ITP的规范化诊治PPT参考幻灯片

1、原发免疫性血小板减少症 规范化诊治 （Primary Immune Thrombocytopenic, ITP）,,北京大学血液病研究所,1,病历摘要,姓 名 白 性 别：女 年 龄： 27岁 籍 贯：北京 就诊时间：2006年8月 主 诉：四肢紫癜2周，间断鼻衄3天，加重1天 现病史：2周前患者无明显诱因四肢散在少许出 血点，1周前出现鼻衄，出血量约2-5ml/次， 可自行止血。四肢瘀斑出现，社区医院查血 小板计数减少（不详） 既往史：否认遗传性出血病史，否认药物毒物接触 史， 否认风湿病等病史,-病历分享,2,查 体 T 36.1 P 81/min R

2、20/min Bp 110/60mmHg 舌下及左颊部可见小血泡，鼻腔陈旧性血迹，右上肢紫癜散在分布，左大腿内侧大片瘀斑，肝脾未触及 辅助检查 血常规：WBC 6.7109/l，Hb 112g/l，Plt 2109/l (2次) 血凝分析：（-）,-病历分享,3,1.患者尚需完善哪些检查？ 2.初步临床诊断？ 3.是否需要住院治疗,问题一,-病历分享,4,1 血涂片分类 血小板数量少，未见巨大血小板和畸形血小板 2 骨髓细胞形态学 增生III级，巨核细胞267只，颗粒型261只，产板型3只，裸核型3只。结论：巨核细胞成熟障碍 3 风湿系列检查 狼疮5项（-）; 免疫8项（-）; 抗心磷脂抗体(

3、-) 4 甲状腺功能 (-) 5 病毒检测：抗HCV（-）,HCV-RNA-PCR（-）,抗HIV（-） 6 腹部B超：肝脾无肿大,辅助检查,您认为尚需完善哪些检查？,-病历分享,5,1 初步诊断 原发性免疫性血小板减少症（ITP） 2 请给出TIP的分期 新诊断ITP 持续性ITP 慢性ITP 重症ITP,请您确定诊断及治疗策略,问题二,-病历分享,6, 告知病情 输注血小板悬液，监测血小板计数 及出血表现 甲强龙 1000mg ivgtt st IVIg 25g/d5d,急重症ITP治疗原则,7,治疗后PLT动态变化趋势,-病历分享,8,1. 完全反应(CR) 2. 有效(R) 3. 无效

4、(NR),请您做出ITP治疗后疗效评估,疗效判断标准,9,请您给出维持治疗方案,1 强的松 60mg QD 4周 血小板计数稳定后 2 强的松 每1-2周减5mg，至5-10mg/d 维持3-6（张经验：至10-15）,问题三,-病历分享,10,1. 患者妊娠9W+ 2. 血小板计数下降，Plt 5-13109/l（3次） 3. 如何终止妊娠,ITP复发后诊治,问题四,-病历分享,11,1. 甲强龙 80mg iv小壶 QD8d 强的松 60mg15d 2. 静丙球 20g ivgtt QD 5天,治 疗,疗效评估 PLT 13-22109/L,瘀斑，肘部穿刺部位出血不易止,-病历分享,12,

5、ITP二线治疗,1 Cyclosporin A 200mg/d（3mg/kg/d ) 血浓度 100-200 ng/mL 2 强的松减量,疗效评估（14天后） PLT逐渐升高 63-71109/L 终止妊娠：手术顺利,-病历分享,13,随 访,-病历分享,随访 2006.9-至今，上班工作，一般情况好,14,ITP是一种免疫介导的血小板减少综合征，出现持续 性血小板减少 1 约占出血性疾病总数的30 2 成人发病率约为510/10万/年 3 育龄期女性发病率男性 4 60岁以上是高发群体 5 皮肤粘膜出血为主，出血风险随年龄而增加。,Br J Haematol. 2003,120(4):574

6、-96,第一部分 ITP的概念,15,重命名 “ITP” “Immune ThrombocytoPenia” (免疫性血小板减少症) “immune(免疫性)”强调由免疫介导而发病 避免使用 “idiopathic(特发性)” “purpura(紫癜)” -（许多患者仅有血小板减少，并无出血体征） ITP-Immune/ idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP -命名更新,Rodeghiero F, Blood 2009 12;113(11):2386-93 Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186,16,自身抗体

7、致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过渡破坏 新观点 体液免疫：自身抗体介导的巨核细胞数量和质量异常细胞免疫：细胞毒T细胞直接溶解血小板,ITP发病机制,Nat Med.2003;9(9):1123-1124.,17,1至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常 2脾脏一般不增大 3骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍 4须排除其它继发性血小板减少症,ITP的诊断（2010年）,“ITP诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓学 云南腾冲，2010 ）,ITP诊断,18,ITP的诊断依据,Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186,IT

8、P诊断,19,病 史 -ITP鉴别诊断的重要部分,Br J Haematol. 2003; 120(4):574-596. Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186,20,假性血小板减少 自身免疫性疾病 药物诱导的血小板减少 淋巴系统增殖性疾病 骨髓增生异常（AA和MDS） 恶性血液病 慢性肝病脾功能亢进 血小板消耗性减少 妊娠血小板减少 甲状腺疾病 感染等所致的继发性血小板减少,规范化诊断临床排除性诊断,Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186 ITP诊断治疗专家共识（云南腾冲，2010）,ITP诊断,21,假性

9、血小板减少(EDTA依赖的血小板聚集) 遗传性血小板减少 微血管病性溶血 白血病 其他恶性肿瘤相关的血小板减少,规范化诊断外周血涂片镜检,Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186 ITP诊断治疗专家共识（云南腾冲，2010）,ITP诊断,22,（1）血小板膜抗原特异性自身抗体检测（ MAIPA法） 高提示ITP 抗GPb/a特异性高 鉴别：免疫性与非免疫性血小板减少 （2）血小板生成素（TPO） 鉴别：血小板生成减少（TPO升高-AA和MDS ） 血小板破坏增加（TPO正常ITP),规范化诊断ITP特殊检查,ITP诊断,23,幽门螺杆菌检测（Helico

10、bacter pylori testing）1 儿童不作为常规检查 2 难治性ITP-序贯性抗生素治疗患者症状好转 丙肝和HIV检测 （HIV and HCV testing） 1 两者均与ITP发病有关 2 控制感染能使血液学缓解,规范化诊断感染检查,ITP诊断,24,淋巴结肿大 提示淋巴系统增殖性疾病 脾脏肿大 除外ITP诊断的证据,规范化诊断体格检查,提 示 患者存在脾脏肿大，应首先考虑其他 疾病，而不是ITP,ITP诊断,25,自身免疫性疾病 (SLE等) 抗磷脂综合征（约占40%） B细胞肿瘤 免疫性甲状腺疾病（约占14%） 低丙种球蛋白血症,：,规范化诊断自身抗体检测,J Thro

11、mb Haemost. 2006;4(11):2377-2383. J Pediatr. 2003;143(5):605-608. Clin Appl Thromb Hemost. 2002;8(1):73-76.,26,骨髓检查ITP临床诊断的符合率极高 建 议-MDS在我国患病年龄偏低，建议骨 髓细胞学检查 欧美指南： 1 仅对60岁以上 2 临床症状不典型 3 考虑做脾切除,规范化诊断骨髓细胞学检查,Br J Haematol. 2003,120(4):574-96,ITP诊断,27,1 新诊断的ITP 指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者 2 慢性ITP 指血小板减少持续超过12个

12、月的所有患者 3 难治性ITP 脾切除后无效或者复发； 需要（如肾上腺皮质激素）治疗以降低出血的危险 除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITP 4 重症ITP 血小板计数低于10109/L，有3处以上出血。,ITP的分期（新标准）,Blood 2009 12;113(11):2386-93,ITP诊断,28,治疗目的 防止严重出血，降低病死率，而不是使患者的血小板计数达到正常 预 后 大部分ITP患者的预后良好，极少病人需要住院治疗，ITP患者的死亡率与正常人群间无显著差异,第二部分 ITP规范化治疗,Br J Haematol. 2003;122(6):966-974. Prov

13、an D, et al. blood,2010 115: 168-186,ITP治疗,29, 成人ITP患者血小板30109/L，无出 血表现，且不从事增加出血危险的工作或活 动，不予治疗，只观察和随访 若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如 何，都应该积极治疗,Who should be treated?,Eur J Haematol.2006;76(5):427-431.,30, 年龄和患病时间，年龄增加和患病时间延长 血小板功能缺陷； 凝血因子缺陷 未被控制的高血压 外科手术或外伤 感染 服用阿司匹林、非甾体类及华法林等,治疗方案及原则,J Thromb Thrombolysis.

14、2007;24(2):163-168 Am J Hematol. 2004; 76(3):205-213 Br J Haematol. 2003; 120(4):574-596. .,-增加出血风险因素,31,1完全反应(CR) 治疗后血小板数100109/L且没有出血。 2有效(R) 治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两 倍，且没有出血 3无效(NR) 治疗后血小板数 30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。 在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天,ITP疗效判断,“ITP诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓学 云南腾冲

15、，2010 ）,32,ITP的分层治疗策略,J Thromb Haemost. 2006;4(11):2377-2383 Thromb Haemost. 2008;99(1):4-13. Eur J Haematol. 2003;70(4):251-252.,33,1 剂量 0.5 to 2 mg/kg/d， 2-4 周 稳定后剂量逐渐减少到5mg10mg/d维持3月6月 2 反应率 70%-80% of patients respond initially 3 起效时间 Several days to several weeks 泼尼松治疗无效标准 泼尼松治疗4周，无反应，应迅速减量至停用,

16、一线治疗（1） （First-line treatment）,ITP治疗,泼尼松（龙） （Prednis(ol)one）,J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-168,34,1 剂量和疗程（ treatment strategy ） 40 mg daily for 4 d every 2-4 wk for 1-4 cycles 2 反应率（ response rate） Up to 90% of patients respond initially 3 起效时间（time to response ） Several days to several week

17、s,地塞米松（Dexamethasone）,ITP治疗,一线治疗（2） （First-line treatment）,Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186 Blood. 2009;113(11):2386-2393.,35,注意,感染骨质疏松 股骨头坏死（二膦酸盐预防治疗） 高血压 糖尿病 急性胃粘膜病变 HBV DNA复制水平较高禁用糖皮质激素,糖皮质激素长期应用副反应,Semin Hematol. 2007;44(4 suppl 5):S24-S34.,36,一线治疗（3） （First-line treatment）,静脉丙种球蛋白（IVIg

18、）,ITP治疗,适应症 ITP的紧急治疗 不能耐受肾上腺糖皮质激素或者拟行脾切除前准备 合并妊娠或分娩前 部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥疗效之前 用法 1 剂量和疗程 0.4 g/kg/d for 5 d or 1 g/kg/d for 1-2 d 2 反应率 80% 3 起效时间 many respond in 24 h， typically 2-4 d,37,ITP一线治疗一览表,Semin Hematol. 2007;44(4 suppl 5):S24-S34.,ITP治疗,38,1 概念： 重度ITP血小板10 x109L+临床脏器活动性出血： 胃肠道，泌尿生殖道，中枢神经系

19、统(CNS)等 2 治疗 一般治疗 停抑制血小板的药物 控制高血压 局部加压止血 控制月经过多 纤溶抑制剂（如6-氨基已酸）等 止血治疗 IVIg1.0 g/( kgd)23天和/或甲强龙(1.0 g/d3天) 血小板悬液+IVIg +强的松 rhFa 诺其 7400元x3,ITP急症处理 （Emergency treatments）,ITP治疗,Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186,39,血小板数的参考安全值,口腔科检查 10109/L 拔牙或补牙 30109/L 小手术 50109/L 大手术 80109/L 自然分娩 50109/L 剖腹产 8

20、0109/L 硬膜外麻 80109/L,Blood. 2009;113(11):2386-2393. Nat Med.2003;9(9):1123-1124. Blood. 2004;103(4):1364-1369.,ITP治疗,40,抗-Rh（D）免疫球蛋白,适应证 与IVIG相同 推荐剂量 25g50g/kg，1天或分2天静注 注 意 仅用ITP患者脾切除前 对脾切除术后复发的ITP患者疗效差 升血小板作用较慢 无免疫抑制作用 疗效维持时间短，多在4周内，需维持治疗 Rh阴性患者无效,ITP治疗,41,ITP的二线治疗选择,J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2

21、):163-168 Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186 .,ITP治疗,42,激素治疗无效 需较高剂量泼尼松，维持量大于30 mg/d 才能维持安全血小板计数 有糖皮质激素的禁忌症： 年龄小于16岁 妊娠早期 因其它疾病不能手术 疗 效 有效率7090 长期完全缓解4560,脾切除适应症,ITP的二线治疗,-脾切除,ITP治疗,Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-1638.,43,ITP脾切除后随访结果,Eur J Haematol 2006: 77: 6166,CR= 59% partial remission

22、(PR） =19% CR+PR = 78%,44, 硫唑嘌呤（ Azathioprine） 常用剂量为100mg150 mg/d，分23次口服，根据患者白细胞计数调整剂量。 环孢素A（ Cyclosporin A ） 常用剂量为5mg/(kgd), 分二次口服，根据血药浓度调整剂量 达那唑（ Danazol） 常用剂量为400mg800mg/d，分23次口服，起效慢，需持续使用3月6月。与肾上腺糖皮质激素联合，可减少肾上腺糖皮质激素用量， 对月经过多者尤为适用,-药物治疗,ITP的二线治疗（1）,ITP治疗,Blood. 2001;97(9):2549-2554.,45, 抗CD20单克隆抗体

23、（Rituximab） 剂 量：375 mg/m2，静脉滴注，每周1次，共4次 起 效 48周内 或100mg静脉滴注，每周一次，共四次 TPO 受体激动剂 血小板生成素拟肽 romiplostim（Nplate，AMG531） 重组TPO 剂量1.0mg/(kgd)14天 国内难治性ITP患者 副作用轻微，患者可耐受,ITP的二线治疗（2）,J Thromb Haemost. 2003;1(3):485-491.,-药物治疗,ITP治疗,46,长春新碱（VCR） 剂量： 1.4 mg/m2（Max 2 mg）,每周1次，共36次 长春花碱酰胺（VDS） 剂量： 4mg每周一次，缓慢静滴，共3

24、6次 副作用 周围神经炎、脱发和白细胞减少等,ITP的二线治疗（3）,ITP治疗,J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-168.,47,标准剂量美罗华治疗难治性ITP,48,低剂量美罗华(100 mg iv 1/周4周)治疗 ITP,Zaja et al. Haematologica. 2008;93:930-3.,结论： 低剂量rituximab 治疗ITP 标准剂量rituximab的疗效相似，起效稍慢,ITP治疗,49,Eleven month cumulative RFS and TFS probabilities were 64% and 78%

25、 respectively.,Haematologica. 2008;93:930-3.,ITP治疗,低剂量美罗华治疗后随访,50,ITP的治疗选择总结,Eur J Haematol.2006;76(5):427-431.,ITP治疗,51,难治性ITP的治疗 (Patients failing first- and second-line therapies),糖皮质激素、IVIg、抗-Rh（D）治疗和脾切除无效（包括不适合或不愿意脾切除的患者），以维持安全的血小板水平 治 疗 环磷酰胺 联合化疗 吗替麦考吩酯（骁悉） Campath-1H、HSCT等,ITP治疗,难治性ITP,Lancet

26、. 2001;358(9299):2122-2125. Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186,52,一和二线治疗失败的ITP患者,53,定 义 妊娠前无血小板减少的病史, 妊娠期首次发现血小板 计数低于正常值( 100 109/ L) 特 点 多于妊娠中晚期发病 无明显出血表现及病史 产后血小板多在212周恢复正常 新生儿不发生血小板减少和出血,妊娠合并血小板减少症 (gestational thrombocytopenia ,GT pregnancy associated thrombocytopenia , PAT),Blood. 2004;10

27、3(2):500-506.,54,妊娠合并血小板减少症的原因（Causes of Thrombocytopenia in Pregnancy）,Pregnancy-specific Increased destruction: Gestational Preeclampsia HELLP Acute Fatty Liver of Pregnancy Disseminated intravascular coagulopathy,Non-pregnancy-specific Increased destruction: Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) Microangiopathies: TTP, HUS, DIC SLE, Antiphospholipid syndrome Drug-induced Viral infections: HIV, HCV, EBV, CMV Hypersplenism Decreased production: Bone Marrow Disease Nutritional deficiency Liver disease Congenital thrombocytopenia,55,出现轻微无症状的血小板减少 无血小板减少的既往史 出现于妊娠晚期 (第3个3月) 与新生儿血小板减少无关 分