的预后因素分析，其中 X1（手术 =1，否 =0 ）、 X2（放射治疗 =1，否 =0 ）。 数据记录和整理： 患者编号 X1 X2 生存时间 t 截尾 * 1 1 0 20 1 2 0 1 15 0 * 死亡 =1， 截尾 =0 47 得 COX模型： 48 1的含义：做手术者的死亡风险是不做手术者的 69.7% 。 1的含义 ：控制其他因素后（放射因素）， 做 手术与不手术者相比，死亡风险的相对危险度 。 X1（手术 =1，否 =0） 49 含义：两个方法都治疗的病人的死亡风险 是不治疗病人的 50% 。 如 病人甲（ X1=1， X2=1）与 病人乙 （ X1=0， X2=0）相比。 50 二 .COX模型的参数估计与假设检验 （讲义 368-371页） 1.回归系数（ i ） 的估计 i采用最大似然法估计似然函数得到。 2.回归系数（ i） 的检验 似然比函数和 wald检验。 （不需要掌握） 51 三 因素的筛选和最佳模型的建立 （讲义 371页） 采用逐步回归法筛选有统计意义的变量 逐步回归检验水准 : 进入方程的检验水准为 0.05或 0.10 变量保留在方程的水准为 0.1或 0.15 以上计算在统计软件（ SAS、 SPSS等）均可 完成。 52 四、 COX回归方程在生存分析中 的主要应用 1.筛选对死亡风险预后的危险因素 估计危险因素 (x)的回归系数（ ），得到相 对危险度（ RR）和可信区间。 2. 校正混杂因素，评价实验处理的效应 例讲义 探讨胃癌患者的预后因素 3.计算预后指数（ PI）， 对个体预后风险做评 价。 （ 17-28） 53 五 应用实例 例 17-5 探讨 63例恶性肿瘤患者的预后 变量名 变量 量化值 X1 年龄 岁 X2 性别 男 1，女 2 X3 组织学类型 高分化 1，低分化 2 X4 治疗方式 传统 1，新方法 2 X5 淋巴节是否转移 是 1 否 2 X6 肿瘤浸润程度 突破浆膜 1 无 2 Y 结局 死亡 0 截尾 1 t 生存时间 月 54 数据录入格式 63例恶性肿瘤患者的生存时间（ t，月） 与预后因素 患者 序号 X1 X2 X3 X4 X5 X6 t y 1 54 0 0 0 1 0 52 1 2 57 0 1 1 0 0 51 1 3 58 0 0 1 1 1 35 0 4 43 1 1 0 1 0 103 1 Y为结局，死亡 =0，截尾 =1 检验水准 :进入水准为 0.05,剔除方程水准为 0.06 55 采用逐步回归计算 表 17-7 COX模型筛选危险因素 变量 Sb p RR 95% 可信区间 X4 1.761 0.547 0.0013 5.822 1.98 17.03 X5 0.931 0.444 0.0362 2.538 1.06 6.06 X4： 传统法 =1, 新法 =0, X5淋巴节转移 =1, 未转移 =0 COX模型表达 h（ t， x） =h0（ t） exp（ 1.761X4+0.931X5） 结论 :传统法和淋巴节转移是影响肿瘤生存的 不利因素 . 56 例 : 探讨胃癌患者的预后因素 得 COX模型： x1=手术 , x2=放疗 结论 :手术效果优于放疗 . 问 :两种方法何者效果更好 ? 57 例：肺癌病人生存时间与有关因素的分析 记录 75例肺癌病人的生存时间（月）和 18个可 能与预后有关的因素 年龄、性别、得分、类型、分化、分期、淋巴 结侵犯、 CEA、 P53、 P16、 放疗、化疗、 手术等 分析目的： 1.筛选出与预后有关的主要危险因子 2.对个体预后危险性进行评价 58 COX回归模型结果（逐步回归法 ） B SE Wald B Sig. Exp(B) 年龄 .064 .017 13.89 0.77 .000 1.066 性别 -.833 .425 3.839 -0.35 .040 .435 分期 .266 .14