第九章 心血管.ppt

1、第九章 心血管系统药物,心脑血管疾病是发达国家人群的第一死因,也是中国人病死的首位原因. 治疗和预防心脑血管疾病的药物种类繁多. 冠心病、脑卒中或脑栓塞等疾病的治疗. 高血压、心律不齐、心衰、心绞痛等症状及高血脂、动脉粥样硬化等病因的预防.,1. 降血脂药,血脂(Blood-Lipid): 血浆和血清中的脂质 胆固醇、胆固醇酯 、甘油三酯、磷脂 及它们与血浆中的蛋白结合为载脂蛋白 可溶性的脂蛋白 载脂蛋白(CM 、VLDL、 LDL、 HDL),高血脂症,血浆中的各种血脂需有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡， 若比例失调，表示脂质代谢紊乱。 高血脂症: VLDL、LDL 增高 胆固醇 230m

2、g/100ml血浆 甘油三酯 140mg/100ml血浆 HDL低，也易发生动脉粥样硬化(HDL起运转胆固醇的作用),动脉粥样硬化,血脂长期过高，血脂及其分解产物逐渐沉积在血管壁上，导致细胞和组织增生，出血、血栓形成或钙质沉着 动脉内积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化 使动脉血管增厚变硬，弹性降低，管腔变窄，最终引发所支配的器官组织缺血性病变,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂: 洛伐他汀（1987）、辛伐他汀1988 、普伐他汀1989氟伐他汀1994阿托伐他汀1997瑞舒伐他汀2003 影响胆固醇和甘油三酯代谢药物: 苯氧基烷酸类:氯贝丁酯 非诺贝特 吉非罗奇 烟酸类: 其他类:,阿

3、托伐他汀1997 1998年18亿 1999年40亿200164亿2002年79亿 2003年103亿,药物分类,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性的胆固醇合成,洛伐他汀( Lovastatin),1S-1 (R*), 3 , 7, 8 (2S*, 4S*) 8a - 2-甲基丁酸 1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃 a-2-) 乙基- 1-萘酯,1987年,结构特点,体内代谢 Lovastatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上代谢物由胆汁排泄,临床用途,竞争抑制HMG-CoA还原酶，使 LDL， HDL 用于治疗原发性高胆固醇血症

4、，冠心病，预防冠状动脉粥样硬化,新伐他汀(Simvastatin),活性比洛伐他汀强一倍 降血脂,1988年,影响胆固醇和甘油三酯代谢药物:,苯氧基烷酸类: 烟酸类: 其他类:,非诺贝特,烟酸,降胆固醇药物的作用部位及作用机制,吸收抑制剂,他丁类药物,外源性（小肠）,胆固醇,内源性（肝脏）,树脂类药物,胆酸,胆固醇酯、维生素D、甾体激素,吸收,阻断,生物转化,阻断,代谢,促进,生物转化,降TG的苯氧基烷酸类药物作用机制,核内受体PPAR-a,诱导脂蛋白 酶基因表达,脂蛋白 酶增加,促进CM、VLDL 中TG水解,苯氧基烷酸类药物,激活,降TG的烟酸类药物作用机制,脂肪组织中TG,肝脏合成TG,

5、自由脂肪酸,LDL、VLDL,烟酸类药物,脂肪酶,载脂蛋白,非诺贝特,插入 一个 苯甲酰基 异丙醇酯,氯贝丁酯（Clofibrate),2-甲基2（4氯苯氧基）丙酸乙酯,1.性状 无色或黄色澄清油状液体；有特臭味，味初辛辣后变甜；易溶于有机溶剂，不溶于水 2.遇光变色，需避光保存 3.鉴别反应 乙醚+盐酸羟胺的饱和乙醇溶液+氢氧化钾的饱和乙醇溶液加热稀盐酸+1的三氯化铁,理化性质,体内代谢,本品口服吸收完全 迅速水解为氯贝丁酸（活性代谢物） 氯贝丁酸与葡萄糖醛酸结合形成氧酰化葡萄糖醛酸化合物排出体外前，在肝，肠道被葡萄糖酯酶水解成氯贝酸，形成代谢循环,临床用途,为前药，抑制肝脏分泌脂蛋白，能阻

6、滞胆固醇和甘油三酯的合成，对， ，型高血脂症有效 对凝血纤溶系统有影响，具有抗炎性因子作用，对肾脏有保护作用，改善对胰岛素的抵抗，促进内源性抗利尿激素的释放。但不能与磺酰脲类降血糖药物合用。,吉非罗齐,化学名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非贝齐 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid,烟酸类:icotinic acid,右旋甲状腺素(Dextrothyroxine):,作用特点,激素类, 有降血脂作用. 服用外源性的激素药物, 易产生激素样副作用. 甲状腺素结构中有一手性中心. 必需严格控制左旋的含量.,

7、2. 抗心绞痛药,心绞痛（angina pectoris）是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的临床综合征。其特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉，可伴有其他症状，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢，常发生于劳动或情绪激动时，持续数分钟，休息或用硝酸酯制剂后消失。本病多见于男性，多数病人在40岁以上，劳累、情绪激动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见的诱因。,主要药物分类,NO供体药物(NO Donor Drugs)(硝酸酯及亚硝酸酯类） 钙通道阻滞剂 受体阻断剂,一. NO供体药物,NO Donor Drugs是一类能在体内释放得到外源性NO分子的药物. NO分

8、子又称为血管内皮舒张因子(EDRF), 是一种活性很强的气体小分子. NO是20世纪80年代中期发现的一种重要的执行信使作用的分子. 在血管的内皮细胞中存在一氧化氮合成酶(NOS),在一定的条件下,可将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸 由于NO能有效地扩张血管，降低血压，故NO Donor Drugs是临床上治疗心绞痛的主要药物.,作用机制,1. 硝酸甘油:,1,2,3-丙三醇三硝酸酯,临床用途,松弛血管平滑肌外周阻力 回心血量 心输出量 心肌耗氧 缓解心绞痛 用于心绞痛性发作、急性左心衰竭. 口腔粘膜吸收, 起效快, 作用短. 引起偏头痛.,耐受性,连续使用硝酸酯类药物易产生耐受性. 硝酸

9、酯类药物在体内需被巯基还原成亚硝酸酯类化合物, 才能产生扩血管作用. 应用硝酸酯类药物的同时,给予1,4-二巯基-2,3-丁二醇以保护体内的巯醇, 就不易产生耐药性.,2. 硝酸异山梨酯：,二. 钙通道阻滞剂,钙通道阻滞剂是在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内,减少细胞内Ca2+浓度的药物.,钙通道阻滞剂的分类（1976年WHO),选择性钙通道阻滞剂（1）二氢吡啶类 硝苯地平 （2）苯烷胺类 维拉帕米（3）苯并硫氮卓类 地尔硫卓 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪 普尼拉明,1. 硝苯地平:,2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲酸二甲酯

10、,理化性质,1. 性状: 黄色无臭无味的结晶性粉末. 无吸湿性. 几乎不溶于水.,2光歧化反应 ( 地平类): 避光 Nifedipine在光照和氧化剂存在的条件下, 生成两种降解氧化产物: 1). 硝基苯吡啶衍生物 (芳构化) 2). 亚硝基苯吡啶衍生物(有毒),临床用途,二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高,作用强. 具有强扩血管作用,在整体条件下不抑制心脏. 临床用于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等. 可与受体阻断剂、强心苷合用.,2. 尼莫地平:,结构和作用特点,尼莫地平的3-位是甲氧乙酯, 5-位是异丙酯. 不对称酯使得C4具有手性, 药用其消旋体. 能透过血脑屏障, 作用于血管平滑肌. 用于治疗

11、缺血性脑血管疾病.,其他脑血管扩张药,3. 盐酸维拉帕米：,作用特点,钙通道阻滞剂: 抑制心肌及房室传导, 扩张冠状动脉冠脉流量 扩张外周血管作用 用于急慢性冠状动脉不全、心绞痛、房室交界处心动过速 (心律失常). 抑制胃肠道平滑肌,引起便秘等副作用.,4.盐酸地尔硫卓：,结构特点,苯并硫氮卓结构. 两个手性碳原子(S,S), 四个异构体. 药用顺式d-异构体.,作用特点,高选择性钙通道阻滞剂, 口服有较高的首过效应. 扩张血管作用,尤其是对大的冠状动脉和侧支循环有较强的扩张作用. 临床用于治疗包括变异型在内的各种缺血性心脏病、有减缓心率作用; 长期服用可预防心血管意外. 无耐药性和明显的副作

12、用.,3. 抗心律失常药,Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法,类抗心律失常药钠通道阻滞剂: a b c 类抗心律失常药 受体阻滞剂 类抗心律失常药 钾通道阻滞剂 类抗心律失常药 钙通道阻滞剂,奎尼丁:8R,9S 右旋 奎宁:8S,9R 左旋,奎宁,奎尼丁,1936年局麻药普鲁卡因,普鲁卡因胺,1964年普奈洛尔,甲通道阻滞剂,钙通道阻滞剂,一. 钠通道阻滞剂:,钠通道阻滞剂属于类抗心律失常药 (根据1971年Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法) 根据对钠通道的选择性和钠通道的阻滞特性,钠通道阻滞剂又分为: a 类: 阻止Na+内流: 硫酸奎尼丁

13、b 类: 提高颤动阈值: 美西律 c 类: 延缓传导: 普罗帕酮,钠通道和动作电位,钠通道: 维持细胞的兴奋性及生理功能 是局麻药和抗心律失常药的作用靶点 分布在心肌细胞膜上的钠通道具有去极化心肌细胞和传播动作电位的作用: 当受到刺激时,钠通道开放,大量Na+从细胞外经钠通道快速内流,导致膜电位迅速升高,形成动作电位的0相,钠通道阻滞剂的作用机制,抑制Na+内流. 抑制心肌细胞动作电位振幅和超射幅度, 减慢传导,延长有效不应期. 减慢心率. 适用于心率过快型心律失常.,1. 硫酸奎尼丁:,结构特点,乙烯基,奎核碱环,羟甲基,甲氧基,喹啉环,临床用途,膜稳定剂. 治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心

14、房扑动.,2. 盐酸美西律:,手性碳,临床用途,用于各种室性心律失常, 如过早搏动、心动过速, 尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术引起.,3. 普罗帕酮:,临床用途,用于室性、室上性异位性搏动, 心动过速, 预激综合症.,致心律失常副作用,抗心律失常药在临床应用中有不少致心律失常的病例发生. 尤其是c 类钠通道阻滞剂氟卡尼(Flecainide) 作用强,但有相当严重的致心律失常副作用 导致不能复苏的室性心动过速或纤维性颤动 经大规模的实验后发现有明显增加心肌梗死后病人的死亡率,二. - 受体阻滞剂,- 受体(肾上腺能受体)亚型： 1 - 受体 心脏 2 - 受体 血管及支气管平滑肌 但发现

15、同一器官可同时存在1和2亚型,兴奋和拮抗- 受体的作用,兴奋 : 1 - 受体心脏兴奋 2 - 受体血管收缩、支气管舒张 拮抗: 1 - 受体心脏抑制 2 - 受体血管舒张、支气管收缩,- 受体阻滞剂的分类,根据各种- 受体阻滞剂对1和2 受体的亲和力的差异，可分成： 非选择性- 受体阻滞剂:盐酸普萘洛尔 选择性1- 受体阻滞剂：酒石酸美托洛尔、阿替洛尔 非典型的- 受体阻滞剂:,1. 盐酸普萘洛尔:,1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐,结构特点,临床用途,Propranolol Hydrochloride为非选择性 -R阻断剂. 心率、心肌收缩力、传导、循环量、心肌耗氧 及血管

16、扩张 临床上用于心绞痛、窦性心动过速、早博(心律失常)、 高血压.,三. 钾通道阻滞剂:延长动作电位时程药物,钾通道是最为复杂的一大类离子通道,广泛分布在各类组织细胞中,种类最多,有几十种亚型. 许多化合物具有钾通道阻滞作用. 如无机物Cs2+、Ba2+阻滞钾通道后能致人死亡. 一些动物的毒素如蝎毒、蛇毒、蜂毒均有强大的钾通道抑制作用.,存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时, K+外流速率减慢,心律失常消失,恢复窦性心率. 钾通道阻滞剂: 延长动作电位时程药或复极化抑制药 类抗心律失常药,盐酸胺碘酮:,(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐,理化

17、性质,1.性状: 白色或微黄色结晶粉末. 氯仿和乙醇中易溶,而水中几乎不溶. 2.稳定性: 固体避光稳定( 存在大共轭体系). 水溶液不稳定, 但在氯仿和乙醇中稳定性比在水中好.,Amiodarone Hydrochloride含羰基: 与2,4-二硝基苯肼 黄色的苯腙沉淀,3. 鉴别反应:,含I: 在硫酸中温热、分解、氧化 紫色 碘,体内代谢,Amiodarone Hydrochloride口服吸收慢, 起效极慢,一般在一周左右才起效, 半衰期长达9.3344天, 分布广泛,可蓄积在多种组织和器官内.,主要代谢产物: 氮上去乙基( 有活性),临床用途,Amiodarone Hydrochlo

18、ride在20世纪60年代, 主要用于治疗心绞痛. 20世纪70年代才用于抗心律失常, 具有广谱作用, 可用于其它药物治疗无效的严重心律失常.,4. 抗高血压药,药物分类,1. 中枢性降压药: 可乐定 2. 神经节阻断药:美加明 3. 作用于交感神经系统降压药: 利血平 4. 直接作用于小动脉的药物: 肼曲嗪,5. 肾上腺素1-R阻断剂: 哌唑嗪 6. 影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物: a. 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂: 卡托普利 b. 血管紧张素受体拮抗剂: 氯沙坦 7. -R阻断剂、 钙拮抗剂、利尿药,1. 可乐定:,咪唑环 亚胺基 取代苯环 两种互变异构体( 亚胺型和氨基型)

19、,作用特点,兴奋延髓心血管中枢神经元突触后膜上的2受体和延髓嘴端腹外侧核的咪唑啉受体I1亚型. 降压作用. 对胆碱受体、阿片受体和多巴胺受体有一定的亲和作用. 具口干、嗜睡、镇静等副作用.,2. 利血平:,育亨烷,作用特点,Reserpine 是一种历史悠久的抗高血压药. 是从萝芙木树根提取的生物碱.,鱼胆木、山马蹄、刀伤药,为夹竹桃科 植物萝芙木Rauvolfia verticillata（ Lour）Baill的根,主产广东 ,降压， 镇静，活血，止痛，清热解毒。 用于高血压、头晕、失眠、癫痫、 蛇咬伤、跌打损伤。,3. 肼屈嗪:,酞嗪基 肼基 作用于血管平滑肌, 扩张血管( 小动脉),4

20、. 哌唑嗪:,专一性1受体拮抗剂 取代的喹唑啉基 哌嗪基 2-甲酰呋喃基,血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素受体拮抗剂,ACE抑制剂、Ang.受体拮抗剂的作用机制,5. 卡托普利:,1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸,理化性质,1. 性状: 白色或类白色结晶粉末,略带大蒜气味.,2. 酸性: Captopril具有酸性, 羧酸的pKa3.7, 巯基pKa9.8(较弱). 3. 稳定性: 固体稳定性好. Captopril水溶液易发生氧化和水解.,a. 还原性: 水溶液易O. (-SH) 二硫化合物(-S-S-). O 受pH、金属离子(尤其Cu2+、Fe3+) 和浓度的影响. b. 水解性: 酰胺结构 (需剧烈条件).,临床用途,Captopril 是第一个上市(口服)的血管紧张素转化酶抑制剂. 临床主要用于抗高血压.,6.