原发性免疫缺陷病7版PPT课件

原发性免疫缺陷病 primary immunodeficiency (PID) 天津医科大学第二医院儿科 刘长山,1,免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺陷病(PID),内 容,2,免疫基础理论,免疫的本质免疫系统的组成免疫反应,3,免疫基础理论,免疫的本质：识别自身，排除异己,抗 感 染,清除衰老、死亡和损伤细胞维持自身稳定,识别、清除突变细胞免疫监视功能,4,免疫基础理论,免疫的本质免疫系统的组成免疫反应,5,免疫基础理论,免疫系统的组成,免疫器官,免疫细胞,免疫分子,6,周围 脾淋巴结 黏膜免疫系统皮肤免疫系统,免疫器官 immune organs,中枢 胸腺 骨髓,T、B淋巴细胞分化成熟的场所,成熟T、B淋巴细胞定居、免疫应答的场所,7,免疫细胞 immune cells,造血干细胞 hemopoietic stem cells (HSC, polyergic stem cells)淋巴细胞系单核细胞系其他免疫细胞,8,SC,SL,CFU,ProB,PreB,M,PMN,Plet,RBC,CD4+,CD8+,PT,TH2,TH1,T,B,B,B,B,plasma,plasma,plasma,plasma,BM,THYMUS,Epi,CD3+,CTL,?,IgM,IgG,IgA,IgE,IgM,IgG,IgA,IgE,IFN-,IL-2,IL-4,5,6,8,9,10,13,免疫细胞的种类和发育,EPO,PT生成素,GM-CFU,G-CFU,M-CFU,胸腺素,IgM,IgG,IgA,IgM,IgM,9,免疫分子 immune molecules,膜型TCR（T细胞抗原识别受体）BCRCD分子（簇分化抗原）MHC（主要组织相容抗原复合物）分子及其它受体,分泌型Ig（免疫球蛋白）补体 complements细胞因子cytokines趋化因子chemokines,10,免疫基础理论,免疫的本质免疫系统的组成免疫反应,11,免疫反应,免疫反应 :免疫细胞对抗原分子的识别、活 化、发生效应的过程。免疫反应类型特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）。,12,免疫反应,免疫反应过程分四个阶段：抗原呈递APC (DC,M)淋巴细胞增殖 诱导TH0向TH1、TH2、TH3及 Tr1分化。免疫效应 细胞免疫 体液免疫 补体 PMN淋巴细胞凋亡(apoptosis),13,抗原提呈,14,T、B细胞的相互作用,15,免疫反应,Ag,M,TH1,CTL,NK,TH0,IL-12,IL-18,IL-1,IL-2,IFN,ADCC,B,IL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17,Ab,免疫复合物,活化补体,TH2,IL-1,IL-10IL-4,PMN,炎症因子,炎症反应,IL-1，IL-6，TNF,Tr1,TH3,16,宿主免疫反应,抗原提呈 淋巴细胞增殖 清除抗原 淋巴细胞凋亡 恢复正常,M,Pathogen,淋巴细胞凋亡,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,M,Pathogen,记忆T细胞,17,免疫反应,异常免疫反应免疫功能亢进：炎症性、过敏性和自身 免疫性疾病。免疫功能低下：免疫缺陷病和肿瘤。,18,免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病的目的： 保证适当的免疫反应，以清除抗原。 阻止过分的炎症反应,免疫反应,19,免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺陷病(PID),内 容,20,小儿免疫系统发育和特点,胚胎早期 开始发生、发育出生时 基本成熟婴幼儿 生理性免疫功能低下年龄增长 逐渐达成人水平,21,22,T细胞和细胞因子数量 成熟T细胞占外周血淋巴细胞的80%，暂时性功能 低下,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关。表型和功能 脐血(初始、记忆），新生儿（配体）TH亚群 新生儿TH2较TH1占优细胞因子 新生儿低，随抗原刺激逐渐增高 TNF ,GM-CSF;IFN-, IL-4,IL-10 NK和ADCC 新生儿活性和功能低 NK-CD56, ADCC,小儿免疫系统发育和特点,23,小儿免疫系统发育及特点,B淋巴细胞及免疫球蛋白B细胞足月新生儿B细胞数量略高于成人TH细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的 B细胞5岁时达成人水平免疫球蛋白（Ig）分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类,24,小儿免疫系统发育及特点,IgG唯一能通过胎盘的Ig来自母亲的IgG在6个月时消失， 3个月后自身合 成的逐渐增多出生后34个月最低，810岁接近成人水平正常IgG1 （针对蛋白质抗原，包括细菌、病毒、 外毒素) 占70%,IgG2(针对多糖抗原)占20%。抗Rh常发生在IgG1和IgG2。 IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染。,25,14 12 10 8 6 4 2,g / L,0.6,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms,Maternal IgG,Total IgG,Baby IgG,生后9月内血清IgG动态变化,26,小儿免疫系统发育及特点,IgM个体发育最早的免疫球蛋白不能通过胎盘,生儿脐血IgM过高提示宫内感染出生后34月为成人的50%，1岁时为75%，于68岁达成人水平。IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染,27,小儿免疫系统发育及特点,IgA不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出,IgD、IgE 不通过胎盘,含量极低，IgE与型变态反应有关,28,g / L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的个体发育,29,小儿免疫系统发育及特点,单核/巨噬细胞 , 树突状细胞 (APC)由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差。,中性粒细胞 数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细 胞减少。 功能暂时性低下，易发生化脓性感染。,30,补体系统 不能通过胎盘，胎儿期已合成。 新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人。,小儿免疫系统发育及特点,31,免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺陷病(PID),内 容,32,免疫缺陷病 immunodeficiency,概念 免疫器官、细胞、分子等存在缺陷；免疫应答障碍；导致的一或多种免疫功能缺损的病症。临床特征 （共有表现） 抗感染 反复而严重感染 自身稳定 自身免疫性疾病 免疫监视 恶性肿瘤,33,原发性免疫缺陷病（PID）,定义 PID是一组与遗传有关、即由相关基因突变或缺失所致的疾病，常在婴幼儿或儿童期发病。 发病率约为1/10000。继发性免疫缺陷病（SID） 是出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病状态所致。因其程度较轻，又称免疫功能低下。由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所致者，称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。,34,（一）病因和发病机制 多因素所致已知的有 1 遗传因素 2 宫内因素生化酶缺陷目前从免疫病损探讨,35,T细胞/B细胞联合缺陷,补体缺陷,吞噬细胞缺陷,2%,50%,20%,10%,18%,抗体缺陷,（二）发病率,T细胞缺陷,注：不包括无症状的选择性IgA缺乏病,36,（三）临床表现,37,（三）临床表现,38,1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷 X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病） 选择性IgA缺乏症2.联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（SCID）3.伴其他典型表现的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺发育不全(DiGeorge综合征)4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病(CGD),几种常见的免疫缺陷病,39,抗体缺陷病,40,1.X连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinaemia) （XLA，Bruton 病） 以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PID，XL Xq21.3-22, btk基因突变 btk：Bruton酪氨酸激酶前B细胞不能发育为成熟B细胞,抗体缺陷病,41,临床特点： 男孩发病 生后412个月开始出现反复、严重的细菌感染 疫苗病 易发生过敏性和自身免疫性疾病 免疫器官发育查 外周血成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如 血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低 同族血凝素缺如 不能产生特异性抗体,1.X连锁无丙种球蛋白血症,抗体缺陷病,42,2.选择性IgA缺乏症发病率：我国0.24AD/AR遗传男女都可发生B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍 输全血、血液制品、IVIG出现过敏 50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病预后大多较好,抗体缺陷病,43,联合免疫缺陷病,严重联合免疫缺陷病（SCID）AR/X连锁遗传发病早，病情重，常于12岁内死亡临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染可发生致死性疫苗病处于GVHR （graft versus host reaction）高危状态全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查外周血T、B细胞数量均显著降低血清Ig水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能,44,伴其他典型表现的免疫缺陷病,1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （Wiskott-Aldrich syndrome, WAS）X-连锁隐性遗传（Xp11.22)WASP基因突变发病率：1/10万1/20万临床表现出血倾向 湿疹感染 其他实验室检查B细胞数量增多，T细胞数量明显减少IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少,体积小,45,2.胸腺发育不全(DiGeorge syndrome)多为散发，也可呈AD遗传咽腭弓复合畸形胸腺发育不全低毒力、机会性病原体感染易发生GVHR（graft versus host reaction）低钙血症：不易纠正的低钙抽搐先天性心脏病面部畸形T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常胸片胸腺影消失,伴其他典型表现的免疫缺陷病,46,胸腺发育不全特殊面容,面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全,47,慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease, CGD) AR/XL，发病率1/25万 吞噬细胞还原型辅酶II (DAPDH)氧化酶缺 陷，不能杀灭被吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染， 并在反复感染部位形成肉芽肿 淋巴结肿大、肉芽肿形成 硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率1%,吞噬功能缺陷,48,大多为AR，少数AD，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病C3缺陷与抗体缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎,补体缺陷,49,（四）实验室检查,1.T细胞检测外周血淋巴细胞计数 1.5109/L提示，且体积小，提示T细胞减少迟发皮肤超敏反应代表TH1细胞功能应同时进行5种以上抗原皮试T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8）,50,（四）实验室检查,2. B细胞检测血清Ig量测定 总Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷抗体检测天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM）ASO、嗜异凝集素： （ IgG ）抗体反应（白喉/破伤风疫苗）B细胞计数（CD19、CD20）,51,（四）实验室检查,3. 吞噬作用检测外周血象中性粒细胞计数1.0109/L,中性粒细胞减少症。NBT还原试验 4. 补体检测血清C3含量测定总补体溶血力（CH50）测定,52,53,（五）诊断,54,（五）诊断,病史感染史发病年龄过去史：疫苗病 脐带脱落延迟 GVH其他临床特征家族史：家谱调查,体检和X线皮肤淋巴结、扁桃体、肝脾毛细血管扩张先天畸形X线：胸腺,55,（六）治疗,一般治疗 预防和治疗感染保护性隔离预防用药用杀菌剂,疗程和剂量大心理支持鼓励正常的学习和生活严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVH选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品,56,（六）治疗 替代治疗 静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：有低IgG血症者。高效价免疫血清球蛋白(SIG)：乙肝，水痘-带状疱疹，破伤风，狂